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REVISIÓN

Ritmos biológicos, sueño y depresión: Agomelatina en el tratamiento de la depresión Luís CABALLERO MARTÍNEZ*

RESUMEN La depresión y la alteración de ritmos circadianos (y, más en concreto, el ritmo de sueño-vigilia) mantienen entre sí una relación cuyo conocimiento ha crecido ampliamente en la última década. El sistema melatoninérgico es un excelente sensor biológico de esta relación. Los antidepresivos tienen una acción sobre el sueño que deriva de su acción monoaminérgica cerebral y que varía en cada caso en función del perfil receptorial de los fármacos. La agomelatina tiene un efecto antidepresivo melatoninérgico y antagonista 5-HT2C y ha mostrado eficacia en todos los ensayos clínicos controlados en trastornos depresivos publicados hasta la fecha, incluidos los estudios a gran escala de fase II y en los pacientes más graves. La agomelatina es el único antidepresivo conocido con efecto beneficioso sobre el sistema circadiano a través de la resincronización de los patrones de ritmos circadianos alterados. La mejoría de las quejas asociadas al ritmo sueño-vigilia de los pacientes deprimidos se mejoran sin sedación diurna. El perfil de tolerabilidad general de la agomelatina parece excelente y no tiene repercusiones sobre los parámetros de laboratorio. La ausencia de afinidad de la agomelatina por los transportadores de monoaminas y la falta de acción sobre los receptores 5-HT1A, muscarínicos e histamínicos evita los efectos adversos asociados a estos receptores (sedación, sobrepeso, boca seca, disfunción sexual, síntomas gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC). El perfil antidepresivo de la agomelatina asociado con su efecto terapéutico sobre los ritmos

* Psiquiatra Correspondencia: Dr. Luís Caballero Martínez. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Universidad Autónoma de Madird. C/ Manuel de Falla, 1. 28222 Majadahonda (Madrid).Correo electrónico: [email protected]

RECIBIDO: 13-5-2008

ACEPTADO: 23-7-2008

Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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circadianos, más en concreto sobre la cantidad y la estructura del sueño, y su ausencia de efectos sedativos, representa un avance selectivo en el tratamiento de la depresión humana. PALABRAS CLAVE: Ritmo circadiano. Depresión. Trastornos del humor. Agomelatina. Eficacia

Biological rhythms, sleep and depression: agomelatine as the treatment for depression SUMMARY Depression and altered circadian rhythms (more specifically, the sleep-wake rhythm) hold a relationship whose subtleties have been extensively unravelled over the last decade. The melatonergic system is an excellent biological sensor of this relationship. The antidepressant effect on sleep depends on the specific monoaminergic action which varies according to their specific receptor profile. Agomelatine, an antidepressant with melatonergic and 5-HT2C antagonist effect, has shown to be effective in all of the controlled clinical trials for depressive disorders published so far, including large-scale studies in phase II and studies with severely affected patients. Agomelatine is the only known antidepressant with a positive effect on circadian system based on the resynchronization altered cyrcadian patterns. Complaints associated with sleeping disorders in depressed patients taking agomelatine improve without associated daytime sedation. The general tolerability of agomelatine is excellent and has shown no impact on laboratory parameters. Its lack of affinity towards monoamine transporters, as well as towards 5-HT1A, muscarine and histamine receptors avoids related side effects (sedation, weight gain, dry mouth and sexual dysfunction, as well as gastrointestinal, cardiovascular and neurological symptoms). The antidepressant profile of agomelatine represents a selective breakthrough in the treatment for depression due to its positive effect on circadian rhythms, most notably on the amount and structure of sleep, and the absence of daytime sedation. KEY WORDS: WORDS: Circadian rhythm. Depression. Affective disorders. Agomelatine. Efficacy.

INTRODUCCIÓN Muchos trastornos afectivos como la depresión unipolar, el trastorno bipolar, el trastorno afectivo estacional y el trastorno disfórico premenstrual se caracterizan por anomalías específicas en los ritmos circadianos.1,2 Si estas anomalías son causa o

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consecuencia de los trastornos afectivos a los que se asocian continúa siendo objeto de debate,3 pero la alta prevalencia de las mismas en la depresión, y la mejoría que se observa en muchos pacientes cuando se corrigen, apoyan en firme la idea de que las intervenciones sobre el sistema circadiano humano ofrecen importantes posibilidades en el tratamiento antidepresivo. Desde el punto de vista neuropsiquiátrico,4 la disregulación circadiana se ha considerado como uno de los cuatro dominios sintomáticos clásicos en la depresión que podrían resumirse como sigue: 1. El trastorno del ánimo (que se expresa a través de la anhedonia, la desesperanza, la disforia, la ansiedad y el riesgo suicida). 2. El trastorno cognitivo (que se expresa a través de la hipoprosexia, la lentitud del habla, la pérdida de la motivación, la disfunción ejecutiva, la alteración de la memoria, la apatía, la rumiación y las ideas depresivas de ruina, culpa o hipocondría). 3. El déficit motor (que se expresa a través del enlentecimiento psicomotor, la inquietud o la agitación). 4. La disregulación circadiana (que se expresa a través de la anergia, la variación diurna del humor, la disminución del impulso para la actividad, la disminución de la libido y los cambios en el sueño, en el apetito y en el peso). Aunque la mayoría de los clínicos se sirve en la práctica de este esquema, o de otros parecidos, a la hora de seleccionar antidepresivos para síntomas y síndromes depresivos concretos, y de los que existen datos empíricos de su utilidad desde hace tiempo.5 dicho esquema se ha utilizado poco en la investigación terapéutica de los subtipos de depresión y se obvia en muchos de los manuales de psicofarmacoterapia hoy mas utilizados.6,7 Esta revisión trata de resumir el conocimiento actual de las alteraciones circadianas que subyacen en la depresión. De modo particular, trata de presentar los cambios de los ritmos del sueño en la depresión, la aportación que representan al conocimiento etiológico de la misma y sus implicaciones terapéuticas. Finalmente, se presenta la oportunidad que ofrecen nuevos fármacos antidepresivos como la agomelatina que tienen la facultad de actuar directamente sobre los ritmos circadianos.

BIOLOGÍA DE LOS SISTEMAS CIRCADIANOS Y SU RELACIÓN SOBRE EL ESTADO DE ÁNIMO La mayoría de las funciones fisiológicas, metabólicas y conductuales de los seres vivos experimentan ritmos circadianos en función de sus periodos de actividad-reposo (o vigilia-sueño).8 Estos ritmos se regulan y organizan mediante el programa endógeno de un «marcapasos» o «reloj circadiano» que regula muchos, si no todos, los ritmos circadianos de los mamíferos y del hombre.9 Por un lado, los ritmos circadianos permiten a los organismos sincronizar sus actividades con las fluctuaciones periódicas

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del entorno; por el otro, permiten integrar y organizar el medio interno. La sincronización externa tiene una importancia obvia para la supervivencia y la adaptación de los individuos y de las especies; la sincronización interna asegura la coordinación de los cambios periódicos que se operan en cada organismo. Anatómicamente, el reloj circadiano está situado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo anterior, sobre el quiasma óptico (Figura 1). En ausencia de señales temporales periódicas (como sucede, por ejemplo, en las estancias prolongadas en cavernas o en «bunkers») el reloj circadiano se expresa regularmente en periodos que oscilan cada 24 horas. En realidad, el periodo endógeno del reloj biológico de los seres humanos es de 24,2 horas, es decir, tiene un retraso de 12 minutos en relación con el ciclo ambiental de luz-oscuridad. Para mantener la regularidad de los ciclos de 24 horas, el reloj biológico humano se sirve de distintos sincronizadores («zeitgebers») externos e internos como son la luz diurna, la temporización de las comidas o los contactos sociales, que modifican el periodo y la fase de los ritmos circadianos. El agente sincronizador dominante de los ritmos circadianos es el ciclo luz-oscuridad, aunque la actividad física y los estímulos sociales parecen también muy importantes.9 El sistema nervioso central (SNC) recibe información lumínica directa a través del tracto retinohipotalámico e información indirecta a través del tálamo y el tracto retinogeniculohipotalámico. El reloj circadiano ajusta su función integrando varios parámetros de señal lumínica (tiempo de presentación, duración, irradiación y longitud de onda) a través de un ciclo dosis-dependiente de 24 horas. En el hombre y en otras especies animales la curva de respuesta de fase describe desplazamientos en función de la fase circadiana de la aplicación de la luz. La exposición a la luz durante la noche hace que el reloj circadiano retrase la fase de sus ritmos y reduzca la secreción de melatonina por la glándula pineal;10 por el contrario, la exposición a la luz durante la mañana conduce a un adelanto de la fase biológica. La selección de marcadores biológicos circadianos no resulta fácil en la práctica, porque muchos de ellos están influidos por factores que los enmascaran tales como el sueño, el despertar, la comida y la temperatura. Algunas hormonas (como la melatonina y el cortisol) tienen una clara variación circadiana y resultan directamente reguladas por el reloj biológico; otras (como la hormona de crecimiento y la prolactina) están reguladas por el sueño; y otras (como la TSH) lo están por ambos factores.11 El marcapasos circadiano es sensible a los efectos de desplazamiento de fase de sustancias como la melatonina12 que actúa sobre los receptores específicos MT1 y MT2. La melatonina está implicada en la sincronización del reloj biológico del ciclo día-noche y en la regulación directa de la temperatura corporal. En condiciones normales, la melatonina se secreta por la glándula pineal según un patrón circadiano de incremento nocturno controlado por el hipotálamo a través de receptores betadrenérgicos.13 Habida cuenta de su independencia del sueño y de que su secreción está poco afectada por otros factores enmascaradores (excepto la luz), la secreción de melatonina resulta un excelente indicador circadiano. Numerosos estudios disponibles de los sistemas circadianos celulares muestran que el reloj circadiano no es una propiedad emergente de sistemas multiorgánicos compleArchivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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jos, sino que está localizado en células concretas.14 En las últimas décadas se han identificado una gran cantidad de genes marcapasos circadianos en organismos tan diversos como la drosophila, el xenopus o los monos.9 Muchos animales con sistemas marcapasos mutantes presentan ritmos circadianos aberrantes que implican increpento de riesgo para enfermedades concretas como cánceres inducidos por radiación u obesidad, como si el metabolismo anómalo inducido en dichos animales disparase dichas patologías.14 En muchas especies, los genes marcapasos y sus proteínas tienen lazos regulatorios de la transcripción y de la translación con controles de retroalimentación positivos y negativos. Genes específicos son responsables de la duración de las fases circadianas concretas, por ejemplo, se han identificado variantes génicas del reloj circadiano humano que determinan la preferencia por la actividad diurna o nocturna en sus portadores15 y que podrían desempeñar un papel en el desarrollo de trastornos afectivos como la depresión y el trastorno bipolar.16

Tálamo

Glándula pineal

Quiasma óptico

Núcleo supraquiasmático

MT1, MT2, 5HT2C

Figura 1. Localización anatómica del reloj circadiano

El ambiente maternal (la nutrición, el estrés y los tóxicos que influyen a la madre) puede afectar el desarrollo del sistema circadiano del feto modificando su ritmicidad y la secreción de melatonina del adulto.17 En modelos animales se ha comprobado9 que el estrés prenatal sobre la madre tiene efectos profundos sobre la conducta de las crías cuando estas llegan a adultas (haciéndoles presentar hiperactividad al estrés, ansiedad, vulnerabilidad a drogas, incremento de la inmovilidad en el test de natación forzada o cambios profundos en la estructura del sueño). Estos cambios en los parámetros de vigilia-sueño y en otros parámetros circadianos son semejantes a los encontrados en Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – 28-49

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pacientes depresivos, lo cual sugiere que el estrés prenatal podría resultar un modelo animal útil en la depresión. Resulta también sugerente el hecho de que el tratamiento con melatonina o con agonistas de melatonina puedan revertir el efecto del estrés prenatal sobre conductas alteradas que se consideran equivalentes depresivos en animales de laboratorio (por ejemplo, el test de natación forzada). A diferencia de los sistemas de estrés cuyo valor adaptativo es «reactivo», los sistemas circadianos tienen un valor «predictivo», es decir, preparan al organismo para los cambios ambientales diarios. Estudios recientes9 en animales y en humanos muestran una estrecha relación entre los sistemas circadianos y los sistemas de estrés. En primer lugar, la respuesta de un organismo al estrés agudo varía en función del momento del día en el que actúa el agente estresor. Una comprensión más completa de esta correlación debería tener, en el futuro, implicaciones terapéuticas y preventivas en algunas enfermedades relacionadas con el estrés, como la enfermedad coronaria y la depresión.

Trastornos de los ritmos circadianos y depresión Aunque la alteración del marcapasos circadiano en la depresión es compleja, se han distinguido tres aspectos principales en ella:18 — Alteración por adelanto o retraso de fase de los ritmos respecto del ciclo de vigilia-sueño. — Disminución de la amplitud del ciclo. — Variaciones de la temporización de un día con otro. Las variables fisiológicas que se alteran de modo circadiano en la depresión son muchas; se incluyen entre ellas el perfil diario de varias hormonas (corticotropina, cortisol, prolactina, hormona de crecimiento, tirotropina y melatonina), la temperatura corporal, la excreción de diversos metabolitos en la orina y la secuencia temporal y la estructura del sueño.1,2,19 En pacientes con trastorno depresivo mayor es muy común la disregulación del eje hipotálamo-pituitario adrenal así como el incremento de la secreción de glucocorticoides en el nadir del ritmo circadiano asociado con un avance de fase en la secreción de cortisol.19 Los patrones de secreción de melatonina están también alterados en diversos trastornos psiquiátricos20 entre los que se incluye la depresión unipolar, el trastorno afectivo estacional, el trastorno bipolar, los trastornos de la conducta alimentaria, la esquizofrenia, el trastorno de angustia y el trastorno obsesivo compulsivo. Un bajo nivel plasmático de melatonina es el hallazgo más consistente en la depresión, incluida la depresión del trastorno bipolar y el trastorno disfórico premenstrual. El hecho de que ritmos biológicos diferentes estén alterados en la depresión sugiere que el marcapasos circadiano de los pacientes depresivos es disfuncional, aunque la naturaleza de la disfunción no se conozca todavía con exactitud. La identificación de la misma y la delimitación genética de los fenotipos más sensibles al trastorno de los ritmos circadianos y a la depresión podría, al menos teóricamente, ayudar al diagnóstico precoz de la depresión, en el futuro.2 La mejoría de muchas depresiones cuando se Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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corrigen terapéuticamente las anomalías circadianas que se les asocian sugiere que dichas anomalías son un componente central de la fisiopatología de la depresión. Por ejemplo, el adelanto provocado del ciclo de vigilia-sueño podría explicar los efectos terapéuticos de la privación completa del sueño, con o sin tratamiento combinado con antidepresivos. El abordaje de la depresión desde una perspectiva circadiana ha generado diversas hipótesis que tratan de explicarla. Las más importantes21 subrayan la desincronización circadiana de los trastornos del ánimo, el avance de fase circadiana, la disrupción de los ritmos sociales, el efecto depresor del sueño REM y la deficiencia del proceso homeostático del sueño. Desde el punto de vista clínico, la asociación entre depresión y ritmos circadianos se ha estudiado sobre todo en los trastornos de sueño por cambio de turno laboral22,23 y en el jet lag.24 La manifestación típica del jet lag (insomnio durante la hora de sueño local, fatiga diurna, disminución de la concentración, irritabilidad y depresión leve) se atribuye a una desincronización transitoria del reloj biológico hasta que este se ajusta a las condiciones ambientales del nuevo huso horario. Cambios en los ritmos circadianos que se asemejan a los observados en el jet lag se observan en trastornos afectivos, lo cual apoya que la desincronización de los ritmos circadianos y el jet lag puedan desempeñar un papel importante en la exacerbación de trastornos psiquiátricos como la depresión.24 De modo sintético, se exponen a continuación aspectos concretos de la alteración de los ritmos circadianos en la depresión de cuales existe constancia científica:18 — Un subgrupo de pacientes deprimidos presenta anomalías circadianas en el ánimo, sueño, temperatura y secreción neuroendocrina. — Se han observado mejorías muy importantes en trastornos afectivos como respuesta a modalidades terapéuticas que actúan sobre los ritmos circadianos. — Se han descubierto mutaciones en los genes temporizadores que aceleran o retrasan los ritmos circadianos. — Los pacientes con trastornos afectivos estacionales muestran una incapacidad para adaptar sus ritmos circadianos a los cambios de estación anual. — Las alteraciones con ciclos de 24 horas en la depresión mayor y el trastorno afectivo estacional pueden deberse a alteración de genes temporizadores que los regulan. Sistema melatoninérgico y depresión Como se ha expuesto, la secreción de melatonina es un buen indicador de los factores circadianos que podrían influir en los trastornos del ánimo.12,25 El patrón secretor de la melatonina está alterado con frecuencia en diversos trastornos psiquiátricos.20 En lo que concierne a los trastornos afectivos, el hallazgo más consistente es el de niveles bajos de melatonina en pacientes depresivos unipolares y bipolares y en el trastorno disfórico premenstrual, con una tendencia asociada al avance de fase.26 Un estudio ha sugerido que podría existir una vulnerabilidad en la señal de melatonina endógena en los sujetos predispuestos a la depresión y una anomalía en la duración de la señal en los pacientes con depresión endógena.27 La mejoría que se observa en algunos casos de depresión cuando se manipulan terapéuticamente las variables circadianas sugiere que Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – 28-49

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dichas anomalías puedan ser un componente central de la fisiopatología de la depresión.

Trastornos del sueño como expresión de la alteración de los ritmos circadianos en la depresión Los trastornos del sueño se consideran un síntoma cardinal de la depresión endógena.28 Entre las posibles explicaciones que se han dado a la asociación entre los trastornos del sueño con depresión, se encuentran la frecuente comorbilidad de la depresión con la ansiedad y el aumento de la activación que caracteriza a muchos pacientes depresivos. Desde una perspectiva circadiana, el sueño de los pacientes deprimidos presenta una serie de alteraciones, con ritmos de temperatura y de sueño REM (Rapid Eyes Movements) adelantados de fase.2 Se estima que el 90% de los pacientes con depresión se queja de la calidad de su sueño.18 Muchas de las regiones cerebrales implicadas en la depresión lo están también en la regulación del sueño y el despertar y no resulta extraño, por ello, que en la depresión se observen trastornos tales como el desplazamiento de fase del ciclo vigiliasueño, la reducción de la amplitud del sueño o alteraciones derivadas de procesos dependientes de estos ciclos.18,29-32 Aunque se ha cuestionado últimamente la realidad de este hecho, el despertar precoz se considera clásicamente un síntoma específico de la depresión endógena.33 El insomnio, la hipersomnia, el despertar precoz, la reducción de la eficiencia del sueño y la reducción de la latencia REM se observan también en pacientes bipolares34 y preceden con frecuencia a las recaídas en fase maniacas o depresivas.35 Los estudios polisomnográficos de pacientes deprimidos muestran la desorganización interna del sueño en el 40-60% de los pacientes ambulatorios y en el 90% de los pacientes hospitalizados.36 Aunque un meta-análisis37 no fue capaz de identificar un variable macroarquitectónica única que discriminase entre pacientes deprimidos y sanos o controles psiquiátricos, se observan con frecuencia en pacientes depresivos la reducción de la latencia del primer episodio de sueño REM, el incremento de densidad de los REM, la reducción del sueño profundo de onda lenta, el incremento de los despertares nocturnos y la disminución de la cantidad total de sueño.18,33 Estas observaciones, junto al conocimiento de que la mayoría de los antidepresivos inhibe el sueño REM, permitieron desarrollar la teoría de que el acortamiento de la latencia REM forma parte del proceso patológico de la depresión.4 El insomnio de conciliación, las interrupciones del sueño nocturno, el despertar precoz y el sueño poco reparador en la depresión son fenómenos diferentes de la disminución de la latencia del sueño REM:18 mientras el acortamiento de la latencia de sueño REM parece un proceso patogénico en la depresión, el insomnio puede representar un mecanismo adaptativo eficiente para tratar de mejorar el ánimo depresivo. Las alteraciones del sueño en la depresión pueden ser marcadores de rasgo o de estado.38,39 Estudios recientes han mostrado que el acortamiento de la latencia REM y el déficit de ondas lentas son variables dependientes del estado.40 No está claro si estas anomalías se deben a cambios en la regulación del sueño adquiridas o se asocian, más Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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bien, a una vulnerabilidad genética para la depresión41 pero, en todo caso, parecen tener un valor predictivo sobre los resultados de la depresión.42 Otros estudios mostraron también que los trastornos depresivos mayores están asociados a una ruptura en la organización del ritmo ultradiano en el EEG de sueño.43 Se han propuesto varios modelos teóricos para explicar la presencia de las anomalías del sueño en la depresión: el modelo de dos procesos de sueño y regulación de sueño; el balance entre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la hormona liberadora de corticotropina; y el modelo de interacción recíproca de la regulación entre el sueño REM y no REM.18 Las manipulaciones terapéuticas del ciclo vigilia-sueño a través de la privación de sueño o el avance de fase de sueño alivian la sintomatología depresiva. Como se expondrá mas adelante, los antidepresivos más eficaces suprimen el sueño REM. Todo lo anterior apoya la existencia de una estrecha relación bidireccional entre el trastorno del sueño y la depresión.

Los trastornos del sueño en otros trastornos afectivos: las depresiones bipolar y estacional En pacientes bipolares es frecuente observar como una disregulación de los ciclos de vigilia-sueño dispara fases maniacas o depresivas en pacientes estabilizados o perpetúa los síntomas en pacientes con síntomas. A diferencia de los pacientes depresivos unipolares, en los depresivos bipolares la duración del sueño REM suele acortarse al comienzo de la noche y alargarse al final de la misma.44 Como consecuencia de ello, se producen diversas interferencias en el sueño no REM y despertares durante el sueño REM que, debido a ello, resulta menos eficaz.45 Un gran número de pruebas científicas apoyan la relación existente entre los ritmos de vigilia-sueño y de luz-oscuridad con estados psicopatológicos de los pacientes bipolares con habitual elevación del ánimo por exposición a la luz y por la privación de sueño.44 Es un hecho comprobado con frecuencia en la clínica que la privación de sueño tiene una acción antidepresiva en pacientes bipolares y que puede contribuir a disparar un episodio maniaco en un paciente bipolar eutímico; del mismo modo, la reposición del sueño nocturno tiene efectos antimaníacos en los pacientes bipolares. Todos estos hechos apoyan la hipótesis de que un control estricto del ciclo vigilia-sueño y de la exposición diaria a la luzoscuridad tenga una acción estabilizadora sobre los trastornos bipolares. Se han identificado polimorfismos asociados a los genes CLOCK que parecen tener un papel importante en la ciclación a largo plazo de las enfermedades afectivas.46 El trastorno afectivo estacional (TAE) es una forma de trastorno recurrente bipolar o depresivo que se caracteriza por la aparición anual de trastornos depresivos mayores durante el otoño o invierno y la remisión de los mismos o la aparición de episodios hipomaniacos o maniacos durante la primavera o el invierno. El TAE representa el 10% de todos los trastornos afectivos, y afecta al 2-5% de la población general en los climas templados del hemisferio norte.47 En la últimas dos décadas han proliferado estudios acerca de los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad.48 Los registros actigráficos han representado un avance metodológico muy importante en la investigación de los TAE y han permitido conocer que se acompañan de anomalías cronobiológicas Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – 28-49

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específicas como son el aplanamiento de los niveles de actividad, el retraso de ritmos circadianos y la alteración de los patrones del sueño. Un estudio reciente49 ha encontrado las siguientes anomalías en los ritmos cronobiológicos de los pacientes con TAE: reducción de un 33% del nivel de actividad total en relación con los normales; reducción de un 43% en los niveles de actividad diaria (del amanecer al anochecer); reducción del 6% en la amplitud relativa del ciclo de vigilia-sueño; retaso de 55 minutos en la aparición del pico del ciclo; disminución del 5% en la eficiencia de sueño. Este mismo estudio comprobó que la terapia lumínica era capaz de corregir todos estos cambios y que se derivaba de ello una clara mejoría en los síntomas psicológicos de la depresión.

TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS DISPONIBLES PARA LOS TRASTORNOS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS ASOCIADOS CON LA DEPRESIÓN La mejoría rápida de la depresión que sigue a la privación total de sueño y la desaparición de los síntomas depresivos cuando desaparecen los trastornos del sueño indican que el proceso depresivo y el trastorno del sueño dependen estrechamente uno de otro.34,50 Aunque la manipulación prolongada del ciclo de vigilia sueño (como el avance de fase) podría mantener los efectos de la privación del sueño total, el efecto antidepresivo de la privación de sueño es muy corto y no suele considerarse un tratamiento antidepresivo a largo plazo.2 Diversos abordajes psicoconductuales se han diseñado para normalizar los ritmos circadianos alterados de la depresión: la terapia lumínica, la terapia de privación de sueño, la terapia del ritmo social y técnicas conductuales específicas,21 se han propuesto como terapias coadyuvantes de la depresión. La exposición de estos procedimientos esta fuera del propósito de esta revisión.

ANTIDEPRESIVOS Y SUEÑO Muchos estudios han mostrado que los antidepresivos modifican la arquitectura del sueño e impactan sobre la duración y la calidad del mismo debido, probablemente, a sus efectos sobre los sistemas de neurotransmisión cerebral.51-53 El efecto sobre la serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE) de los distintos antidepresivos podría explicar, en parte, los efectos diferenciales que tienen los diversos antidepresivos sobre el sueño. Las sustancias con acción agonista 5-HT1A se han relacionado con la acción supresora sobre el sueño REM; los agonistas 5-HT2 y los antagonistas alfa-2adrenérgicos se han relacionado con la discontinuidad en el sueño; los bloqueos alfa-1adenérgico e histaminérgico sobre receptores H1 se han relacionado con la facilitación del sueño.40

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Los estudios polisomnográficos han mostrado2 que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden ocasionar cuatro tipos de alteraciones de los ritmos circadianos: retraso de fase de sueño, avance de fase de sueño, alteración del ciclo vigilia-sueño de 24h y cambios en el patrón de vigilia-sueño. Los dos efectos agudos más importantes de los ISRS y la venlafaxina sobre el sueño REM son la reducción de la cantidad total de sueño REM y el retraso en la entrada en el primer ciclo REM.40 El momento de la administración de los antidepresivos parece importante para este efecto, de modo que la administración nocturna (previa al dormir) no parece proporcionar las concentraciones plasmáticas capaces de suprimir el sueño REM. Un incremento de rebote en el sueño REM se ha descrito también cuando se retiran la fluoxetina y el citalopram en la clínica. Por otro lado, también se ha descrito un efecto estimulador en pacientes deprimidos y en voluntarios sanos con ISRS que parece responsable de la fragmentación del sueño, del incremento del estadio 1 de sueño ligero, del incremento de las interrupciones del sueño y del tiempo despierto durante la noche que se han relacionado con el efecto agonista 5-HT2 que presentan los ISRS.40 Aunque no se dispone de ninguna comparación directa entre distintos antidepresivos tricíclicos, la clomipramina y la imipramina parecen ser los que tienen el mayor efecto supresor del sueño REM54 que se observa, sobre todo, tras algunos días de tratamiento. Como en el caso de los ISRS, este efecto disminuye tras la administración continuada del fármaco.40 La trimipramina, sin embargo, tiene un menor efecto supresor del sueño REM que las anteriores, debido probablemente a su menor actividad sobre la recaptación, pero se asocia con una mayor eficiencia de sueño, disminución de la latencia REM y periodos de sueño más largos.55 Dado el variado perfil receptorial que tienen los tricíclicos entre sí, es comprensible que tengan diferentes efectos sobre el sueño. Las acciones anticolinérgicas, histaminérgicas y sobre los 5-HT2a, son las más frecuentemente asociadas con los efectos sedativos y sobre el sueño. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) incrementan la latencia de sueño, disminuyen la calidad del sueño e incrementan su fragmentación nocturna,54 aunque existen diferencias notables entre unos y otros en lo que se refiere a la supresión del sueño REM y a otros efectos sobre el sueño característicos.53 La mianserina produce una mejora en la continuidad del sueño y una supresión del sueño REM que se ha relacionado con su acción antagonista alfa-1-adrenoceptora y 5HT2. La mirtazapina también actúa sobre la continuidad del sueño merced, probablemente, a su acción bloqueante sobre los receptores 5-HT2, aunque esto también podría relacionarse con la afinidad receptorial sobre el receptor histaminérgico, asociada a su vez con efectos secundarios.56 La reboxetina es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la serotonina que suprime el sueño REM pero no tiene efectos sobre la continuidad del sueño global.40 El bupropion suprime el sueño REM en algunos estudios, aunque en otros parece intensificarlo.56,57 En la mayoría de los pacientes en tratamiento con antidepresivos (excepto con nefazodona) se incrementa la ratio de sueño delta (o razón entre la actividad eléctrica de onda lenta en el primer y segundo ciclo de sueño).40

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Frente a los estudios sobre los efectos polisomnográficamente demostrados de los antidepresivos en la arquitectura del sueño de los pacientes deprimidos, otros trabajos han tratado de estudiar el efecto subjetivo sobre el sueño en dichos pacientes. Es un hecho probado que las medidas clínicas difieren con frecuencia de los resultados de los registros polisomnográficos.58,59 En la mayoría de los ensayos clínicos controlados (ECC) con antidepresivos, el sueño es solo una variable secundaria que se evalúa a través de un diario de sueño autoinformado o con procedimientos semejantes. La Hamilton Depresión Rating Scale-Depression (HAM-D) incluye tres ítems sobre el insomnio precoz, medio y tardío. Por otro lado, se dispone de escalas específicas53 como la Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ)60 y otras, aunque pocos estudios clínicos con antidepresivos las incluyen de modo sistemático. Aunque algunos de los pacientes tratados con ISRS mejoran su calidad de sueño con el transcurrir del tiempo en tratamiento,53 la sensación subjetiva de calidad de sueño pobre es frecuente en esos pacientes y se admite como una razón de prescripción de hipnóticos. Además, en ocasiones puede suceder que, aunque la sensación subjetiva de mejora del sueño exista, la mejoría real del mismo no se produzca de forma objetiva. Por otro lado, un hecho llamativo en los ensayos clínicos con ISRS es que aproximadamente el 25% de los pacientes refieren insomnio durante el ensayo,54 aunque también se ha descrito somnolencia en otros casos, sobre todo a altas dosis.40 La amitriptilina, la clomipramina y la dotiepina y, en menor medida, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina se asocian habitualmente con sedación y facilitación del sueño.40 Las propiedades sedantes de los tricíclicos suelen asociarse sobre todo con su acción histaminérgica,54 pero existe una alta variación intraclase que va desde la mayor acción reconocida sobre la continuidad del sueño de la amitriptilina a la clomipramina, que es menos sedante. Un estudio asoció mirtazapina con mejorías en la escala LSEQ especialmente en lo que concierne a la inducción del sueño y a la frecuencia de periodos subjetivos de despertar nocturno.61 En un estudio,62 la trazodona mejoró la calidad del sueño en mayor proporción que otros antidepresivos y más rápidamente que la mianserina.40 Tomado en su conjunto todo lo que antecede en este epígrafe, puede concluirse que serían deseables antidepresivos con efecto positivo sobre los trastornos del sueño que presentan los pacientes depresivos, especialmente sobre la percepción subjetiva de la calidad del sueño y con ausencia de somnolencia diurna. Del mismo modo, serían deseables efectos polisomnográficos objetivos de reversión de las anomalías de la arquitectura del sueño de la depresión como son la disminución de la latencia REM o la disminución de la cantidad de sueño de ondas lentas. En este sentido, un antidepresivo «ideal» tendría que facilitar el comienzo del sueño, contribuir a la continuidad del sueño con sueños normales, y a la sensación de sueño reparador al despertar.12 A la vez, debería contribuir a reorganizar el sueño REM y el sueño de onda lenta durante la depresión clínica y en los periodos asintomáticos entre episodios depresivos. Conseguir esta acción parece poco probable utilizando únicamente la acción monoaminérgica y por ese motivo se han buscado fármacos con una actividad cronobiótica más compleja y selectiva sobre el sueño.

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MELATONINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Junto a la acción cronobiótica sobre las funciones dependientes de la luz (la alternancia del sueño/despertar), la melatonina tiene efectos moduladores sobre funciones inmunes, endocrinas y metabólicas que están afectadas con frecuencia en pacientes depresivos.12 Aunque la naturaleza detallada de la relación entre la depresión y la melatonina está todavía por esclarecer, la alteración de los patrones de secreción de melatonina en pacientes depresivos se conoce desde hace tiempo.30 Se ha propuesto que la eficacia de distintos tipos de antidepresivos (desipramina, flovoxamina, venlafaxina, mianserina) podría relacionarse con la secreción de melatonina quizás a través de mecanismos monoaminégicos que convergen en la glándula pineal y/o a través de la inhibición de su degradación.2 Los estudios clínicos han mostrado que la melatonina mejora el sueño de los pacientes depresivos, pero no mejora de modo sustancial el estado de ánimo,63,64 ni el efecto de los tratamientos antidepresivos en casos de resistencia,65 ni las fluctuaciones del ánimo en cicladores rápidos.34 A la vista de estos resultados, la melatonina no parece útil en el tratamiento de la depresión, pero tanto las anomalías de su secreción encontradas en la depresión, como la eficacia de las tratamientos basados en la manipulación del ritmo circadiano del ciclo de vigilia-sueño, sugirieron la posibilidad de que agonistas de la melatonina con propiedades diferentes fuesen útiles en el tratamiento de la depresión.66,67

AGOMELATINA: UNA NUEVA OPCIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN La agomelatina es el agonista de receptores melatoninérgicos mejor caracterizado y estudiado hasta la fecha.66-68 Se trata de un naftaleno análogo a la melatonina que se liga de modo selectivo y agonista a los receptores humanos clonados MT1 y MT269,70 y de modo antagonista en los receptores 5HT2c clonados.71 Se trata del primer y único antidepresivo melatoninérgico, el primero de una nueva generación de antidepresivos genéricamente denominados MASSA (Melatonin Antagonist Selective Serotonin Antagonists).72 El bloqueo de los receptores 5-HT2c (localizados predominantemente en el córtex frontal, hipocampo, núcleo supraquiasmático y amígdala) se ha relacionado con el efecto antidepresivo y ansiolítico de la agomelatina.73,74

Estudios con agomelatina en animales El efecto antidepresivo de la agomelatina se ha mostrado en modelos animales de depresión y su eficacia se ha comprobado también en modelos animales de estrés y ansiedad. Diversos estudios en roedores muestran9 que la agolemelatina podría alterar el reloj circadiano de modo dosis-dependiente. En un modelo animal de jet lag la

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agomelatina acelera la resincronización del reloj circadiano para adaptarlas a las nuevas condiciones de luz de los roedores nocturnos75,76 y diurnos,77 lo cual tiene un interés especial respecto de su aplicación humana. En otros estudios, la agomelatina regula los ritmos de movimiento de ratas mantenidas en oscuridad constante77-79 por una acción sobre el núcleo supraquiasmático que no requiere la intervención de la glándula pineal.80 Como la respuesta al desplazamiento de fase del reloj circadiano disminuye con la edad, se ha estudiado la acción terapéutica de la agomelatina en animales envejecidos. Se ha observado que las alteraciones del ritmo circadiano asociadas con el declinar de la secreción de melatonina en roedores viejos se recuperan notablemente con agomelatina, así como la respuesta a estímulos ambientales del reloj circadiano.81 En un modelo de jet lag la agomelatina acelera también la resincronización al nuevo ciclo de luz de animales viejos.82 Por otro lado, la agomelatina tiene un efecto reductor de la inmovilidad en el test de natación forzada (un modelo conocido de depresión en animales) muy semejante a la imipramima.83 La acción de la agomelatina en este modelo es superior a la de la melatonina y no depende del tiempo de administración, lo cual sugiere que además de su acción cronobiótica, su antagonismo 5-HT2c contribuye también a la acción antidepresiva. En estudios con el modelo de conducta depresiva asociada con el estrés leve crónico, la agomelatina y la melatonina revierten la reducción del consumo de sucrosa inducida por el estrés en ratas, un conocido efecto depresivo; además, el efecto de la agomelatina se observa tras administración matutina (a diferencia del de la melatonina, que solo aparece tras su administración nocturna) y el pretratamiento con antagonistas de la melatonina no suprime la acción de la agomelatina administrada por la mañana. Todo lo anterior apoya la idea de que tanto la acción melatoninérgica como la acción antagonista 5-HT2C de la agomelatina contribuyen a su acción antidepresiva.84 En este modelo, la magnitud antidepresiva de la agomelatina resultó semejante a la producida por fluoxetina e imipramina y fue marcadamente más rápida. Otros dos estudios preclínicos apoyan la acción antidepresiva de la agomelatina. En un modelo de retraso de la recompensa en ratas la agomelatina y la melatonina incrementaron la frecuencia de ensayo de las ratas de un modo semejante al encontrado con fluoxetina o imipramina.85 Recientemente se ha comprobado también la eficacia antidepresiva de la agomelatina en un modelo animal de indefensión aprendida.86 En ratones transgénicos con receptores de glucocorticoides hipofuncionantes, la agomelatina y la desipramina revertían las conductas de los animales en el test de natación forzada sin mostrar efectos sobre el eje hipotalámicopituitario-adrenocortical (HPA),87 lo cual indica que la acción antidepresiva no se deriva de cambios en el eje HPA. Además de las referidas acciones antidepresivas de la agomelatina, los estudios preclínicos han mostrado acciones ansiolíticas semejantes a las encontradas con la imipramina, la fluoxetina y el diacepam en test específicos como el test de conflicto de Vogel, el test del laberinto y otros.88,89 La administración de un antagonista de melatonina en estos estudios no revertía los efectos ansiolíticos de la agomelatina Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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administrada por la mañana (a diferencia de la melatonina), lo cual vincula el efecto ansiolítico tanto a la acción agonista en el receptor melatoninérgico como a la acción antagonistas en el receptor 5-HT2C. Un apoyo adicional a la acción ansiolítica en ratas frente a la melatonina lo han proporcionado estudios en los que la agomelatina se compara con otros ansiolíticos en modelos mixtos de incremento en los contactos sociales y de conflicto de Vogel73 y en el modelo de frustración social.90 Estudios recientes han mostrado que la agomelatina puede incrementar de modo diferencial varios estadios de neurogénesis en el hipocampo dorsal y ventral, una región notablemente implicada en las emociones.91

Estudios con agomelatina en humanos En voluntarios humanos jóvenes sanos, la agomelatina adelanta la fase del ritmo circadiano de secreción de melatonina y de la temperatura corporal central;2,92 también adelanta la temperatura, el cortisol y la TSH en voluntarios sanos de edad avanzada.93 En el primer ensayo clínico doble ciego comparado con placebo y paroxetina, la agomelatina94 mostró una acción antidepresiva y ansiolítica en el trastorno depresivo mayor. Se estudiaron 711 pacientes entre 18-65 años diagnosticados de trastorno depresivo mayor DSM-IV con puntuaciones depresivas en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) >22 (media= 27,4) y en la Montgomery-Asberg Depression Rating Sclae (MADRS) (media= 31,5). Se administraron 1, 5 y 25 mg/día de agomelatina, 20 mg/día de paroxetina y placebo. Se utilizaron análisis ITT utilizando el método LOFT en todos los pacientes que habían recibido al menos un tratamiento postaleatorización. El grupo tratado con 25 mg/día de agomelatina y 20 mg/día de paroxetina mostró una clara efectividad en el tratamiento de la depresión frente al placebo (pero no los tratados con 1 mg/día y 5 mg/día de agomelatina). Se encontró una mayor proporción de respuesta (>50% de mejoría en las escalas) en el grupo de la 25 mg/día de agomelatina que en los grupos de placebo y paroxetina y el tiempo de respuesta en el grupo de agomelatina 25 mg/día fue más corto (dos semanas) que en el grupo de paroxetina (cuatro semanas). Las tasas de remisión (HAM-D-17 25) mostró que sólo los pacientes tratados con 25 mg/día de agomelatina evolucionaron mejor que los tratados con placebo. Este estudio mostró también las propiedades ansiolíticas de la agomelatina y la paroxetina frente al placebo medidas con la HAM-A, así como la disminución de las quejas somáticas y los síntomas relacionados con los problemas de sueño. Dos ensayos clínicos controlados posteriores estudiaron la eficacia y la seguridad de una dosis flexible de 25-50 mg/día en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.95,96 En el primero de ellos los pacientes fueron tratados con 25 mg/día de agomelatina durante dos semanas; a partir de ese momento se permitía subir a 50 mg/día en caso de que la mejoría resultase insuficiente. En ambos estudios la eficacia de la agomelatina se comprobó también en pacientes graves. Un estudio posterior de agrupación de casos sostiene la eficacia de la agomelatina en todo tipo de pacientes incluido los pacientes más graves.97 Archivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – 28-49

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Otro estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo y con paroxetina abordó la discontinuación en pacientes en remisión sostenida.98 Se trataron 335 pacientes con trastorno depresivo mayor (media en el MADRS de 23) con 25 mg/día de agomelatina ó 20 mg/día de paroxetina durante 12 semanas y se comprobó la eficacia de ambos productos en el tratamiento de la depresión sin diferencias significativas entre ellos. En el periodo de discontinuación si se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos, con una acción antidepresiva sostenida de la agomelatina superior a la que se mantenía con paroxetina. En un estudio con 50 mg/día de agomelatina y 150 mg/día de venlafaxina en 12 semanas en trastorno depresivo mayor99 se encontraron unas tasas de remisión de 73% y 66,9% respectivamente. La influencia sobre los ritmos circadianos humanos de 50 mg/día de agomelatina se investigó en un ensayo clínico controlado con placebo doble ciego en varones mayores voluntarios sanos.93 Al final de un periodo de tratamiento activo de 15 días de duración se observaron avances de fase significativos de 2 horas en los perfiles diarios de temperatura corporal y en los niveles de cortisol. La secreción pulsátil de GH durante el periodo de despertar y los niveles de prolactina experimentaron estímulos, sin embargo los estudios polisomnográficos no mostraron efectos sobre el sueño normal. Por el contrario, en los pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con 25 mg/día de agomelatina los estudios polisomnográficos mostraron regulación de los ritmos de sueño y despertar, aumento de la duración del sueño lento y normalización de su distribución a lo largo de la noche.100 Un estudio que comparó la toma de 25-50 mg/día de agomelatina con la de 75-150 mg/día de venlafaxina en pacientes depresivos mostró que la eficacia antidepresiva de ambos compuestos era comparable, pero la agomelatina producía una mejoría mejor y más rápida sobre la conciliación y la calidad del sueño medida con el Leeds Sleep Evaluation Questionaire y los ítems de sueño de la HAM-D.101 Los resultados fueron significativos desde la primera semana de tratamiento. Otro estudio polisomnográfico en un grupo de depresivos tratados con agomelatina (25 mg/día durante 6 semanas) mostró que, además de la eficacia antidepresiva, se producía una clara mejoría de la eficiencia del sueño y el mantenimiento y la resincronización de su arquitectura en los pacientes deprimidos.100 De modo destacable, en otros estudios, la agomelatina mejoró la calidad del sueño nocturno sin incrementar la somnolencia diurna96,102,103 ni inducir otros efectos secundarios característicos de otros antidepresivos.104,105 En todos los informes de los ensayos clínicos la agomelatina tiene un mejor perfil de tolerancia y seguridad que los antidepresivos conocidos, incluidos los ISRS y los ISRNS.106 En el estudio de dosis de Loo y cols.,94 no se observaron modificaciones de los parámetros cardiovasculares, peso o anomalías biológicas, incluido el registro ECG en el periodo de tratamiento de 4-8 semanas y los escasos efectos secundarios asociados a la agomelatina se acumulaban en los pacientes que recibieron las dosis superiores (100 mg/día). No se observó ninguna diferencia significativa entre el grupo de agomelatina y el placebo, pero si entre el grupo de placebo y el de paroxetina, en el cual se acumularon los efectos secundarios gastroArchivos de Psiquiatría (2009) – Núm. 1-4 – Vol. 72 – p. 28-49

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intestinales, sobre todo náusea. La disfunción sexual, causa frecuente de abandono del tratamiento antidepresivo, se estudió con un cuestionario específico en un estudio99 que comparaba agomelatina y venlafaxina. Las medidas de deseo sexual y orgasmo fueron significativamente mejores en el grupo tratado con 50 mg/día de agomelatina que en los tratados con 150 mg/día de venlafaxina. Los síntomas de discontinuación se investigaron también al final de un periodo de 12 semanas de un estudio aleatorizado controlado con placebo98 con 88 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor y respuesta mantenida con 25 mg/día de agomelatina (el grupo control tomaba 20 mg/día de paroxetina). 71 pacientes continuaron con agomelatina y 27 pasaron abruptamente a placebo. A la semana no se encontró ningún síntoma de discontinuación en estos últimos; por el contrario los 43 pacientes que tomaban paroxetina y pasaron abruptamente a placebo presentaron más insomnio, dolores musculares, mareo, náusea y otros trastornos que los 61 que continuaron tratamiento con paroxetina. A las dos semanas de la interrupción de tratamiento, el grupo de agomelatina tenía los mismos signos de discontinuación que el grupo placebo y los síntomas en el grupo de paroxetina habían desaparecido. No se observó efecto de discontinuación con agomelatina en este periodo de dos semanas de discontinuación. En el año en curso, la publicación de otros trabajos han seguido completando el conocimiento científico y clínico de la agomelatina:  Un estudio doble ciego aleatorizado en grupos paralelos con 238 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor y tratados con 25-50 mg/día de agomelatina mostró una mejoría de 3,44 puntos en la HAM-D (p< 0,001) tanto en pacientes moderados como en graves.107  Un reciente estudio doble ciego controlado con placebo, puso de manifiesto la eficacia a largo plazo de agomelatina al disminuir la tasa de recaídas de forma significativa frente a placebo (21,7% agomelatina frente a 46,6% placebo (p= 0,0001).108  Otro estudio reciente en 15 pacientes con depresión mayor ha mostrado que la mejora del sueño NO-REM con agomelatina se asocia a la mejora del estado del ánimo y precede habitualmente a la normalización del sueño REM inducida por el tratamiento.109  En un estudio polisomnográfico abierto sobre 15 pacientes con trastorno depresivo mayor se ha mostrado que 25 mg/día de agomelatina incrementan la cantidad del sueño de onda delta en pacientes depresivos y normaliza la distribución de las ondas lentas y el poder delta sin modificar el sueño REM.110  En un estudio abierto con 25 mg/día de agomelatina sobre 35 pacientes con trastorno depresivo estacional durante 14 semanas, se obtuvo una tasa de respuesta del 75,7% y una tasa de remisión de 70,3% en la muestra con intención de tratar para las medidas más importantes de resultados. Estos resultados sugieren una clara eficacia de la agomelatina en el trastorno depresivo estacional que habrá de comprobarse en estudios controlados.111

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 Un estudio abierto apoya la eficacia de 25 mg/día de agomelatina en la depresión bipolar I combinada con litio (14 pacientes) y valoproamida (7 pacientes) y propone un ensayo clínico controlado para comprobarlo.112

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