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La revieibn mhs actual Mbs de 600 pwuntas de estudio

e inmunoiogia médicas

Warren Levinson

Microbiología e inmunología

Librosmedicospdf.net

Microbioloaía e inmunoiogia meaicas I

1.

octava edición

Warren Levinson, MD, PhD Professor of Microbiology Department of Microbiology and lmmunology University of California, San Francisco San Francisco, California

Librosmedicospdf.net MADRID BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MÉXICO NUEVA YORK PANAMA SAN JUAN BOGOTA SANTIAGO SÁO PAULO AUCKLAND HAMBURGO LONDRES MILÁN MONTREAL NUEVA DELHl SAN FRANCISCO SYDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TOKIO TORONTO

PAR^

lhducción: Núna Andreu Martín Becaria. Grupo de genética molecular bacteriana. UAB Anais Panosa Borrás Becaria. Gmpo de genética molecular bacteriana. UAB Ignasi Roca Subid Profesor ayudante. Dpto. de Genktica y Microbiologla. UAB Coordinación de la traducción: Dr. Isidre Gibert Gonzsilez Profesor titular. Dpto. de Genktica y Microbiologia. UAB Grupo de genética molecular bactenana. Instituto de Biotecnología y de Biornedicina. Universidad Aut6norna de Barcelona Revisión científica: Prof. Vicens Ausina Ruiz. Catedrático de Microbiologia. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona

No está permitida la r e p r v d ~ ~ ~ total l ~ d no parcial de este libro. su tratamiento informdüm, la transmisión de ninguna otra fonna o por cualquier medio, ya sea electdnico, mecBnioo, por fotocopia, por registro u otros m6tod0.9, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del copyright.

Derechos resewados (O 2006, respecto a la primera edición en espanol, Dor McGRAW-HILL INTERAMERICANA DE ESPAAA. S. A. U. ~ d i i c i oValrealty Basaun, 17, 1. planta 28023 Aravaca (Madrid)

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ISBN: 84-481-4540-2 Depósito legal: M. 12.379-2006 Traducido de la octava edición en ingl6s de la obra MEDICAL MICROBIOLOGY & INMUNOLOGY: EXAMINATION & BOARD REVIEW de WARREN LEVINSON Copyright O 2004 por The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

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Preimpresión: FER. CI Bodngel, 45 28028 Madrid Impreso en: Fernhndez Ciudad, S. L.

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IMPRESO EN ESPARA PRINTED IN SPAlN

Contenido ....................................................................................................................... IX ......................................................................................................................................................... M . . ............................................................................................................................................ XIII ................................................................................................................................. XIV

Prólogo a la edición espafiola P&io Agradecimientos Cómo utilizar este libro

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1 Las bacterias c6mparadas con otros microorganismos 2 Est~cturade las células bacterianas

. ....................................................................................................... 3. Crecimiento ........................................................................................................................................... 4. Genktica ................................................................................................................................................ 5. Clasificación de las bacterias de importancia médica .............................................................................. 6. Flora normai........................................................................................................................................... 7. Patogenia................................................................................................................................................ 8. Defensas del hospedador ........................................................................................................................ 9. D i ó s t i c o del laboratorio .................................................................................................................... 10 Fármacos antimicrobianos: Mecanismo de acción 11 Fhnacos antimiuobianos: Resistencia 12 Vaainas bacterianas 13 Esterilización y desinfección

..

..................................... ............................................................................................................................... .............................................................................................................................. ............................................................................................................................. ................................................................................ .......................................................................... ............................. ......................................................................................................................................... . ........................................................................................................................................ . .......................................................................................................................................... . ........................................................................................................................................... 26. Rickettsias .............................................................................................................................................. 27. Patógeno8 bacterianos de menor importancia......................................................................................... Resumen de los principaies patógenos e introducción a las bacterias anaembias Cocos grampositivos Cocos gmmnegativos Bacilos grampositivos Bacilos gramnegativos asociados al traao intestina Bacilos gramnegativos asociados ai sistema respiratorio Bacilos gcamnegativos asociados a una fuente anima (microorganismos mnóticos) Micobacterias 22 Actinomicetos 23 Micoplasmas 24 Espiroquetas

.

........................................................................................................................

30 Genética y terapia génica

v

209

vi

1

CONTENIDO

3 1 . Clasificación de los virus de importancia mkdica .................................................................................... 32. Patogenia. ............................................................................................................................................... 33. Defensas del hospedador ........................................................................................................................ 34. Diagnóstico de laboratorio ..................................................................................................................... . ............................................................................................................................... 35 . Fármacos antiwncos 36 . Vacunas víricas ......................................................................................................................................

.

213 218 225 231 234 242

37 . Virus DNA con envoltura ...................................................................................................................... 38 . Virus DNA sin envoltura........................................................................................................................ 39. Virus RNA con envoltura ....................................................................................................................... 40 . Virus RNA sin envoltura ........................................................................................................................ 41. Virus de la hepatitis ................................................................................................................................ 42. Arbovirus ............................................................................................................................................... 43. Virus oncogknicos .................................................................................................................................. 44 . Virus lentos y priones ............................................................................................................................. 45. Virus de la inmunodeficienciahumana ................................................................................................... 46 . Patógenos víricos de menor trascendencia ..............................................................................................

47 . Micología básica ..................................................................................................................................... 48 . Micosis cutáneas y subcutáneas .............................................................................................................. 49 . Micosis sistkmicas .................................................................................................................................. 50. Micosis oportunistas ..............................................................................................................................

332 338 341 346

51 . Protozoos intestinales y urogenides ...................................................................................................... 52. Protomos sanguíneos y tisulares ............................................................................................................. 53. Protomos patógenos de menor relevancia ............................................................................................... 54. Cestodos................................................................................................................................................. 55 . Trematodos ............................................................................................................................................ 56 . Nematodos .............................................................................................................................................

352 358 369 371 377 382

57 . Inmunidad ............................................................................................................................................. 58. Bases celulares de la respuesta inmune .................................................................................................... 59. Anticuerpos ............................................................................................................................................ 60. Inmunidad humorai ............................................................................................................................... 61. Inmunidad celular .................................................................................................................................. 62. Complejo principai de histocompatibilidad y trasplantes ....................................................................... 63. Complemento ........................................................................................................................................ 64. Reacciones antígeno-anticuerpo en el laboratorio ................................................................................... 65. Hipersensibilidad (alergia)...................................................................................................................... 66. Tolerancia y enfermedades autoinmunes ................................................................................................ 67. Inmunidad tumorai ................................................................................................................................ 68. Inmunodeficiencia..................................................................................................................................

CONTENIDO

1 vi¡

................... Resúmenes de las bacterias de importancia médica ........................................................................................ Resúmenes de los virus de importancia médica..............................................................................................

VI11. RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS MÉDICAMENTE IMPORTANTES

482

Resúmenes de los hongos de importancia médica .......................................................................................... Resúmenes de los parásitos de importancia médica .......................................................................................

482 499 510 513

Dc CASOS CL~NICOS...............................................................................................................................

523

................................................................ Bacteriología básica .......................................................................................................................................

X USMLE (NATIONAL BOARD) PREGUNTAS PRACTICAS

533

...................................................................................................................................... .............................................................................................................................................

Bacteriología clinica Virología básica Virologia clínica ............................................................................................................................................ Micología ...................................................................................................................................................... Parasitologia .................................................................................................................................................. Inmunología .................................................................................................................................................. Preguntas adicionales para relacionar Preguntas sobre casos clínicos

............................................................................................................. ........................................................................................................................

.................................................................. 585 Xi. USMLE (NATZONAL BOARD) E X ~ ~ E N EPRACTICOS S

Prólogo a la edición española El texto Microbiologia e inrnunologia mJdicas de F. Levinson, cuya versión castellana acabo de revisar, me ha sorprendido gratamente por la originalidad en abordar los temas. Se parece poco a otros textos de microbiologia mddica que han aparecido en las librerías en los últimos años. Los diferentes capítulos que integran el texto están escritos de forma muy rigurosa y concisa, de ta suerte que es facil hacerse una idea clara y precisa, con visión de conjunto, de todos los aspectos fundamentaes de los temas tratados. El texto está redactado de manera muy didáctica. Ahora bien, la sencilla con la que esta redactado el libro no implica que se eluda la rigurosidad conceptual de los temas más difíciles y complejos de la materia. En cada capítulo, el autor, con una indudable experiencia docente, presenta el material que considera útil para que el estudiante llegue a conocer mejor la importancia de cada uno de los microorganismos tratados y de las enfermedades que provocan. La parte de inmunología ofrece información mejor y más actualizada que otros textos clásicos de microbiología médica. Aunque la memorización constituye una parte importante del aprendizaje de cualquier disciplina mddica la comprensión de los principios básicos y la elaboración de un sistema para almacenar esta información tambidn tienen un papel importante en ese aprendizaje. El texto de F. Levinson esta concebido para hcilitar el estudio y ayudar a retener la información. Los resúmenes incluidos al final de cada tema ayudan mucho en esta tarea. Más que en el texto, los detdes se resumen en forma de tablas y en excelentes ilustraciones. El libro ha sido concebido para ser utilizado en cursos de microbiología mddica por estudiantes de Medicina y otros profesionales de la salud, graduados y estudiantes avanzados. Otro acierto de este pequeño gran libro de texto está en las preguntas de elección múltiple y supuestos prácticos que facilitan el repaso de la materia estudiada. Desearemos al texto el éxito que, sin duda, merece.

Kcmtc Awina Rule Gtcdrdtico de Microbiologia Faltad de Medicina Univmidad Autónoma de Barcchna

Prefacio, Este libro es una revisión concisa de los aspectos mkdicamente importantes de la microbiologia, abarcando los aspectos básicos y clínicos de la bacteriologia, la virología, la micologia, la parasitologia y la inmunologia. Sus dos objetivos principales son 1) ayudar a aquellos que se están preparando para el USMLE (National ~oatdr)'y 2) proporcionar a los estudiantes que estkn cursando asignaturas de microbiología médica una fuente de información concisa y flexible. Esta nueva edición presenta información mkdica esencial relacionada con dos campos en constante cambio, como son la microbiología y la inmunologia. Incluye información actualizada de temas como el virus de la inrnunodeficiencia humana, los virus de la hepatitis y la inmunología. Mi objetivo es proporcionar al lector una fuente precisa de información clínicamente relevante, a un nivel que se ajuste al de aquellos estudiantes que se encuentran en los albores de su formación media. Estos objetivos se alcanzan utilizando varios formatos distintos, con la intención de proporcionar a los estudiantes una gran variedad de objetos de estudio y estilos de aprendizaje que les hciliten el uso de este libro: 1. Texto narrado con información completa. 2. Resúmenes de los microorganismos más importantes para un repaso rápido de los aspectos esenciaies. 3. Preguntas de ejemplo en el formato del USMLE, con las respuestas ai final de cada grupo de preguntas. 4. Un modelo de examen del USMLE compuesto por 80 preguntas de microbiología e inmunologia. Las preguntas se presentan en formato de casos clínicos y simulan un modelo de examen informatizado. Las respuestas se encuentran al final de cada bloque de 40 preguntas. 5. Un apartado de casos clínicos, tanto para proporcionar información dínica como para practicar para el USMLE.

Las siguientes características pretenden fomentar el carácter eminentemente didctico de este Libro: 1. La información se presenta de forma concisa, intentando que sea clara, interesante y actual. 2. En el texto se han destacado las aplicaciones clínicas de la microbiologia y la inmunologia en las enfermedades infecciosas. 3. En las secciones de bacteriología y de virología clínica se han clasificado los microorganismos por orden de importancia patógena, lo que permite a los estudiantes centrarse en los microorganismos dínicamente más importantes. 4. La información más relevante se resume en útiles tablas, y los conceptos más importantes se ilustran mediante figuras. 5. Las 653 preguntas prácticas con formato del USMLE abarcan los aspectos más importantes de cada una de las subdisciplinas: bacteriologia, virologia, micología, parasitologia e inmunologia. Se incluye una sección separada de preguntas para relacionar. Teniendo en cuenta la importancia que el USMLE otorga a la relevancia clínica, se ha afiadido otra sección que incluye preguntas generadas a partir de casos clínicos. 6. Los resúmenes de los microorganismos médicamente importantes se induyen juntos en una sección aparte, para facilitar el acceso a esta información y las comparaciones entre microorganismos. 7. Se incluyen 50 casos clínicos breves para que el lector los analice y resuelva. Estos casos ilustran la trascendencia en el diagnóstico clinico de la información aportada por las ciencias básicas. Después de ensefiar microbiologia media y los aspectos clinicos de las enfermedades infecciosas durante muchos &os, he llegado a la conclusión de que los estudiantes aprecian un libro que presente la información esencia en un formato ameno, interesante y variado. Espero que consideren que este libro cumple estos criterios.

W a m Levinson, MD,PhD San h n & c o , C4 junio 2004

' USMLE (Nationai Boardr)

Unitcd States Me&

Lic-ng

~~(oposicionesde ámbito nacional en Estados Unidos). xi

Agradecimientos Me siento en deuda con la editora de las cinco primeras ediciones, Yvonne Strong, con la editora de la sexta edición, Cara Lyn Coffey, con la editora de la sdptima edición, Jennifer Bernstein, y con la editora de la octava edición, Linda Conheady, cuyos esfuenos garantizaron el logro de los más altos niveles de gramatica y estilo. Tarnbidn me gustarla agradecer el inestimable apoyo de mi esposa, Barbara, en la rcaiización de este libro. Dedico este libro a mi padre y a mi madre, quienes me inculcaron la pasión por la erudición, el gozo de la ensefianza y la virtud de la organización. W a m Lcvimon, MD, PhD

xiii

Cómo utilizar este libro 1. TEXTO: Descripción completa y concisa de la información médicamente importante para el estudiante y el profesional. Incluye bacteriologia básica y clínica (págs. 1 188), virologia básica y clinica (pdgs. 189-33l), micologla (hongos) (pdgs. 332-350), parasitologia (págs. 351-393) e inmunologfa (págs. 394-481).

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2. RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS: Resúmenes en los que se describen las caracteristicas más

importantes de los microorganismos (págs. 482-522). ...................................................................................... 3. USMLE PREGUNTAS PRACTICAS:654 preguntas practicas que pueden utilizarse para preparar el USMLE y los exámenes de la asignatura (págs. 533-584).

4. USMLE EXAMENES PRACTICOS: Dos exámenes prácticos de 40 preguntas con el formato del USMLE (págs. 585-596).

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5. CONCEPTOS BASICOS:Resúmenes de los conceptos esenciales ai fina de cada capltulo de ciencia básica.

6. CASOS CLÍNICOS: 50 casos que describen las enfermedades infecciosas más importantes, destacando la información para el diagnóstico (pigs. 523-532).

PARTE I Bacterioloaía básica

Las bacterias-comparadas con otros microorganismos AGENTES Los agentes causales de las enfermedades infecciosas hu" manas pertenecen a 5 grandes grupos de organismos: bacterias, hongos, protozoos, helmintos y virus. Las bacterias pertenecen al reino procariota, los hongos y los protozoos son miembros del reino de los protistas, y los helmintos (gusanos) están clasificados dentro del reino de los animales (Tabla 1-1). Los protistas se distinguen de los animales y de las plantas porque o bien son unicelulares, o bien son organismos pluricelulares relativamente simples. Los helmintos son organismos complejos multicelulares que se clasifican como metamos dentro del reino animal. Los helmintos y los protozoos, en conjunto, son conocidos comúnmente como parásitos. Los virus son ligeramente distintos a otros organismos. No son dlulas pero s61o pueden replicarse en el interior de las mismas.

CARACTER~STICAS IMPORTANTES Muchas de las característicasimportantes de estos organismos están descritas en la Tabla 1-2. Uno de los aspectos más notables es que las bacterias, los hongos, los protozoos y los helmintos son celulares, mientras que los virus no lo son. Esta distinción está basada en tres aspectos. 1) Estructura. Las dlulas tienen un núcleo o un nudeoide (véase más adelante) que contiene el DNA; éste, está rodeado por el citoplasma, en el que se sintetizan las proteinas y se genera la energía. Los virus tienen una zona interna de material genttico (de DNA o de RNA) pero no tienen citoplasma, por esa razón dependen de la maquinaria de sintesis de proteínas y de la generación de energía de las células hospedadoras.

2) Mecanismo de replicación. Las dlulas se dividen bien por fisión binaria, bien por mitosis, durante la cual la dlula madre se divide para formar dos células hijas, sin perder su estructura celular. Las células procariotas, p. ej., las bacterias, se dividen por fisi6n binaria, mientras que las ctlulas eucariotas se dividen por mitosis. En cambio, los virus se disocian, producen muchas copias de su Acido nucleico y proteinas para luego reasociarse en una progenie de virus múltiple. Además, los virus deben multiplicarse en el interior de una célula hospedadora, tai y como se ha mencionado anteriormente, porqut no tienen los sistemas necesarios para sintetizar proteinas ni generar energía. Las bacterias pueden dividirse extracelularmente con excepción de las rickettsias y las clamidias, que requieren tambien céiulas hospedadoras vivas para su crecimiento. 3) Naturaieza del ácido nudeiw. Las células contienen DNA y RNA, en cambio, los virus pueden contener o DNA o RNA, pero nunca los dos a la vez.

Tabla 1-1. Relación biológica de los organismos patógenos.

Reino pritbgenos Wpo de cilula* --------------------.-.--------------------.-.. Animal Helmintos Eucariota --.-..---------------------------.------------m-.----------

Planta Ninguno Eucariota -----------------------.--------.--.------

Protista Protozoo~ Eucariota Hongos Eucariota ------------.--..-.-------------------------*---Procariota Bacterias Procariota Virus

No celular

Tabla 1-2. Comparación de los organismos médicamente relevantes.

Células

No

S1

S1

S1

Didrnetmaproximado

0.02-02

1-5

$10 (levaduras)

15-25 (hofomlto~l

f m l '

Acido nucleko 1DNA o RNA DNA Y RNA DNAyRNA " DNA y RNA ---------------.--.-.-.-.....---------------------------------------------*-------------Tipo de núcleo

Ninguno

Eucariota

Procaflota

Eucariota

-----------*--------.-----m---.-----------------------------------------..-.-.*-.-*----------------------------------------------------------*---.-----------------------------------

Ribosomas Ausentes 705 805 805 ------.--------------------------------------------------------------------.-Mitocondrias

Ausentes

Ausentes

Presentes

Naturaleza de la superficie extema

Cápside proteica y envwb lipopmteka

Pared rlgii que contiene Pared @ida que peptidoglicano contiene quitina

m

-

Presefites Membrana flexible

__-_-____-_-_____-_------------------------------------------------------------------------------.-----.--*-------.-----.-b------------.-----------------------------.------.--.-

Motilidad Ninguna Algunas Ninguna La mayoría ---------.-----------------------.-.-------------------------------------------------------------* Mecanismode replbción No por fisión binaria

Fisión binaria

Gemación o mitosis2

~itosis'

---

l

Para compararlo, un g16bulo rojo humano tiene un diámetro de 7 pm. Las levaduras se dividen por gemación, a diferencia de los mohos, que se dividen por mitosis. Las células de los helmintos se dividen por mitosis, pero el organismo se reproduce por ciclos sexuales complejos.

EUCARIOTAS Y PROCARIOTAS cUuias han hacia dos tipos fundamend e s dishtos, las dlulas eucariotas y las procariotas; que pueden ser diferenciadas en base a su estructura y su complejidad organizativa Los hongos y los protomos son eucariotas, mientras que las bacterias son procariotas. 1) La célula eucariota tiene un núcleo verdadero en el que se encuentran los cromosomas rodeados de la membrana nuclear. El núcleo utiliza el aparato mitótico para garantizar & repartición iguditaria de los cromosomas a las dlulas de la progenie.

2) El nudeoide de una célula procariota consiste en una única moldcula circular de DNA ligeramente empaquetado, con ausencia de membrana nuclear y de aparato mit6tico ( ~ ~1-3). b l ~

Además de las diferencias en el núcleo, las dos clases de células se distinguen por otras caracteristicas.

1) Las células eucariotas contienen orgánulos, como las mitocondrias y los lisosomas, y ribosomas más grandes (80S), a diferencia de las dlulas procariotas, que no contienen orginulos y los ribosomas son de menor tamaño (70s).

Tabla 1-3. Características de las celulas procariotasy eucariotas.

DNA en d interior de una membrana nuclear

No

S1

Divisi6n mit6tica No S1 -----.------.---.--------------------------------------------------------------.--DNA asociado a historias No Si -.*----------------------------------------------------------.-.----.---------------Ndmem de cromosomas

Uno

M65 de uno

Orgdnulos asociados a la membrana, No S1 como mitocondrias y lisosomas -------------------------------------.----.-.---.------------------------------------------

Tamaño de los ribosornas 705 805 ---.-------------*----------------.-.-.-------------------------------------------

Paredcelular que contiene peptidoglicano

S1

No

LAS BACTERIAS COMPARADAS CON OTROS MICROORGANISMOS 1 3 2) Muchos procariotas tienen una pared externa rígida que, como único componente estructural contiene peptidoglicano, un polímero de aminoíícidos y azúcares. Contrariamente,'los eucariotas no contienen peptidoglicano. En su lugar, pueden estar asociados a una membrana celular flexible o, en el -o de los hongos, contienen una pared celular rígida, cuya estructura está formada por quitina, un homopolimero de N-acetilglucosamina. 3) La membrana celular eucariota contiene esteroles, pero no hay ningún procariota, exceptuando Mycopla~ma(que no tiene pared), que contenga esteroles.

Estos organismos se pueden distinguir gracias a otra característica, la motilidad. Muchos de los protozoos y algunas bacterias tienen motilidad, mientras que los hongos y los virus no la tienen. Los protozoos son un grupo muy heterogtneo que posee tres órganos de locomoción diferentes: los flagelos, los cilios y los pseudópodos. Las bacterias móviles sólo utilizan los flagelos para desplazarse.

Los agentes causantes de las enfermedades infecciosashumanas son las bacterias,los hongos, los protozoos, los helmintos (gusanos)y los virus. Las c4lulas bacterianas tienen un núcleo procadota, a diferencia de las c4lulas de los humanos, los hongos, los protozoosy los helmintos, que tienen un núcleo eucadota.Los virus no son c4lulas y no tienen núcleo. Todas las c4lulas contienen tan& DNA como RNA, y los virus contienen DNA o RNA, pero no los dos a la vez. Las c&~lasbacterionas y fúngicas están rodeadas por una pared celular rígidas, a diferencia de las c~lulashumanas, protozoicasy helminticas, que tienen una membrana celularflexible. La pared celular bacteriano contiene peptidoglicano,pero la pared celular fúngica contiene quitina.

PREGUNTAS PRACTICAS:USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capItulo en la sección de Bacteriología básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tarnbitn la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prdcticos.

CRECIMIENTO 1) Algunos microorganismos, como M. tuberculosis, son aerobios obligados porque necesitan oxígeno para crecer, ya que su sistema de generación de ATP utiliza el oxígeno como aceptor de hidrógeno. 2) Otros microorganismos, como E. coli, son anaembios íicuitativos. Si el oxígeno está presente, lo utilizan para generar energía por respiración, pero si no hay suficiente oxígeno, pueden crecer usando la fermentación para sintetizar ATP. 3) El tercer grupo son los microorganismos anaembios obligados, como Closhidium tetani, que no pueden crecer en presencia de oxígeno ya que no uenen la super6xido dismutasa y10 la cataiasa. Estas bacterias presentan distintas respuestas frente a la exposición al oxígeno, aigunas pueden sobrevivir pero no crecer, mientras que otras son eliminadas rápidamente.

FERMENTACIÓN DE LOS AZÚCARES En un laboratorio clínico, la identificación de aigunos de loó patógenos humanos más importantes se basa en la fermentación de determinados azúcares. Por ejemplo, NeixrcM gvnorrhoeac y Neixreria mmingitidis se pueden distinguir basándose en la fermentación de la glucosa o de la lml(vk la página 8)' y EsCheriChiu colise puede diferenciar de los generos Salmoncíkz y Shigelkz basándose en la fermentación de la lactosa ( v h e la página 130). El termino fermentación se refiere a la descomposición de un azúcar (la glucosa o la maitosa) a ácido pirúGco y posteriormente, habituaimente, a ácido láctico.

'

minarse ciclo glicolitico el proceso a traves del eran ATP en ausencia

1

17

ser detectados por el cambio en el color de un indicador de pH. Por ejemplo, si un azúcar es fermentado en presencia de un indicador de pH como el rojo fenol, si el pH se acidifica, el medio vira a amarillo. Sin embargo, si el azúcar no es fermentado, no se produce ácido y el rojo fenol permanece rojo.

I Las bacterias se reproducen por fisión binaria, mientras que las c~lulaseucariotas lo hacen por mitosis. El ciclo de crecimiento de una bacteria consta de cuatro fases:la fase lag, durante la cual la bacteria incorpora los nutrientes; una fase 109,durante la cual hay una rápida división celular; la fase estacionaria,durante la cual se forman las mismas c4lulas que mueren; y una fase de muerte, durante la cual la mayoría de las c4lulas muereporque los nutrientes están agotados. Algunas bacterias pueden crecer en presencia de oxígeno (aerobiasy facultativas)pero otras mueren en presencia de oxígeno (anaerobias).La utilización del oxígeno por las bacterias genera productos tbxicos como el superóxidoy el peróxldo de hidrógeno.Los microorganismos aerobiosy los facultativos tienen unas enzimas, como la superóxido dismutasay la crrtalasa,que detoxifican estos productos, pero los microorganismos anaerobios no las tienen,por lo que mueren en presencia de oxígeno. La identiticacidn en el laboratorio de algunos patbgenos importantes se basa en la fermentación de determinados azúcares. De la fermentacibn de azúcares como la glucosa resulta la produccibn de ATP y ácido pirúvico o ácido láctico. Estos ácidos disminuyen el pH, y esto puede ser detectadopor un cambio en el color de los colorantes indicadores.

PREGUNTASPRACTICAS: USMLE y EXAMENES DE LA ASIGNATURA se llevan a cabo pruebas en las que la producción de piruvato y el medio, estos cambios de pH pueden

Pueden enconuarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Bacteriologia bhica de la Parte X: USMLE (Nationd Board), preguntas prácticas. Consúitese tarnbien la Pme XI: USMLE (Nationd Board), exámenes prácticos.

Genética El material gendtico de una bacteria tfpica como ficherichia coli, consiste en una única moltcula de DNA circular con un peso molecular de 2 x lo9 y que está compuesta aproximadamente de 4.7 x lo6 pares de bases. Esta cantidad de material genttico puede codificar 2000 proteinas con un peso molecular medio de 50000. El genoma del microorganismo vivo más pequefio, la bacteria sin pared Mycoplarma, tiene un peso molecular de 5 x 10'. El DNA humano contiene alrededor de 3 x lo9 pares de bases que codifican unas 100 000 proteínas. Las bacterias son haploides; es decir, solamente tienen un cromosoma, por lo que sblo tienen una copia de cada gen. Las células eucariotas (como las células humanas) son diploides, tienen dos copias de cada cromosoma y por consiguiente tienen dos copias de cada gen. En las células diploides, una copia de un gen (alelo) puede ser expresada como una proteina, y seria un gen dominante, mientras que otras pueden no ser expresadas, y serian genes recesivos. En las células haploides, cualquier gen que estt mutado y, por consiguiente, no se exprese, da lugar a una célula que habrá perdido esta caracteristica.

el marco de lectura del ribosoma que afiadird aminoácidos erróneos a partir del lugar de la mutación y producird una proteina no funcional. 3) La tercera clase tiene lugar cuando se insertan transposones o secuencias de inserción en el DNA. Las secuencias de DNA insertadas pueden causar cambios profundos en los genes que los tienen insertadas, asf como también en los genes adyacentes.

Las mutaciones pueden ser producidas por productos quimicos, radiaciones o virus. Los productos químicos actúan de varias formas. 1) Algunos productos quimicos, como el dcido nitroso y los agentes aiquilantes, alteran la base existente de manera que el puente de hidrógeno se une preferentemente a una base errónea; por ejemplo, la adenina no se aparejaria con la timina pero si con la citosina. 2) Algunos productos quimicos, como el 5-bromouracilo, son análogos de bases, ya que son muy similares a las bases normales. Debido a que el Atomo de bromo tiene un radio atómico similar a un grupo metilo, el 5bromouracilo puede ser incorporado en el lugar de una timina (5-metiluracilo). Sin embargo, el 5-bmmouracilo forma puentes de hidrogeno con menor fidelidad que la timina, causando apareamientos con la con mucha más frecuencia. El resultado es una transición del par de bases A-T a G-C,produciendo una mutación. El farrnaco antivirico yododesoxiuridina actúa como un análogo de base de la timina. 3) Algunos productos químicos, como el benzopique se encuentra en humo tabaco, se a las bases DNA y causan de miento de marco de lectura. Estos productos químicos, que muy frecuentemente cucin6gen0s y mu%enOs, Seintercaan entre basa Y distorsionan Y despl= la secuencia de DNA.

MUTACIONES Una mutación es un cambio en la secuencia nucleotidica del DNA que m w n h e n t e ccasiona un cambio en un aminodcido que puede alterar el fenotipo de la protefna. Las mutaciones pueden multar de tres clases de cambios moleculares: 1) La primera es la sustitución de una base. Este fenómeno se produce ai insertar una base en lugar de otra. Tiene lugar durante la replicación del DNA, ya de DNA comete un error, o sea porque la bien porque un rnutAgeno altera el puente de hidióen0 de la base que se esta usando como molde, de forma que se inserta una base errónea. Si Ia sustitución de una base origina un cambio del codón que implique la inserción de otro aminodcido, entonces se trata de una mutación con sentido; si el cambio del codón implica la inserción de un codón de terminación de la traducción proteica de forma prematura, entonces se trata de una mutación sin sentido. Este tipo de mutaciones sin sentido acostumbran a destruir la función de la proteina. 2) La segunda dase de mutaciones son las denominadas mutaciones de desfase del marco de lectura (mumciones por desfase). Este fenómeno se produce cuando se afiaden o delecionan una o más bases, desplazándose

ta

Los rayos X y la radiación ultravioleta tambitn pueden causar mutaciones. 1) Los rayos X tienen una elevada energia que puede dafiar el DNA de tres maneras: a) rompiendo las uniones covalentes que mantienen unida la cadena de ribosas-fosfato, b) produciendo radicaies libres que pueden atacar las bases, y c) alterando los electrones de las bases y provocando cambios en los puentes de hidrógeno. 2) La radiación ultravioleta, que tiene menor energía que los rayos X, puede causar la unión covalente en-

18

tre bases adyacentes para formar dimeros. Esta unión cruzada, por ejemplo entre dos timinas, genera un di-

mero de timinas que impide que el DNA pueda replicarse adecuadamente. Alminos virus, como el virus bacteriano Mu (bacterióf& mutador), causa una frecuencia de muiación muyilevada cuando inserta su DNA en el cromosoma bacteriano. Puede haber mutaciones en varios genes debid0 a que el DNA virico puede insertarse en diferentes regiones: Estas mutacionesasontanto mutaciones de desplazamiento del marco de lectura como deleciones. Las mutaciones condicionaies letales son de importancia rn4dica porque pueden ser útiles en las vacunas, p. e'. la vacuna de la gripe. Las mutaciones condicionales edes más importantes son las mutaciones sensibles a la temperatura. Los microorganismos sensibles a la temperatura pueden replicarse a una temperatura relativamente baja, a una temperatura permisiva, p. ej. 32 "C, pero no pueden crecer a una temperatura mayor, a temperatura restrictiva, p. ej. 37 "C. Este comportamiento es debido a una mutación que causa un cambio en un aminoácido de una proteina esencia, de esta forma, la proteína funciona normalmente a 32 "C pero no a 37 "C, porque a mayor temperatura presenta una conformación alterada. Un ejemplo de un mutante condicional letai de importancia mCdica es una cepa del virus de la gripe que

/

se esta utilizando como vacuna experimental. Esta vacuna contiene el virus que no puede crecer a 37 "C y, por consiguiente, no puede infectar los pulmones para causar neumonia, pero puede crecer a 32 "C en la nariz, donde puede repli&se é inducir la inmunidad.

INTERCAMBIO DE DNA EN EL INTERIOR DE LAS CÉLUWS BACTERIANAS Los transposones transfieren el DNA de un sitio a otro del cromosoma bacteriano o a un plásmido. Este proceso se lleva a cabo sintetizando una copia de su DNA e insertándola en otro sitio del cromosoma o del plásmido. La estructura y las funciones de los transposones están descritas en el C a p i d o 2, y su papel en la resistencia a Fbmacos antimicrobianos esta descrito en el Capitulo 11. La transferencia de un transposón a un plásmido y la transferencia ~osteriorde este ~lásmidoa otra bacteria por conjugación ( v h e a continuación), contribuye significativamente a la transmisión de las resistencias a antibiótico~. La transferencia de DNA en el interior de una bacteria puede tambiCn llevarse a cabo a través de reorganizaciones programadas (Fig. 4-1). Estas reorganizaciones de los genes son responsables de muchos de los cambios antigdnicos vistos en N&& gonorrhoeae y en B o m h

Una reorganización Protelna 1 (antígeno 1)

+ -\

mRNA

S; Protelna 2 (antlgeno 2)

Figur04-1. Reorganizacionesprogramadas.En la parte superior de la figura,el gen de la protelna 1 está en el locus de y se sintetiza el mRNA de la protelna 1. Más tarde, se produce una copia del gen 2 y se inserta en el locus #sxpresi6n. Moviendo solamente la copia del gen, la dlrila siempre manriene el DNA original para usarlo en d futut~. ?&ando se inserta el DNA del gen 2,el DNA del gen 1 se exln& y es degradado.

recumtis, el agente responsable de la fiebre recurrente. (También tienen lugar en los uipanosomas, comentados en el Capítulo 52.) Una reorganización programada consiste en el cambio de localización de un gen que se encontraba en una región inactiva (silenciosa), donde no era transcrito, a un sitio activo en el que puede ser transcrito y traducido. Hay muchos genes silenciados que codifican variantes de antigenos, y la inserción programada, secuencia y repetida de nuevos genes en un sitio activo es una fuente constante de variabilidad antigénica. Estos movimientos no se ven inducidos por la respuesta inmune pero tienen un efecto que permite al microorganismo la evasión del sistema inmunitario.

INTERCAMBIO DE DNA ENTRE C~LULAS BACTERIANAS . La transferencia de información genética de una célula a otra puede tener lugar según tres procesos: la conjugación, la transducción y la transformación (Tabla 4-1). Desde un púnto de vista médico, la mayor consecuencia de la transferencia del DNA es que, mediante estos procesos, los genes de resistencia a antibióticos son transmitidos de una bacteria a otra. 1) La conjugación consiste en el apareamiento de dos células bacterianas durante el cual se produce una transferencia de DNA de la célula donadora a la célula receptora (Fig. 4-2). El proceso de apareamiento está conde fertilidad, del trolado Dor el dásmido F [~l&mido -A ingl&jihlity~larmido factor F), que contiene los genes de las proteinas necesarias para la conjugación. Una de las proteínas más importantes es la pilina, que constituye el pili sexual (pelo de conjugación). El apareamiento empieza cuando el pili de la bacteria donadora que contiene el factor F (F')se une a la superficie de la bacteria receptora, que no contiene factor F (F'). Las células se ponen en contacto directo a través de una retracción del pili. Después de la digestión enzimática del DNA del factor F, una cadena es transferida a la célula receptora a través del puente de conjugación. El proceso se completa con la sintesis de la cadena complementaria para formar

el plásmido F de doble cadena tanto en la dlula donadora como en la receptora. La célula receptora es ahora una célula donadora F+que es capaz de transmitir el plásmido F. En este ejemplo sólo se ha transferido el factor F y no todo el cromosoma bacteriano. Algunas células F' tienen el plásmido F integrado en el DNA bacteriano y por eso adquieren la capacidad de transferir el cromosoma a otra c4lula. Estas células se denominan células Hfr (del inglés high-jCcquency recombination. elevada frecuencia de recornbinación)- (Fie. . 43). Durante esta transferencia, la cadena simple de DNA que se introduce en la célula receptora F- contiene una parte del factor F en el extremo Iider, seguida por el cromosoma bacteriano Y,,- finalmente, el resto del factor F. El tiempo necesario para completar la transferencia del DNA es de aproximadamente 100 minutos. En muchos apareamientos sólo se transfiere una porción del cromosoma, ya que la unión entre las dos células puede romperse. Los genes de la célula receptora que son transferidos varían, ya que el plásmido F puede integrarse en distintos sitios del DNA bacteriano. Los genes bacterianos adyacentes a la parte lfder del factor F son los primeros y, por lo tanto, los transferidos con mayor frecuencia. El DNA recién transferido puede recombinar con el DNA receptor y convertirse en un componente estable de su material genético. 2 .

21 La transducción es la transferencia de DNA celular *ediante un virus bacteriano (bacteriófago, fago) (Fig. 4-4). Durante la multiplicación del virus en el interior de la bacteria, una porción del DNA bacteriano es incorporada en la partícula vírica y, posteriormente, será transferida a la célula receptora en el momento en que se produzca la infección. En el interior de la célula receptora, el DNA del fago puede integrarse en el DNA celular y la célula puede adquirir una nueva característica, este proceso es denominado conversión lisogénica (véase el final del Capítulo 29). Este proceso puede transformar un microorganismo no patógeno en patógeno. La toxina diftérica, la toxina botulinica, la toxina colérica v la toxina eritrog~nica(S-ptococnu pUogcncs) están codkcadas en bacteriófagos y pueden ser transferidas por transducción.

Table4-l. Comparación de la conjugación,la transducción y la transformación. hoccso de

transferencia Proaero Tipo celular implkado Naturaleza del DNA .....,..............---------------------------iiii.iiiiiii2 - 4-----..----..------------------.--.----------------..--------------------4

Conjugación

DNA transferidode una bacteria a otra

Procariota

Transducción

DNA transferido a travhs de un virus de una chlula a otra

Procariota

Transformaci6n

DNA purificado captado por

Procariota o eucariota (p.ej.:humano)

Cromos6mico o plasmldico

Cualquier gen en la transducción generalizada,algunos genes en la transducción especializada ..-.---------------.-----------.-.-.------.-.----.----------------.-*--*---------------------una celula

Cualquier DNA

. Figura4-2.

Conjugación. Un plásmido F está siendo transferido de una celula donadora F+ a una receptora F:La transferencia tiene lugar en el sitiode contacto del pili sexual. El nuevo plásmido en la bacteria receptora'está Por una cadenaI pairentz r una cadena sint:ethada nuevamente(Ilnea discontinua). El pldsmido previamente existente en la bacteria donadora ahora consiste en una cadena parental (Iinea continua) y otra cadena sintetizada de nuevo (linea discontinua), Los dos pl6smidos están dibujados con s61o una peqwiia partede DNA sintetlreido de nuew (Ilneas discontinuas), pero al final de la slntesis del DNA,tanto la donadora como la receptora contienen una copia entera del DNA piasmldico. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Stanier RY, Doudoroff M, Adelberg EA: The Microbial World, 3rd ed. Copyright O 1970. Con autorizaciónde Prentice-Hall,Inc, Englewood Cliffs, NJ.)

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Una.oopla del m twwanoae'trai _ i* -l....-

1

- - A _ -

en el cromosoma - . bacteriano. . . .En la parte de abaJo,el plásrnidb F media la ~ t e r r amnadora a la b a c t m receptora.

l.

hf!

8hligixsaoaoma '

DNA

de fagos de

-

la progenie

A

DNA bacteriano fragmentado

Figura 44. Transducci6n.A: El bacteriófago infecta la bacteria,^ el DNA del figo entra en la celula. B: El DNA del fago se replica, y el DNA de la bacteria se t3agmenta.C: Los fagos de la progenie se ensamblan y son liberados; muchos contienen el DNA fágico, y algunos contienen DNA bacteriano. D: Otra bacteria es infectada por el fago que contiene DNA bacteriana E: El DNA bacteriano transducido se integra en el DNA propio, y el hospedador adquiere una nueva característica. Esta bacteria hospedadora sobrevive porque no se ha transducido el DNA vlrico; por esta razón no puede tener lugar la multiplicación del virus. En la Figura 29-8 se ilustra otro tipo de mecanismo de transducción. Hay dos tipos de transducción, la generalizada y la especializada. La transducción generalizada tiene lugar cuando el virus contiene un fragmento de cualquier parte del cromosoma bacteriano. Esto ocurre porque el DNA de la dlula es fragmentado después de la infección del fago y, porciones de este DNA del mismo tamaño que el DNA virico, pueden ser incorporadas en la partícula vlrica con una frecuencia de airededor de 1 Dor cada 100 particdas viricas. La transducción espe&lizada tiene lugar cuando el DNA del virus que se ha integrado en el DNA bacteriano se exinde llevándose una parte adyacente del DNA celular. Dado que muchos fagos lisogénicos (temperados) se integran en sitios especlficos del DNA bacteriano, los genes celulares adyacentes que son transducidos suelen ser especificas de cada virus.

3) La transformación consiste en la transferencia de DNA de una d u l a a otra. Esto tiene lugar gracias a dos de los siguientes procedimientos. En la naturaleza, bacterias que están muriendo pueden liberar su DNA, que puede ser captado por una d l d a receptora. Hay muy pocas evidencias de que este proceso natural tenga un papel importante en las enfermedades. En el laboratorio, un investigador puede extraer DNA de una bacteria e introducirlo en otra bacteria geneticamente distinta. Cuando el DNA purificado es introducido en el núcleo de una dlula eucariota, el proceso se denomina ttansfección. La uansfección se utiliza con frecuencia en procedimientos de ingenierla genetia. El uso experimental de la uansformacibn aportó información importante sobre el DNA. En 1944 se demostró que el DNA extraido de un neumococo capsulado de tipo S (del inglés, smuoth: liso) poda transformar un neumococo no capsulado de tipo R (del inglés, mugh: rugoso) en un microorganismo capsulado de tipo S. Esta demostración de que el principio transformador era el DNA, m 4 la primera evidencia de que el DNA era el material genético.

Una vez el DNA es transferido de una célula donadora a una receptora a través de algunos de los tres procesos ya descritos, puede integrarse en el crornosoma de la dlula huésped a través de fenómenos de recornbinación. Hay dos tipos de recombinación:

1) La recombinación homóloga, en la que dos fragmentos de DNA que tienen una región homóloga suficiente extensa, pueden emparejarsee intercambiar los fragmentos a través de procesos de rotura y unión. 2) La recombinaci6n no homóloga, en la que es necesaria poca o ninguna homologia. Hay diferentes tipos de loci que regulan estos dos tipos de recombinación, y por eso se asume que hay diferentes enzimas involucradas. Aunque se sabe que están implicadas una variedad de endonucleasas y ligasas, se desconoce la secuencia precisa de los acontecimientos.

Las bacterias sdlo tienen una copia de su DNA gendmico, son haplddcs. En contraste,las c4lulas eucariotas tienen dos copias de su DNA gendmico, son diploides. El DNA bacterianoes circular, el DNA nuclear humano es lineal. La transferencia de DNA en el interiorde una bacteria tiene lugar a trav4s de dos procesos: movimientode los transposonesy reorganizaciones programadas. Los tmnsposones son pequetios fragmentosde DNA que se mueven de un lugar a otro del cromosoma bacteriano o del cromosoma

L

1

GEN~ICA I bacteriano a un pldsmido. Los transwsones son importantes a nivel mbdicoya que ~ormalmente contienen genes de dstencki a los antibMticos. La transferenciade transposonesdeplásmidos a otras bacterias a travds de la conjugacidncontribuye significativamente a la resistencia a los antibibticos. Las reorganizadones programadas suponen el movimiento de genes de una regidn inactiva (de almacenamiento) a una regibn activa en la que son expresados a nuevas proteínas.Esto es mgdicamente importante,ya que las bacterias pueden adquirir nuevas proteínas (antígenos) de superficiey evadir el sistema inmunitario.Hay dos microorganismosimportantes en los que se produce: Neisseria gonorrhoeae, el agente causal de la gonorreá,y Tripanosoma brucei, un protozoo que causa la enfermedaddel sueno en Africa. La transferenciade DNA entre bacterias tiene lugar básicamentepor dos procesos: la conjugacidny-la transduccidn. La conjugadbn es el proceso a travgs del cual el DNA,ya sea plasmídico o cromosbmico, es transferido directamentede una bacteria a otra. Para que la conjugacibn tenga lugar,la bacteria

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE YI ~ M E N E DE ~LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Bacteriologia básica de

23

donadora debe tener el plásmido de fertilidad (pldsmidoF), que codifica las proteinas que median este proceso, la más importante de las cuales es la proteína que forma el pilisexual. El DNA transferido por conjugación a la bacteria receptora es una nueva copia, de manera que permite que la cdlula donadoramantenga una copia del DNA. Los plásmidos que contienen genes de resistencia a antibióticosson habitualmente transferidos por conjugacidn. La transduccibnes el proceso a travhs del cual el DNA, ya sea plasmídico o cromosdmico,es transferido de una bacteria a otra gracias a un virus. El DNA transferido se integra en el DNA cromosbmico de la c41ula receptora,y se sintetizan nuevas proteínas como exotoxinas,en un proceso denominado conversión lisog4nka. La transfomadbn es el proceso a travbs del cual el DNA, ya sea liberado por cdlulas que estdn muriendo o como DNA purificado en el laboratorio, entra en una bacteria receptora.Medicamente,este proceso parece ser menos importante que la conjugacibny la transduccidn.

la Parte X: USMLE (National Board), preguntas practicas. Consúitese tambidn la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

Clasificación de las bacterias de importancia médica La clasificación actual de las bacterias estd basada sobre todo en las características morfológicas y bioquímicas. La Tabla 5-1 muestra un esquema que clasifica los microorganismo~de import-cia medica según el genero al que pertenecen. Por motivos pedagógicos, esta clasificación esquemática se desvía de otros esquemas que derivan de principios taxonómicos estrictos en dos aspectos: 1) S610 se incluyen los microorganismos que están descritos en este libro en la sección de bacterias de importancia médica. 2) Debido a que hay muchos bacilos gramnegativos, se han dividido en tres categorías: microorganismos respiratorios, microorganismoszoonóticos, y microorganismos entéricos y relacionados.

El criterio inicial utilizado en esta clasificación es la naturaleza de la pared celular; jes rígida, es flexible, o ausente?Las bacterias con paredes rígidas y gruesas pueden subdividirse en bacterias de vida libre, que son capaces de crecer en medios de cultivo artificiales en ausencia de células humanas o de otros animales, y las bacterias que no tienen vida libre, que son parásitos intracelulares obligados y en consecuencia sólo pueden crecer dentro de células humanas o de otros animales. Los microorganismos de vida libre pueden subdividirse según su forma y su tinción de Gram, en una variedad de cocos y bacilos grampositivos y gramnegativos, con diferentes requerimientos de oxígeno y capacidad para formar esporas. Las bacterias con paredes flexibles y delgadas (las espiroquetas) y aquellas sin pared celular (los micoplasmas) forman unidades separadas. Usando estos criterios más varias reacciones bioquímicas, muchas bacterias pueden clasificarse rápidamente en un genero concreto y una especie. Sin embargo, ha habido algunos casos en los que usando estos criterios, se han clasificado en bacterias dentro de un mismo genero,

mientras que la secuenciación de su genoma ha revelado que son significativamente en distintas y tendrían que ser clasificadas en un nuevo genero o en generos distintos. Por ejemplo, un microorganismo que antes se conocía s ha sido reclasificado como como P s ~ m o n a ctpacia Burkholdrria cepacia, porque se ha encontrado que la secuencia de bases de su DNA es significativamente diferente del DNA de los miembros del género Pscudomonas.

La clasificacidn de las bacterias está basada en varios criterios,como la naturaleza de la pared celular, las características de tincidn, la capacidad de crecer en presencia o ausencia de oxígeno y la capacidad para formar esporas. El criterio usado actualmente es la secuencia de bases del DNA gendmico.Algunas bacterias han sido reclasificadas basándose en esta informacidn.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Bacteriología básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambien la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

CLASIFICACI~N DE LAS BACTERIAS DE IMPORTANCIA MÉDICA

1

25

Tabla 5-1. Clasificación d e las bacterias d e importancia médica. B..-...

Características

Género

Enfermedades representativas

l. C4luias de paredrígida y gruesa k Bacterias de vida libre (bacterias extracelulares)

1. Grampositivas a. Cocos b. Bacilos forrnadoresde esporas 1) Aerobios 2) Anaerobios c Bacilosno forrnadoresde esporas 1) No filamentosos

>.

2) Filamentosos

,O.

k-

Streptococcus Staphylococcus

Neumonla,faringitis, celulitis Abscesos de la piel y otros órganos

Bacillus Clostridium

Carbunco Tetanos, gangrena gaseosa, botulismo

Corynebacterium Listerio Actinomyces Nocardia

Difteria Meningitis Actinomicosis Nocardiosis

Nekseria

Gonorrea, meningitis

,. I Gramnegitivas Ir

I

I

r

i ! ; I l

,

'

a. cocos b. Bacilos 1) Facultativos a) Rectos (i) Microorganismosrespiratorios

Haemophilus Meningitis Bordetella Tos ferina Legionella Neumonla (ii) Microorganismoszoonóticos Brucella Brucelosis Francisella Tularemia Pasteurella Celulitis Yersinia Peste (iii) M~roorganismos entericos y Escherichia Infeccióndel tracto urinario, diarrea relacionados Enterobacter Infeccionesdel tracto urinario Serratia Neumonla Kleibsella Neumonia, infecciones del tracto urinario Salmonella Enterocolitis,fiebre tifoidea Shigella Enterocolitis Proteus Infeccionesdel tracto urinario b) Curvados Campyloóacter Enterocolitis Helicobacter Gastritis, ulcera péptica Vibrio Cólera 2) Aerobios Pseudomonas Neumonla, infecciones del tracto urinario Peritonitis 3) Anaerobios Bacteroides 3. Bacterias ácido-alcohol resistentes Mycobacterium Tuberculosis, lepra B. Bacteriasque no tienen vida Rickerrsia Fiebre de las MontañasRocosas, tifus,fiebre Q (parásitos intracelulares obligados) Chlamydia Uretritis, tracoma, psitacosis * .--..----.--------...__..____________-----.--------------------------------------------------II. Células de pared f i d b l e y delgada (espiroquetas) .____-----*.......*.....-..-m.

Treponema Slfilis Borrelia Enfermedadde Lyme Leptospira Leptospirosis * ..-.------------------------.-*-.* -.-..-.--.-....-----------------------------.--.-..-*.-..-.--.

III. C4lulas sin paredcelular

Mycoplasma

Neumonla atlpica

,

Flora normal

Flora normal es el término utilizado para describir a las bacterias y hongos residentes permanentes de ciertas partes del cuerpo, especialmente la piel, la orofaringe, el colon y la vagina (Tablas 6-1 y 6-2). Los virus y los parásitos, que son los otros dos grandes grupos de microorganismo~,normalmente no se consideran miembros de la flora normal, aunque pueden estar presentes en individuos asintomáticos. Según su localización anatómica, los miembros de la flora normal varían en número y en especies. Aunque la flora normal está localizada en muchas zonas del cuerpo, los órganos internos son estériles. heas como el sistema nervioso central, la sangre, los bronquios inferiores y los alvéolos, el hfgado, el bazo, los nfiones y la vejiga están libres de microorganismos, excepto algún miuoorganismo transitorio ocasional. Existe una distinción entre la presencia de estos microorganismos y el estado de portador. De aigún modo,

todos somos portadores de microorganismos, pero este no es el uso normal del término en un contexto médico. El tdrmino aportadon) implica que el individuo posee un patógeno potencial y, por consiguiente, puede ser una fuente de infección para los demás. Normalmente se usa en referencia a personas que tienen una infección asintomática o a personas que se han recuperado de una enfermedad pero que continúan siendo portadoras del microorganismo, que puede permanecer oculto durante largos periodos. También debe hacerse una distinción entre los miembros de la flora normal, que son residentes permanentes, y la colonización de un individuo por un nuevo microorganismo. De algún modo, todos estamos colonizados por los microorganismos de la flora normal, pero el término «colonización»generalmentese refiere a la adquisición de un nuevo microorganismo. Después de que

Tabla 6-1. Resumen de los miembros de la flora normal y sus localizacionesanatómicas.

Candida albicans Boca, colon,vagina .-..-----------------------.-------------------....-.----*------*-----------Ente~ococcusfaecalis Colon -----------------------------------------------.-------------------*..-..-. Colon,vagina, uretra externa Escherichia coli y otros coliformes --------.-.*.-.*.-.----------------------------------------------------------Especies de üactemides Colon, garganta, vagina -....-------------------------------------------------..-.*-.---------------Especies de Clostridium Colon .----------------*-------------------------.-.*..--------------------------. Especies de C~rynebacte~um (difteroides) Nasofaringe, piel, vagina --------.-.*.-.---------------------------*.-.--------------------------------Especies de Haemophilus Nasofaringe, conjuntiva --------.-.-.----------------.-.---..---------------.--*--*----------------.-

Especies de Lactobacillus Boca, colon,vagina -----------------.-.-.-.--.---------------------------------------------Especies de Neisseria Boca, nasofaringe -----------------...-.----------------.--...-.--------------------------Estreptococosdel grupo viridans

Boca, nasofaringe

Gardnerella vaginalis Vagina -----------------.------------------------------.-.-..----------------.-. Propionibacteriumacnes Piel ------------------------------------.---.-.-----------------.-.-----------Pseudomonas aeruginoso Colon, piel .------...-------------------------------------------------..-.--.-------

Staphylococcus aureus Nariz, piel ---.------------------------------------.--------.*-.-.-----*---------------Stophylococcusepidermidis

' En orden alfabético.

Piel, nariz, boca, vagina, uretra

FLORANORMAL 1 27

l~lizaci6n

Microorganismos importantes'

I d.

Strrphyicxocmsepkiennhiis

Microorganismosmenos importantes'

a*St

a u m s CorymhcMum (difteroides), varios tlpos de

ZL'L

EL...:

i

Staphylococcus aureur' S. epkfermMis CorynebPcterium(diítmides), varios tipos de estreptococos ...............................-.................~-----~-------.---.--*.-.--------------Estreptococos dd grupo vividans

,
l* pero es dificil de eliminar completamente. Deberfan eliminarse los derramamientos de las áreas de alto riesgo, p. ej., las salas de operaciones y las de neonatologfa. A veces se administra c e h l i n a antes, durante y después de la operaci6n para evitar las infecciones estafiiodcicas de las heridas quinírgicas.

STREPTOCOCCUS Y ENTEROCOCCUS Los esueptococos y enterococos de importancia dinica están listados en la Tabla 15-3. Todos los esueptocooo. menos uno se discuten en este apartado; S v t o c o c m pneumoniar se discutird separadamente al final de este capitulo, ya que es muy importante.

Enfermedades Los estreptococos causan una gran variedad de infecciones. S. pyogmes (estreptococodel grupo A) es el principal agente causal bacteriano de la faringitis y la celulitis. Tambidn es el factor predisponente de dos enfermedades inmunológicas importantes: la fiebre reumdtica y la glomerulonefritis aguda. Stnpococnu agalactiar (estreptococo del grupo B) es d agente causal principal de la sepsis neonatai y la meningitis. Entmcoccru facalis es una causa importante de infecciones del aparato urinario y de la endocarditis. Los estreptococos del grupo viriaúm son

Tabla 15-3. Estreptococos de importancia medica.

-..

. de Lancefield Hemálisis ti*,. ,-. - , .$bracterísticas del diagnástico' , tr;. . ,i :&@p=ct2: -...............:L..--.-: ?-Qrupo --.-......................------.-------.----.-........................-.---.----.---.--.--.............. v

.

A Beta Sensible a la bacitracina .-----.--------------------------*-------------------------------.-..-.--.---------------------5.pyogenes

S. agalaaioe

Beta

B

Resistente a la bacitracina; hidroliza el hipurato

---...-..-...-...--.--------------------------------------------------.--.-.--.--.---------------------------------------.--.--.--.------m-------------------------------------------

E. faecalis D Alfa o beta o ninguna Crecimientoen NaC16.5 %' ------------.-------.-.-.-.--------*----------------------------------.-------------------~bovi* D Alfa o ninguna No crecimientoen NaC16.5 % -.------------------------.----.---*------------------------------------------.-----.----Lpneumoniae NA' Alfa Soluble en bi1is;inhibición por optocina ------------.-.-.-.-...-----------------..*----.----.--------------------------------------

Grupo viridans

NA

Alfa

No soluble en bilis; no inhibición por optocina

'Todos los estreptococos son catalasa negativos. ,'

' ~ h v i es s un microorganismo no enterocócicodel grupo D. ' E . faecalis y S. bovis crecen en agar bilis-esculina,en cambio, otros estreptococos no. Hidrolizan la esculina, y esto provoca la de-

coloraci6n negra caracterlstica del agar.

'NA, no aplicable.

Los estreptococosdel grupo vnidans incluyen varias especies, como S. anguis, S. mutans, S. mitis, S. gordoni, S. sailivarius, S. anginosus,S. milleri y S. intermedius.

los agentes causales más comunes de endocarditis. Swptococm bovis también causa endocarditis.

Características importantes Los estreDtococos son cocos eram~ositivosesfericos organizados en cadenas o parejas. Todos los estreptococos son cataiasa negativos, en cambio, los estafilococos son catalasa positiv& (rabia 15-3). . Una de las características más importantes para la identificación de los estreptococos es el tipo de hemólisis. V

.

1) Los estreptococos ~ h e m o l i t i c o forman s una zona verde alrededor de sus colonias como resultado de una lisis incompleta de los glóbulos rojos del agar sangre. 2) Los estreptococos hem molí tic os forman una zona clara alrededor de las colonias porque producen una lisis completa de los glóbulos rojos. La j3-hemólisis es debida a la producción de enzimas (hemolisinas) que se denominan estreptolisina O y estreptolisina S (véase la sección de Patogenia más adelante). 3) Algunos estreptococos no son hemoliticos (y-hemólisis). Existen dos antígenos importantes de los estreptococos 0-hemoliticos: (1) El hidrato de carbono C determina el grupo de estreptococos j3-hemoliticos. Se localiza en la pared celular, y su especificidad viene determinada por un aminoazúcar. (2) La proteína M es el factor de virulencia más importante y determina el tipo de grupo A de los estreptococos j3-hemolíticos. Sobresale de la superficie externa de la celula e interfiere en la ingestión por parte de los fagocitos; es decir, es antifagocitica. Los anticuerpos frente a la proteína M dan lugar a inmunidad específica de tipo. Existen aproximadamente 80 serotipos basados en la proteina M, hecho que explica porque se pueden producir infecciones múltiples por S. pyogenes. Las cepas de S. pyogenes que producen ciertos tipos de proteina M son reumatógenas, es decir, causan principalmente fiebre reumática, en cambio, las cepas de S. pyogenes que producen otros tipos de proteina M son nefritogknicas, es decir, causan principalmente glomerulonefritis aguda. Aunque la proteina M es el componente antifagocitico principal de S. Wogenes, el microorganismo tarnbien tiene cápsula polisacárida, que tiene un papel importante a la hora de retardar la fagocitosis.

Clasificación de los Estreptococos Se clasifican en grupos A-U (conocidos como grupos de Lancefield) basándose en sus diferencias antidnicas en el hidrato de carbono C. En el laboratorio clínico, el grupo se determina mediante pruebas de precipitación con antisueros especificos o por inmunofluorescencia. Los estreptococos del grupo A (S. pyogenes) son patógenos humanos importantes. Son los agentes causales bacterianos más frecuentes de faringitis y causan tam0

bien. con relativa frecuencia, infecciones de la ~ i e l .Se adhieren al epitelio de la faringe a través de los pili, que están cubiertos de icido lipoteicoico y proteina M. Muchas cepas poseen una cápsula de ácido hialurónico que es antifagocítica. El crecimiento de S. pyogenes se inhibe con el antibiótico bacitracina, que lo convierte en un criterio importante para su identificación. Los estreptococos del grupo B (S. agalactiae) colonizan el aparato genital de algunas mujeres y pueden causar meningitis neonatal y sepsis. Normalmente son resistentes a la bacitracina. Hidrolizan el hipurato, y esta prueba se utiliza para su identificación. Los estreptococos del grupo D incluyen los enterococos (p. ej., Enterococcusfaecalis y Enterococm faecium) y los no enterocócicos (p. ej., S. bovis). Los enterococos son miembros de la flora normal del colon v son i m ~ o r tantes por su capacidad para provocar infecciones urinarias, biliares y cardiovasculares. Son microorganismos muy resistentes; pueden crecer en soluciones salinas hipertónicas (6.5%) o en la bilis, y no son destruidos por la bencilpenicilina. Como resultado, para eliminar los enterococos es necesario combinar sintrgicamente la penicilina con un arninoglicósido (como la gentamicina). Tambien se ~ u e d eutilizar la vancomicina, Dero últimamente han emergido enterococos resistentes a la vancomicina (VRE, del inglés vancomycin-resistant enterococcz], que son una importante y temida causa de infecciones nosocomiales mortales. Existen más cepas de E.faEcium resistentes a la vancomicina que de E. faeralis. Los esueptococos no entericos del grupo D, como S. bovis, pueden causar infecciones similares pero son mucho menos resistentes; por ejemplo, son inhibidos por un 6.5 % de NaCl y eliminados por la bencilpenicilina. Es importante destacar que la reacción hemolítica de los estreptococos del grupo D es variable: la mayoria son a-hemoliticos, pero algunos son j3-hemolíticos y otros no son hemoliticos. Los estreptococos de los grupos C, E, F, G, H, y K-U sólo de forma excepcional causan enfermedades en los seres humanos. Algunos no producen hemólisis; otros producen a-hemólisis. Los microorganismos principaies a-hemolíticos son S. pneumonh y los esueptococos del grupo virichni. Los estreptococos del grupo virichnr (p. ej., Streptmocm mitis, Streptococm sanguis y Streptococcus mutani) no son solubles en la bilis y no son inhibidos por la optoquina, a diferencia de S. pneumoniae, que es soluble en la bilis e inhibido por la optoquina. Los estreptococos del grupo viridzns forman parte de la flora normai de la faringe humana e intermitentemente alcanzan el torrente circulatorio para causar endocarditis infecciosa. S~rebmcoccnrs.mutuni sintetiia mlisacáridos (dextranos) que se encuentran en la placa dental y Drovocan la caries dental. Strcbtococcnrs intermediw v Stm' z tococm anginosw (tambien conocido como el grupo Sh.eptococm anckzosw-mi¿&? normalmente son a-hemoliticos o no hemoliticos, pero aigunos aislados son f3-hemoliticos. Se encuentran principalmente en la boca y el colon. 1

I

O

COCOS GRAMPOSITIVOS 1

géqica, que se produce localmente en el tejido en el que se encuentran los microorganismos; 2) p r o d u d n de exotoxinas, aue ~ u e d ecausar síntomas sistémicos en áreas del cuerpo en las que aún no se encuentran los microorganismos; y 3) inmunológicos, que tienen lugar cuando los anticuerpos contra un componente del microorganismo reaccionan con el tejido normal o forman complejos inmunes que dafian el tejido normal (v& la sección sobre las enfermedades postestreptocócicas más adelante). Las reacciones inmunológicas causan inflamación, p. ej., las articulaciones inflamadas de la fiebre reumática, pero no se encuentran microorganismos en las lesiones (Tabla 15-4). Los estreptococos del grupo A producen tres enzimas importantes relacionadas con la idamación. 1) La hialwnidasa degrada el ácido hiaiurónico, que es la sustancia intercelular del teiido subcutáneo. La hiduronidasa tambikn se conoce co&o faaor de diseminación porque facilita la rápida diseminación de S. pyogenes en las infecciones de la piel (celulitis). 2) La estreptocinasa (fibrinolisina) activa el plasminógeno para formar la plasmina, que disuelve los coáguios de fibrina, los trombos y los kmbolos. Se puede usar para disolver los trombos de las arterias coronarias en pacientes que han padecido un ataque al corazón. 3) La DNasa (esueptodornasa) despolimeriza el DNA en los exudados y los tejidos necróticos. Durante la piodermia, se fabrican anticuerpos contra la DNasa B; esto puede utilizarse para establecer el diagnóstico. Las maclas de esueptocinasa-estreptodornasaaplicadas sobre la piel producen una reacción positiva en la mayoría de los adultos, indicando una inmunidad celular normal.

. .

Estos estreptococos crecen bajo condiciones anaerobias o microaerófilas y producen una hemólisis variable. Los peptoestreptococos son miembros de la flora normal del intestino, la boca y el aparato genitai femenino, y participan en las infecciones anaerobias m b . El término «infecciones anaerobias mixtas))se refiere al hecho de que estas infecciones están causadas por muchas bacterias, algunas de las cuales son anaerobias y otras son facultativas. Por ejemplo, los peptoestreptococos y los estreptococos del grupo virkbm, ambos miembros de la flora oral, a veces se encuentran en abscesos del cerebro después de una intervención quirúrgica dental. Peptostreptococcus magnuc y Peptostreptococcusanuerobiusson las especies que más frecuentemente se aislan de las muestras clínicas.

Transmisión La mayoria de los estreptococos forman parte de la flora normal de la garganta, la piel y los intestinos de los seres humanos, pero producen enfermedad cuando acceden a los tejidos o a la sangre. Los estreptococos del grupo virkbm y S. pneumoniac se encuentran básicamente en la orofaringe; S. pyogenes se encuentra en la piel y en menor número en la orofaringe; S. agakzctie se encuentra en la , vagina y en el colon; y los enterococos y los estreptococos anaerobios se locaiizan en el colon. '

, !

:

Patogenia

1

Los &treptococos del grupo A (S.pyogenes) causan enfermedad mediante tres mecanismos: 1) inñamación pio-

1;

111

Table 15-4. Caracterlsticas importantes de la patogenia de los estreptococos. ~icmorganimo

S. pyogenes (grupo A)

np0 de patogenia

b. Diseminada 2. Toxicog6nica

3. Inmunológicas (postestreptocócis, no supurativas)

1

k

Localizaciónprincipal de la enfermedad (E), infecci6n diseminada (D) colonización (C), o flora normal (FN)

m

1. Pioghica

a. Local

1

Enfermedad caracterlstica

Impétigo,celulitis Faringitis Sepsis Escarlatina Shock tóxico Fiebre reumática Glomerulonefritis aguda

Piel (E) Garganta (E)) Torrente circulatorio (D) Piel (E) Muchos órganos (D) Corazón,artKulaciones (E) Riñón (E)

Lagalacriae (grupo E!) Piqénia Sepsis neonataly meningitis Vagina (C) -------------------.--------.---------------------.--.-----.---------.-.-----.---*--.----

& ~ i[grupo s D) ~iogénica Infecci6n del aparato urinario,endocarditis Colon (FN) .------.--.---------.----------------------------.--------------------.----------------*

S. bovis (grupo D)

Piogénica

Endocarditis

Colon (FN)

Lpneumoniae

Piogénica

Neumonla, otitis media, meningitis

Orofaringe (E)

Estreptococos del grupo virMans

Piogénica

Endocarditis

Orofaringe (FN)

Además, los estreptococos del grupo A producen cinco importantes toxinas y hemolisinas.

derse localmente dando lugar a otitis, sinusitis, mastoiditis y meningitis. Si los estreptococos de la infección producen toxina eriuogénica y el hospedador no tiene anti1) La toxina erirmgénica produce el sarpullido de la . toxina, el resultado es la aparición de la escarlatina. Puede escarlatina Su mecanismo de acción es simil& al de la toaparecer fiebre reumática, sobre todo despuk de padecer xina del síndrome del shock tóxico (TSSl7 de S. aurnrr. es faringitis. Strrptococnrspyogm tambiCn causa otra enferdecir, actúa como un superantígeno (véase S. auras, desmedad mediada por una toxina, el síndrome del shock t6crito anteriormente, y el Capítulo 58). La producen s61o xico estreptocdcico, que tiene manifestaciones clínicas siaigunas cepas de S. p y o g lisogénicas ~ por un bacteriófago milares a aquellas que aparecen en el sindrome del shock que contiene el gen de la toxina. La inyección de una dosis tbxico estailocócico (véase la pág 106). como prueba de piel de la toxina eriuogénica (prueba de Los estreptococos del grupo A pueden penetrar en los Dick) produce un resultado positivo en las personas que no defectos de la piel y causar celulitis, erisipelas, Fdscitis neposeen antitoxina (personas susceptibles). crotizante (gangrena estreptocócica), linfangitis, o bactere2) La estreptolis'ina O es una hemolisina que se inactiva mia. Pueden entrar en el útero y producir endomeuitis y por la oxidación (es lábil al oxígeno). Causa phemólisis s61o sepsis (fiebre puerperal). El pioderma estreptodcico (imcuando las colonias crecen bajo la suwrficie de la laca de pétigo) es una infección superficial de la piel que forma a psangre. Ek antigénica, y d&mni&í la producci& de an- pus o costras. Se puede transmitir entre los niños, sobre ticuerpo (ASO)despu6s de las infecciones por estreptocmx todo en climas cálidos y húmedos. Puede aparecer glomedel &@ k E¡ t í d o del anticuerpoASO buede &r impordonefritis, sobre todo después de infecciones de la piel. tante para establecer el dmgn6stico de la fiebre reumática. Los estreptococos del grupo B causan sepsis neonatai y 3) La estre~tolisinaS es una hemolisina aue no se inmeningitis. El hctor de predisposición principal es la rup activa por el o&eno (es estable al oxígeno). h o es antigétura prolongada (más de 18 horas) de las membranas de nica, wro es la reswnsable de la C-hemólisiscuando las comujeres que están colonizadas por el microorganismo. Los lonias crecen en la superficie de la placa de agar sangre. niños nacidos antes de las 37 semanas de gestación tienen 4) La mtoxllia A pirogénica es la toxina responsable un elevado riesgo de la enfermech. Además, los de la mayoría de los casos de síndrome del shock tóxico niños cuyas madres no poseen anticuerpos frente a los esestretptodcicos. Tiene el mismo mecanismo de acción treptococos del grupo B, no han podido adquirir transque la TSST estafilocócica; es decir, es un superantígeno plancetariamente la IgG y, en consecuencia, tienen un eleque causa la liberación de grandes cantidades de citocinas vado riesgo de padecer sepsis neonatai causada por estos de las dulas T auxiliares y de los macrófigos (véase la microorganismos. Los estreptococos del grupo B también pág 45 y el Capítulo 58). son una importante causa de neumonía neonatai. 5) La exotoxina B es una proteasa que dpidamente Aunque la mayoría de las infecciones por los estreptodestruye el tejido y es producida en grandes cantidades por cocos del grupo B afectan a neonatos, estos microorgalas cepas de S. p y o g que ~ causan fascitis necrotizante. nismo~también causan neumonía, endocarditis, artritis y osteomelitis en adultos. TambiCn aparecen casos de enLa patogenia de los esueptococos del grupo B (S. agadomeuitis posparto. La diabetes es el principai factor de LICtK) se basa en la capacidad del microorganismo para inpredisposición de las infecciones por estreptococos del ducir una respuesta infiamatoria. Sin embargo, a diferengrupo B en adultos. cia de S.pyogmcs, no se han descrito enzimas citotóxicas ni Los estreptococos del grupo Yiridam (p. ej., S. muklm, exotoxinas, y no existe evidencia de ninguna enfermedad S. sangulr, S. saliuatiw y S. mitrj) son la causa más común inducida por el sistema inmune. Los estreptococos del de endocarditis infecciosa. Penetran en el torrente circuiagrupo B tienen una cápsula polisacárida que es antifagocítono desde la orofkimge, normaimente después de las citica, y el anticuerpo anticapsular es protector. rurgías dentaies. Los signos de la endocarditis son fiebre; soplos cardíacos; anemia; y manifestaciones embólicas Manifestacionesclinicas como hemorragias en astilla, hemorragias petequiales subStrcptocococnr pyogmes causa tres tipos de enfermedades: conjuntides, y lesiones de Janeway. La enfermedad es htai en un 100 % de los casos. a no ser aue se trate efectiva1) enfermedades piogénicas, como la faringitis y la celulitis, 2) enfermedades toxicogénicas, como la escarlatina mente con agentes antirniAbianos. ~irededorde un 10 % de los casos de endocarditis están causados por enterocoy el síndrome del shock tóxico, y 3) enfermedades inmunológicas, como la fiebre reumática y la glomerulonefricos, pero cualquier microorganismo que cause bacteremia cii aguda. (Véase la sección de Enfermedades postestreppuede colonizar las válvulas alteradas. En más del 90 % de tocócicas, más adelante.) los casos es necesario realizar al menos tres cultivos de sanSh.eptococncs pyogmcs (esueptococo B-hemolítico del gre para asegurar la recuperación del microorganismo. grupo A) es el agente causai más común de los dolores de Los estreptococos del grupo uiridam, especialmente S. anginosus, S. miUeri y S. intermediw, tambikn causan garganta. La faringitis se caracteriza por inflamación, exudado, fiebre, leucocitosis, y ganglios linfáticos cervicaabscesos cerebraies, normaimente en combinación con les sensibles. Si no se trata, la recuperación espontánea anaerobios de la boca (una infección mixta aerobia-anaerobia). La cirugía dental es un importante factor de pretiene lugar al cabo de 10 dias. Sin embargo, puede exten-

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COCOS GRAMPOSITIVOS 1 1 13

disposición de los abscesos cerebraies porque asegura una puerta de entrada para los estreptococos del grupo viridam y para los anaerobios de la boca al torrente circulatorio, así como una diseminación hacia el cerebro. Los estreptococos del grupo virihm también están implicados en las infecciones mixtas aerobias-anaerobiasen otras áreas del cuerpo, p. ej., los abscesos abdominales. Los enterococos causan infecciones del aparato urinario, especiaimente en pacientes hospitalizados. Los sondajes urinarios y la instrumentación del aparato urinario son importantes factores predisponentes. Los enterococos también causan endocarditis, particularmente en pacientes que acaban de ser operados o con instrumentación del tracto gastrointestinai o urinario. TambiCn causan infecciones intraabdominalesy pélvicas, normalmente en combinación con anaerobios. Strrptococm bovis, un estreptococo no enterococo del grupo D, causa endocarditis, especiaimente en pacientes con carcinoma de colon. Esta asociación es tan fuerte que los pacientes con bacteriemia por S. bovis o endocarditis deberían ser examinados para detectar la posible presencia de carcinoma de colon. Los peptoestreptococos son unas de las bacterias más comunes que se encuentran en los abscesos cerebrales, pulmonares, abdominales y pélvicos.

Enfermedades postestreptocócicas (no supurativas) Estas enfermedades son desórdenes en los que una infección locai por esueptococosdel grupo A es seguida, semanas más tarde, por una darnación de un órgano que no estaba infectado por estreptococos. La inflamación está causada por una respuesta inmunológica contra las proteínas M esuep tocócicas que reaccionan con los tejidos humanos. Algunas cepas de S. pyogenes que contienen determinadas proteínas M, son nefritógenas y causan glomerulonefiitis aguda, y otras cepas con proteínas M distintas, son reurnatógenas y causan fiebre reumática aguda.

A. GLOMERULONEFR~~~S AGUDA La glomerulonefiitis aguda normalmente aparece en nifios al cabo de 2-3 semanas de la infkión de la piel por ciertos tipos de estreptococos del grupo A (p. ej., la proteina M tipo 49 es la más frecuente). La glomedon&tis aguda es más frecuente despuds de infeccionesde la piel que uas la faringitis. La características clínicas más interesantes son hipertensión, edema de la cara (sobre todo edema periorbital) y de los codos, y hematuria (a causa de la presencia de glóbulos rojos en la orina). La mayoría de los pacientes se recupera completamente. La reinfección por estreptococos raramente conduce a la recurrencia de la glomedonefritis aguda. La enfermedad comienza por complejos antigeno-anticuerpo en la membrana basai glomedar, y por antigenos solubles de las membranas estreptocócicas que serían el antígeno iniciador. Se puede prevenir si se erradican rápidamente los estreptococos nefritógenos de los sitios colonizados de la piel pero no por la administración de penicilina una v a se han establecido los síntomas.

B. FIEBRE REUMATICA AGUDA Aproximadamente 2 semanas despues de la infección por estreptococos del grupo A -normalmente faringitisse puede desarrollar fiebre reumática que se caracteriza por fiebre, poliartritis migratoria y carditis. La carditis daña el tejido del miocardio y del endocardio, especiaimente las válvulas aórtica y mitrai. Tambien pueden aparecer movimientos espasmódicos incontrolados de los miembros o de la cara (corea). Los títulos de ASO y la velocidad de sedimentación globular son elevados. Es importante destacar que las infecciones estreptocócicas del grupo A de la piel no causan fiebre reumática. La fiebre reumática se debe a una reacción inrnunológica entre los anticuerpos que establecen reacciones cruzadas contra ciertas proteínas M estreptocócicas y antígenos de las articulaciones, el corazón, y el tejido cerebral. Es una enfermedad autoinmune, exacerbada por la recurrencia de infecciones estreptocócicas. La fiebre reumática se puede prevenir si las infecciones estreptocócicas se tratan en los 8 días de establecimiento de la enfermedad. Después de un ataque de fiebre reumática que dañe el corazón, debe prevenirse la reinfección con profilaxis durante un largo periodo . En los Estados Unidos, menos de un 0.5 % de las infecciones por estreptococos del grupo A conducen a padecer fiebre reumática, pero en los países tropicales en vías de desarrollo, la tasa es superior al 5 %.

Diagnóstico de laboratorio Los frotis teñidos por el Gram no son útiles en las faringitis estreptocócicas ya que los estreptococos del grupo viridam son miembros de la flora normal y no se pueden distinguir visualmente del S. pyogenes patógeno. Sin embargo, los frotis teñidos de las lesiones de la piel o heridas en que se observan estreptococos si que ayudan al diagnóstico. Los cultivos de hisopos de la faringe o de la lesión en placas de agar sangre muestran colonias pequeñas, translúcidas y con B-hemólisis en 18-48 horas. Si son inhibidas por discos de bacitracina, es posible que se trate de estreptococos del grupo A. Los estreptococos del grupo B se caracterizan por su capacidad para hidrolizar el hipurato y por la producción de una proteína que causa un aumento en la hemólisis en agar sangre de oveja si se combina con la B-hemolisina de S. aumu (prueba de CAMP). Los estreptococos del grupo D hidrolizan la esculina en presencia de bilis; producen un pigmento negro en agar bilis-esculina. Los microorganismos del grupo D se distinguen en: enterococos, que crecen en NaCl hipertónico (6.5 %), y no enterocócicos, que no lo hacen. Aunque los cultivos siguen siendo los estándares principales para el diagnóstico de la faringitis estreptodcica, existe un problema porque los resultados de los cultivos no están disponibles hasta al menos 18 horas, y sería beneficioso saber los antibióticos que deberían prescribirse mientras el paciente se encuentra en presencia del medico. Por esta razón, se desarrollaron pruebas rápidas

Dara ~ o d e rredzar un diagnóstico en 10 minutos. Las ;>me& rápidas detectan lGandgenos bacterianos en una muestra de un hisopo de garganta. En la prueba, se extraen, mediante enzimas, antígenos espe&cos de los estreptococos del grupo A de un hisopo de la garganta y se hacen reaccionar con un anticuerpo contra estos antígenos unido a partículas de látex. Si los esveptococos del grupo A están presentes en el hisopo de garganta, se produce una aglutinación de las partidas de látex coloreadas. Para detectar estreptowcos del grupo B en muestras vaginaies y rectaies tambiCn está disponible una prueba dpida. Detecta el DNA del microorganismo y los rcsultados pueden obtenerse en aproximadamente una hora. Lo6 estreptocowsdel grupo &hrrnan coloniasalfahemoiíticas en agar sangre y deben distinguirse de S pneumoniae (neumococo), que tambiCn es a-hemoiítico. Los estreptowcos del gmpo viíxians son resistentes a la lisis por la bilis y crecerán en presencia de optocina, en mbio, el neumococo no. Los diferentes estreptococos del gmpo viridans se dasifican en especies usando una gran variedad de pruebas bioqulmicas.

B. SEROL~GICM Poco desputs de las infecciones estreptocóucas del grupo A, los titulos de ASO son elevados. En los pacientes que se sospecha padecen fiebre reumática, un dtulo elwado de S O se utiliza típicamente wmo pmeba de una infecci6n previa, ya que los resultados del cultivo de garganta a veces son negativos en el momento en el que el paciente presenta fiebre reumdtica. En las infecciones esueptocócicas del grupo A de la piel se presentan títulos elevados de antiDNasa B que sirven para indicar una i~dicciónestreptocócica previa en pacientes en que se sospecha padecen glorneruionefiitis aguda.

Tratamiento Todos los esueptococos del grupo A son susceptibles a la bencilpenicilina, pero ni los pacientes con fiebre reumática ni los pacientes con canglomenulonefritisaguda se benefician del tratamiento con peniulina una v a ha aparecido la enfirmedad En las infecciones aueptoukicas del grupo A poco severas, se puede administrar penicilina V oral. En los pacientes aiérgicos a h penicilina, se puede administrar erimmicina o uno de sus derivados de larga actuación, p. ej., azitromicina. S i embargo, han emergido cepas de S. pyog~ncsresistentesa la eritromicina que limitan la efsividad de los f3nnacos de la fimilia d& los rnacr6iidos en el rracamiento de la l i u q ~ t i es s t r e p d c a . La endocarditis causada por los estreptococos del grupo vindans se cura con uh tratarnien& prolongado con penicilina. Sin embargo, la endocarditis enterocócica &lo puede erradicarsemediantela combinación de penicilina o vancomicina con un aminoglicósido. Han emergido enten>cocQsresistentes a mdtiples fármaras, p. ej., penicilinas, aminoglidsidos, y vancomih.Los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) w d m e n t e son una de las causas principies de infec-

cicsnmnosocomiales; no &te una terapia antibiótica fiable para estos'microorganisrnos. Acniamente, para t r a ~ las infecciones causadas por los VRE se utilizan dos &macos en investigación: iinezolid (Zyvox) y quinuprisriora 1 daifopristina (Synercid). Los estreptococos del grupo l 9 no enterocócicos, p. ej., S. &, no son demasiado redtentes y se pueden tratar con bencilpenicilina. El íármaco de elección para el tratamiento de las infecciones causadas por los estreptooocos del gmpo B san la bencilpenicilina o la ampiulina. Algunas cepas requieren dosis más elwadas de bencilpenicilina, o la combinación de bencilpenicilina con un aminoglicósido p~ erradicar el miuoorpismo. Los peptoestreptococos se pueden tratar con bencilpenicilina.

Prevención La fiebre reumática se Dude rev venir con el tratamienm rápido de la hingitis ekrept&6cica del grupo A w n poniciiina. La ~revenciónde las enfermedadesestreDt0~6dcas (normdmente con penicilina benzatina un\ vez al

mes durante varios d o s ) en las personas que han padecido fiebre reumatica es importante para witar la recurrencia de la enfermedad. No existen evidencias de que los pacientes que han padecido glomeruionefritis aguda deban recibir una profilaxis similar con penicilina. . r] En los pacientes con valvulas cardíacas daliadas que& someten a procedimientos dentaies invasivos, se puede prevenir la endocarditis causadapor los esueptococos dd grupo vindans usando amoxicilina antes, durante y después de la operación. En los pacientes con válvulas cardíacas dafiadas que siguen prodimientos del aparato di* tivo o urinario,la endocarditis causada por enterococosse puede prevenir usando arnpicilina y gentamicina anta, durante y desputs de la operación. La sepsis neonata causada por los estreptococos dei grupo B puede prevenirse mediante la admhkmión perinatal de ampialina parentemi a mujeres que han padecido rotura prolongada de membranas (más de 18 horas), o cuyo par«, tiene lugiir antes de la semana 37 de gestación, o que padecen fiebre en el momento dd parco. Otra posibiidad de ~revencióna a n h a las muiucs una %m k n a s de gcstaci6n realizando 'dtivos, pruebas ant&icas, o pruebas basadas en el DNA. Las mujeres identificadas como portadoras debedan recibir ampicilina parenterai al menos 4 horas antes del alumbramiento. La am~icilinaoral. que se administra a las mujeres que son portadoks vaguiales de estreptocmx del gnipo B, no elimina el microorganismo. Las pruebas rápidas de detección de andgenosde avcptoce cos del grupo B en muesnas vagules pueden no ser sensibles, y los neonatos nacidos C myeres que han dado negativo rcspeao a la p m c i a de andgenos, han padaado, sin embargo, sepsis neonatal. Es importante destacar que las inficciones c m e p e c a s del grupo B han disminuidocomo resultado de esms medidas proMcas, pur, las inkiones neonades causadas por E m15han aumentado. No existen vacunas disponibles contra ningún estrcptococo, excepto S. p ~ m o n i a r( v h e más adelante).

COCOS GRAMPOSITIVOS

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE Enfermedades Los neumococos causan neumonia, bacteriemia, meningitis, e infecciones del tracto respiratorio superior, como otitis media v sinusitis. Los neumococos son la causa más habitual de neumonia típica, meningitis, sepsis en individuos esplenectomizados, otitis media, y sinusitis.

Caracteristicas importantes Los neumococos son cocos en forma de lanza y grampositivos que se agrupan en (diplococos) o en cadenas cortas. (Se definen en forma de lanza porque los diplococos son ovales con los extremos un poco puntiagudos más que redondeados.) En agar sangre producen a-hemólisis. A diferencia de los estreptococos del grupo viridanr, la bilis o el deoxicolato pueden lisarlos y su crecimiento es inhibido por la optocina. Los neumococos poseen cápsulas polisacauidas con más de 85 tipos antigénicos distintos. Con antisueros especifico~,las cápsulas se hinchan (reacción de quelíung), y esto puede utilizarse para identificar el tipo. Las cápsulas son factores de virulencia; interfieren con la fwocito" sis y favorecen la invasión. Anticuerpos específicos confacilitan la tra la cápsulas ovsonizan el microore:anismo, " fagocitosis, y promueven la resistencia. Estos anticuerpos se desarrollan en humanos como resultado de una infección (asintomhtica o clínica) o por la administración de una vacuna polisacárida. El polisacárido capsular produce una respuesta principalmente de las células B (es decir, independiente de las células T). Otro componente de superficie de S. pnncmoniae es un hidrato de carbono en la pared celular denominada sustancia C. Este hidrato de carbono es de relevancia médica, no en sí mismo, sino porque reacciona con una proteína normal del suero producida en el hígado que se denomina proteína C reactiva. La PCR es una proteína de la resDuesta de fase aeuda aue aumenta hasta 1000 veces duiante la inflamGi6n aguda. La PCR no es un anticuerpo (que son las inmunoglobulinas) pero sí una b-globulina. (El plasma contiene globulinas a,P y y.) La PCR es un indicador no específico de la inflamación e incrementa en respuesta a la presencia de muchos microorganismo~,no sólo de S. pncumoniae. Clínicamente, la PCR en el suero humano se mide en el laboratorio por su reacción con el hidrato de carbono de S. pnncmoniac. La importancia médica de la PCR es que un titulo elevado de PCR parece ser la mejor predicción del riesgo de un ataque al coraz6n, más que un elevado nivel de colesterol.

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contiene microorganismos patógenos en la orofaringe. En los individuos jóvenes sanos la resistencia es alta, y la enfermedad tiene lugar como consecuencia de los factores predisponentes (véase más adelante).

Patogenia El factor de virulencia más importante es el polisacárido capsular, y el anticuerpo anticapsular es protector. El &ido lipoteicoico, que activa el complemento e induce la producción de citocinas inflamatorias, contribuye en la respuesta inflamatoria y en el síndrome del shock séprico que aparece en algunos pacientes inmunodeprimidos. La neumolisina, la hemolisina que causa la a-hemólisis, también contribuye a la patogenia. Los neumococos producen proteasa de la IgA que potencia la capacidad del microorganismo para colonizar la mucosa del sistema respiratorio superior. Los neumococos se multiplican en los tejidos y causan inflamación. Cuando alcanzan los alvéolo~,se produce un vertido de fluidos y glóbulos blancos y rojos, que provoca la consolidación del pulmón. Durante la recuperación, los neumococos son fagocitados, las células mononucleares fagocitan los restos bacterianos, y la consolidación desaparece. Existen hctores que disminuyen la resistencia y predisponen a las personas a padecer infecciones neumocócicas, éstos incluyen: 1) intoxicaciones por alcohol o drogas u otras insuficiencias cerebrales, que pueden disminuir el d e j o de la tos y aumentar la aspiración de las secreciones; 2) anomaiías del sistema tespiratono (p. ej., infecciones viricas), acumulación de moco, obstrucción de los bronquios, y lesiones en el sistema respiratorio causadas por irritantes (que entorpecen la integridad y movimiento de la capa mucociliar); 3) dinámicas circulatorias anormales (p. ej., congestión pulmonar y ataque del corazón); 4) esplenectomia; y 5) algunas enfermedades crónicas como la anemia falciforme y la nefrosis. Los traumas en la cabeza que producen una pérdida de Uquido cefaiorraquídeo hacia la nariz, predisponen a padecer meningitis neumocócica.

Manifestaciones clinicas La neumonia a veces empieza por unos esdofrios repentinos, fiebre, tos y dolor pleuritico. Aparece bacteriemia en el 15-25 % de los casos. La recuperación espontánea empieza a los 5- 10 días y está acompafiada por el desarrollo de anticuerpos anticapsulares. Los neumococos son una causa importante de otitis media, sinusitis, bronquitis purulenta, pericarditis, meningitis bacteriana, y sepsis, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.

Transmisión

Diagnóstico de laboratorio

Los seres humanos son los hospedadores naturales de los neumococos; no existe ningún reservorio animal. Las infecciones neumocócicas no se consideran transmisibles, ya que una proporción (5-50 %) de la población sana

En los esputos, en los frotis tefiidos con la tinción de Gram se observan los neumococos como diplococos en forma de lanza y grampositivos. También pueden detectarse usando la reacción de queliung con antisueros m61-

tiples. En agar sangre, los neumococos forman colonias pequefias a-hemoiíticas. Las colonias son solubles en bilis, es decir, se lisan por la presencia de la bilis, y su crecimiento es inhibido por la optocina. En un 15-25 % de las infecciones neumocócicas los cultivos de sangre son positivos. Los cultivos del líquido cefalorraquídeo normalmente son positivos en las meningitis. Se puede realizar un diagnóstico dpido de la meningitis neumocócica detectando el polisacárido capsular en el líquido cefaiorraquídeo usando la prueba de aglutinación en látex. Debido al aumento de cepas resistentes a la penicilina, en las infecciones graves deben reaiizarse pruebas de sensibilidad a antibióticos en los microorganismos aislados.

Tratamiento La mayoría de los neumococos son susceptibles a la penicilina y a la eritromicina. En las infecciones neumocócicas severas, el fármaco de elección es la bencilpenicilina, en cambio, en las infecciones neumocócicas leves, puede administrarse penicilina V orai. En los pacientes alérgicos a la penicilina, se puede administrar eritromicina o uno de sus derivados de larga duración, p. ej., azitromicina. En los Estados Unidos. alrededor de un 25 % de los aislados presenta un nivel bajo de resistencia a la penicilina, principaimente como resultado de los cambios en las proteínas de unión a la penicilina. Un porcentaje en aumento de los aislados, actuaimente un 15 %, presenta un alto nivel de resistencia, que se atribuye a múltiples cambios en las proteínas de unión a la penicilina. No producen fblactamasa. El &maco de elección contra los neumococos resistentes a la penicilina es la vancomicina. Sin embargo, han emergido cepas de neumococos que son tolerantes a la vancomicina. (La tolerancia a los antibióticos está explicada en la pág 87.) También han aparecido cepas de neumococos resistentes a múltiples fármacos.

Prevención A pesar de la eficacia del tratamiento con fármacos antimicrobianos, la tasa de mortalidad en ancianos (es decir, en personas mayores de 65 afios), en individuos inmunodeprimidos (especiaimente en individuos esplenectomizados), o en personas debilitadas, es elevada Estas personas deberían ser inrnunizadas con la vacuna polisadrida polivaiente (23 tipos). La vacuna es segura y bastante

efectiva, y aporta una protección de larga duración (al menos 5 años). Se recomienda una dosis de refuerzo en 1) personas de más de 65 años de edad que han recibido la vacuna hace más de 5 afios y que tenían menos de 65 años cuando recibieron la vacuna y 2) personas entre 2 y 64 años que son asplénicos, o están infectadas por el VIH, o que reciben quimioterapia contra el cdncer, o que reciben fármacos inmunosupresorespara evitar el rechazo despuh de un trasplante. La penicilina oral se administra en nifios con hipogarnmaglobulinemiao esplenectomía porque son susceptibles a las infecciones neurnocócicas y responden débilmente a la vacuna. A los nifios menores de 2 años se les administra otro tipo de vacuna neumocócica que contiene el polisacárido neumocócico unido (conjugado) a una proteína portadora (toxoide de la difteria). Esta vacuna conjugada es efectiva en niiíos para prevenir las infecciones bacteriémicas,como la meningitis; y las infecciones mucosas, como la otitis media. La vacuna contiene el polisacárido capsular de los siete seroti~osneumocócicos más comunes. Un problema potencial que presenta la vacuna neumodcica aue contiene los 7 seroti~oses el cambio de serotipo. ¿Podría ser que la vacuna redujera la incidencia de la enfermedad causada Dor los seroti~osDresentes en la vacuna pero no la incidencia total d'e la 'enfermedad neumocócica porque los otros serotipos no están presentes en la vacuna y serían ellos los que causarían ahora la infección?Esta pregunta se está evaluando actualmente.

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por fivor, consulte estos resúmenes para un repaso rápido del materia esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS:USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Bacteriologla Clínica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tarnbidn la Parte XI: USMLE (Nationai Board), exámenes prácticos.

Cocos gramnegativos NEISSERIA Enfermedades El genero Nkeria contiene dos patógenos humanos importantes: Nkeria meningjitidis y N&& gonorrhocae. N. meningi& principalmente causa meningitis y meningoa . Es la causa principai de mortaiidad infantil por infección en los Estados Unidos. N gonorrohoeaecausa gonorrea, la segunda enfermedad bacteriana de notificación obligatoria más común en los Estados Unidos (Tablas 161 y 16-2). TambiCn causa conjuntivitis neonatai (ojidmia neonatorum) y enfirmedad inflamatoria pélvica (EIP). d

Caracterlsticas importantes Las neisserias son cocos gramnegativos que se agrupan en parejas con forma de riñón.

1) Neisseria meningitidis (meningococo) posee una gran cápsula polisacárida que incrementa su videncia, ya que tiene una acción antifagocítica e induce los anticuerpos protectores (Tabla 16-3). Los meningococos se dividen en al menos 13 grupos serológicos badndose en la antigenicidad de sus polisacáridos capsulares. 2) N k e r i a gonorrboeae (gonococo) no posee cápsula polisacárida pero tiene múitiples serotipos según la antigenicidad de la protelna de sus pili. En los pili gonodcicos existe una marcada variación antigénica como resultado de las reorganizaciones del cromosoma; se conocen más de 100 serotipos. Los gonococos presentan tres proteinas de membrana externa (proteinas 1, 11 y 111). La proteína 11 interviene en la unión del microorganismo a las celdas y tambien varia antigtnicamente.

Las neisserias son bacterias gramnegativas y contienen endotoxina en su membrana externa. La toxina de N. meningitidis es el lipopolisacárido (LPS), similar ai que se encuentra en los bacilos gramnegativos, pero la endotoxina de N. gonorrboeae es un lipooligosacárido (LOS). Tanto el LPS como el LOS contienen el lípido A, pero el LOS no posee las cadenas lateraies de azúcares largas y repetidas. El crecimiento de los dos microorganismos es inhibido por trazas de metales tóxicos y ácidos grasos que se encuentran en algunos medios de cultivo, p. ej., placas de agar sangre. Por este motivo, se cultivan en agar chocolate, que contiene sangre dentada a 80 "C para inactivar los inhibidores. Las neisserias son oxidasa positivas, poseen la enzima citocromo c. Esto constituye una

prueba para el diagnóstico de laboratorio, en la que las colonias que se exponen a fenilendiamina se vuelven negras como resultado de la oxidacibn del sustrato por la enzima. El genero Neisseria es uno de los muchos de la familia Neisseriaceae. Otro genero contiene el microorganismo Moraxeh catarrbalis, que forma parte de la flora normal de la garganta, pero que puede causar infecciones del sistema respiratorio como sinusitis, otitis media, bronquitis, y neumonia. MoraxeIla catarrbalis y miembros de otros gkneros, como Branhamella, KingeIh y Acinetobacter, se describen en el Capítulo 27. (M. catarrbalis es el nuevo nombre de Branhameh catarrbalis.)

-

1. Neisseriameningitidis

Patogenia y epidemiologia Los seres humanos son los únicos hospedadores naturaies de los meningococos. Los microorganismos se transmiten a través de gotas transportadas en el aire; colonizan las membranas de la nasohinge, y forman parte de la flora transitoria del sistema respiratorio superior. Los portadores normaimente se encuentran asintomáticos. Desde la nasohinge, el microorganismo puede penetrar en el torrente circulatorio y dispersarse en localizaciones especificas, como las meninges o las articulaciones, o diseminarse por todo el cuerpo (meningococemia). Alrededor de un 5 % de los individuos son portadores crónicos y se convierten en foco de infección para los demás. La tasa de portadores puede llegar hasta a un 35 % en individuos que viven en barracones cercanos, p. ej., los reclutas militares; esto explica la elevada frecuencia de brotes de meningitis en las fuerzas armadas antes de que se usara la vacuna. La tasa de portadores también es muy elevada entre los contactos cercanos (familiares). Tambien se han descrito brotes de enfermedad meningodcica en estudiantes que vivian en residencias. Existen dos microorganismos que causan el 80 % de los casos de meningitis bacteriana en personas de más de dos meses de vida: Srrcptococnrrpneumoniae y N. mmingitidis. De estos microorganismos, los meningococos, especiaimente los del grupo A, tienen tendencia a causar epidemias de meningitis. En general, N. meningihdis es el segundo, después de S.pneumoniac, agente causai de la meningitis, pero es la causa más común en personas de entre 2 y 18 afios. Los meningococos presentan tres factores de virulencia importantes:

Tabla 1 6 1 . Neisserias de importancia medica.'

N. meningitidk (meningococol Sistema respiratorio + t Ninguna t -----.-----.---------.-----------.------.---.----.-----------.---------------------

N. gononhoeae(gonmo)

Aparato genital

Algunas

z

' Todas las neisserias son oxidasa positivas, 1) Una cápsula polisacárida que les permite resistir a la fagocitosis por parte de los leucocitos polimorfonudeares (PMN) 2) La endotoxina (LPS),que causa fiebre, shock y otras alteraciones fisiopatológicas (en su forma purificada, la endotoxina puede reproducir muchas de las manifestaciones clinicas de la meningococemia) 3) Una proteasa de la inmunoglobulina A (IgA) permite que la bacteria se una a las membranas del sistema respiratorio superior, ya que procesa la IgA. La resistencia a la enfermedad se debe a la presencia de anticuerpos frente ai polisacárido capsular. La mayoria de los portadores desarrolla un título de anticuerpos protectores en 2 semanas de colonización. Debido a que la inmunidad es es@m de grupo, es posible poseer anticuerpos proteaores contra un grupo de microorganismos pero ser susceptible a la infxción por mimrganismos de otros grupos. Una caracteristica importante de las defensas del hospedador es el complemento, porque los individuos con deficiencias en el complemento, sobre todo en los componentes de actwibn tardía del complemento (Cú-C9),tienen una incidencia más elevada de padecer bacteriemia meningocócica

Manifestaciones clinicas Las dos manifestaciones más importantes de la enfermedad son la meningocaemia y la meningitis. La forma más severa de meningococemia es el síndrome mortal de

Waterhouse-Friderichsen,que se caracteriza por fiebq elevada ,shock, púrpura generalizada, coagulación intravascular diseminada, trombocitopenia, e insuficiencfk adrenai. En la diseminación de las bacterias a otros órganos, sobre todo en las meninges, puede aparecer bacm riemia. Los sintomas de la meningitis meningocócim son los tipicos de la meningitis bacteriana, es decir, fiebre, dolor de cabeza, rigidez de nuca, y pleocitoris de PMN en el liquido dorraquídeo.

1

Diagnóstico de laboratorio

Los principaies procedimientos de laboratorio consisten eq realizar un hotis y un cultivo de las muestras de sangre y de líquido cefaiorraquideo. Un diagnóstico presuntiw de m ningitis meningodcica se puede establecer si se han obse~c vado cocos gramnegativos en el hotis del líquido cefdorraquideo. El microorganismo crece mejor en agar chocolate incubado a 37 OCen una atmósfera del 5 % de COZ: Se ~ u e d eestablecer un diagnóstico ~resuntivode N & m si se encuentran colonias de diplococos grarnnegativos oxidasa ~ositivos.La diferenciación entre N. menindidh v M gomrrhoeac se basa en la fermentación de los azúcares: los meningomcos fermentan la maitosa, y los gonococos no (ambosfermentan la glucosa). Para identificar a las dos especies también se puede utilizar la inmunofluorescencia. Las pruebas por anticuerpos séricos no son útiles para establecer el diagnóstico chico. Sin embargo, existe un proceI

0

O

I

Tabla 16-2. Caracterlsticas cllnicas importantes de las neisserias.

,,Microorganiw. Tipo de patogenia

Enfermedad tipica

Tratamiento

, t .~~.~.~'.~~.M~.-i~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~L~LLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLL---------------------------------------------------------------------------------------LL

N. meningitidis

Piogenica

Meningitis,meningococemia

Bencilpenicilina

-------------------------------------------------*------------------------------------------*----------------------------------------------------------------------------------------

1. Local

Gonorrea,p. ej., uretritis,cervicitis

Ceftriaxonal m6s doxiciclina2

2. Ascendente

Enfennedad inflamatoria pelvica

Cefotoxina m6s doxiciclina"

3. Diseminada

Infección aonocócica diseminada

~eftriaxona'

4. Neonatal

Conjuntivitis (oftalmlade los neonatos)

ceftriaxona3

-------------------------------------------------------*--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.--

' Tambien pueden administrarseotros fhrmacos.V6ase la gula de tratamientos publicada por los Center for Dicease Control and I

Prevention).

Se aiiade doxicilina por la posible coinfección con Chlarnydia trachomatis. Como prevención, usar eritromicina en pomada o gotas de nitrato de plata.

1

1

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1

Tabla 16-3. Propiedades de la cápsula polisacárida del meningococo.' 1) Aumenta la virulencia por su acción antifagocltica

2) Es el antigeno que define los grupos serológicos

3) Es el antigeno que se detecta en el liquido cefalorraquldeo

en pacientes con meningitis 4) Es el antlgeno de la vacuna Las mismas cuatro propiedades se aplican a la cápsula del neumococo y Haernophilus influenzae.

dimiento que puede ayudar al diagnóstico rápido de la meningitis meningoukica, la prueba de aglutinación en ldtex, que detecta el polisacárido capsular en el liquido d o r r a quídeo.

Tratamiento El tratamiento de elección para las infecciones meningocócicas es la bencil~enicilina.Raramente han emereido cepas resistentes a la penicilina, pero la resistencia a la sulfonamida es común. V

Prevención Para prevenir la enfermedad meningodcica se utilizan tanto la quimioprofilaxis como la inmunización. Para la profilaxis de personas que han mantenido contacto con el caso índice, se puede administrar r i h p i c i n a o ciprofloxacino. Estos fármacos son de elección porque se secretan más eficientemente en la saliva, en contraste con la bencilpenicilina. La vacuna meningocócica, que contiene los polisacáridos de las cepas del grupo A, C, Y y W-135, es efectiva para prevenir las epidemias de meningitis y para reducir la tasa de portadores, especialmente en el personal militar. Los viajeros en zonas en las que existen epidemias deberían recibir la vacuna. Los estudiantes que viven en residencias tambidn debedan recibir la vacuna. La vacuna no contiene el polisacdrido del grupo B, que es poco inmunógeno en humanos.

2. Neisseria gonorrhoeae

.Patogeniay epidemiología Los gonococos, como los meningococos, sólo causan enfermedad a los seres humanos. El microorganismo normalmente se transmite saniamente; los neonatos pueden infectarse durante el nacimiento. La transmisión sexual favorece la supervivencia del gonococo ya que es bastante sensible a la deshidratación y al frío. La gonorrea normalmente es sintomática en hombres y asintomática en mujeres. Las infecciones del aparato genitai son la fuente más común del microorganismo, pero las infecciones anorrect& y faringeas tambidn son fuentes importantes. Los pili constituyen uno de los más importantes factores de videncia, ya que i n t e ~ e n e nen su unión a las su-

perficies de las células de las mucosas y son antibgodtim. Los gonococos con pili normalmente san virulentos, mientras que las cepas que no poseen pili no son virulentas. Ouos dos factores de virulencia en la pared ,&dar son los LOS (una forma modificada de la endotoxima) y las protdnas de la membrana externa. Es imporcame destacar que la endotoxina de los gonococos es más débil que la de los meningococos, y por este motivo si entra en el torrente circulatorio produce una enfermedad menos severa que si se tratara de la endotoxina de los meningococos. La pro* asa de la IgA del microorganismo puede h i d r o l i la IgA secretada, que sino podría bloquear la unión del microorganismo a la mucosa. Los gonococos no poseen cápsula. La principal defensa del hospedador contra los gonomcos son los anticuerpos ( I d y IgG), el complemento, y los neutrófilos. Se produce tanto la opsonización mediada por los anticuerpos como la destrucci6n en el interior de los fagocitos, sin embargo, son comunes las infecciones g o n d cicas repetidas como resultado de los cambios antigCnicos de los aili v de las ~roteínasde la membrana externa. Lo: g~nocoux'principalmente infectan las superficies mucosas, p. ej., la uretra y la vagina, pero mmbidn se produce diseminación. Algunas cepas de gonococos causan infecciones diseminadas más frecuentemente aue otros. La característicamás importante de estas cepas es su resistencia a la destrucción mediada Dor los a n t i c u e r ~v ~el~ complemento. No se conoce el mecanismo de esta uresistencia sérica», pero la presencia de una proteína porina (porina A) en la pared celular, que inactiva el componente C3b del complemento, parece tener un papel importante. La incidencia de la infección diseminada está en h c i ó n no 5610 de la cepa de gonocom, sino tarnbiCn de la eféaividad de las defensas del hospedador. Las personas con una deficiencia en los componentes de actuación t& del com-0)riesgo de padecer inkiones plemento ((3presentan diseminadas. como las mujeres durante la mó-n o el embarazo. Las infecciones'diseminadas normaimente a p a ~ o a n por intbOciones asintomdticas, indicando que ' la i d m d ó n local puede impedir la dwminación.

Manifestaciones clínicas

Los mnococos causan infecciones locaüzadas. normalmente en Japarato genital, e infecciones d k m i m L que h a Mnos ó'ganos. La gonorrea en los hombres se catacteriza principalmente por uretritis, acompafiada de disuria y secreciones ~ u d e n t a sPuede . ammer e~ididimitis. ~n ?.as mujeres, la infekión se f'ocai7.a principaimente en el endocérvix. causando secreciones vaeindes Durulentas y hemorragias intermenstruales (cervicitis). La complicación más importante en las mujeres es una ascensión de la infección por las trompas uterinas (saipingitis, EIP), que puede provocar esterilidad o embarazo ectópico a causa de la cicatrización de las trompas. Las infecciones gonocócicas diseminadas (IGD) normahente se manifiestan como artritis, tenosinovitis, o pústulas en la piel. La infección diseminada es la causa principal de la artritis séptica en los adultas s d e n t e acV

tivos. El diagnóstico ciínico de la IGD aveces es diñd de c o h con las pruebas habides de laboratorio porque el microorganismo no se cultiva en más del 50 % de los casos. Otras localizaciones de infección son el área anorrectal,

la garganta y los ojos. Las infecciones anorrecdes tienen lugar principaimente en mujeres y en hombres homosed e s . Normalmente son asintomáticas, pero pueden aparecer secreciones sanguinolentas o purulentas (proctitis). En la garganta, aparece faringitis, pero muchos pacientes se encuentran asintomhticos. Los neonatos padecen conjuntivitis p d e n t a (ofbimia de los neonatos) como resultado de una infección gonocócica adquirida de la madre durante su paso por el canal del parto. La incidencia de la ofcaimia gonocócica ha disminuido mucho en los últimos afios gracias a la amplia utihción proUctica de eritromicina en pomada para los ojos (o nitrato de plata), que se aplica rápidamente despub del nacimiento. La conjuntivitis gonoc6cica también aparece en adultos como resultado de la transferencia de microorganismos desde los genitaies a los ojos. Otras infecciones de transmisión sexuai, p. ej., la slfilis y la ureuitis no g o n d c a causada por Chh+ mhmtíJ, pueden coexistir con la gonorrea; por este motivo, deben adoptarse medidas.diagnósticasy terapéuticas ai respeto.

Diagnósticode laboratorio . El diagnóstico de las infecciones locaiizadas depende de la unción de Gram v del cultivo de las secreciones. En los hombres, para realizar un diagnóstico es suficiente observar diplococos gramnegativos en el interior de los PMNs de una muestra de la secreción uretral. En las mujeres, la utilización únicamente de la tinción de Gram puede ser dificil de interpretar; por esta razón es necesario reaiizar cultivos. La tinción de Gram de las muestras cervides puede mostrar bisos positivos porque en la flora normal tambikn están presentes diplococos gramnegativos, y también puede mostrar Msos negativos a causa de la incapacidad para observar un pequeño número de gonococos cuando se utiliza la lente con aceite de inmersión. Tambien deben realizarse cultivos para diagnosticar las posibles kingitis o las infecciones morrectales. Las muestras de las regiones mucosa, como la uretra y el drvix, se cultivan en el medio Thayer-Martin, que es agar chocolate con antibióticos (vancomicina, colistina, trimetoprirna y nistatina) para suprimir la flora normal. Si se observa una colonia oxidasa positiva compuesta de diplococos gramnegativos, esto es suficiente para idenuficar el aislado como un miembro del genero N&&. La identificación especifica del gonococo se puede realizar mediante la fermentación de la glucosa (pero no la maitosa) o w r tinción con anticuerpos fluorescentes. Las muestras de localizaciones estériles, como la sangre o el fluido sinovial, se pueden cultivar en agar chocolate sin antibióticos, ya que no hay flora normal que pueda competir. Existen dos pruebas rápidas para detectar la presencia de gonococos en muesuas de pacientes: el inmunodisis enzbhico sobre fase sólida (ELISA), que detecta los antiL

genos gonoc6U,cos, y el análisis con sondas de DNA, que detecta los genes ribosomales gonocócicos. Las pruebas sero16gicas para deteminar la presencia de anticuerpos contra los gonococos no son útiles para establecer el diagnóstico.

Tratamiento El tratamiento de elección de las infecciones gonocócicas no complicadas es la ceftriaxona. Si el paciente es aidrgico a la penicilina deberian administrarse espectinomicina o ciprofloxacino. Tambitn debe prescribirse tetracidina, ya que las infecciones mixtas con C.,crachomatis son comunes. Al cabo de una semana de,completar el tratamiento deberia reaiizarse un cultivo de seguimiento para determinar si los gonococos aún están presentes. Antes de mediados de los años 50, todos los gonococos eran altamente sensibles a la penicilina. Más tarde, aparecieron aislados con baja resistencia a la penicilina y a otros antibióticos, como la tetraciclina y el doranfenicol. Este tipo de resistencia está codificada en el cromosoma bacteriano y se produce a causa de una captación d6bil del &maco o a una alteración de los sitios de unión, más que a una degradación del &maco. Más d e , en 1976, se aislaron de pacientes cepas productoras de penicilinasas que eran altamente resistentes. La penicilina está codificada en un plásmido. Las cepas productoras de penicilina acniamente son comunes en muchas áreas del mundo, incluyendo algunas áreas urbanas de los Estados Unidos, donde aproximadamenteun 10 % de los aislados son resistentes. Los asilados resistentes a las fluoroquinolonas,como el ciprofloxacino, se han convertido en un grave problema.

Prevención La prevención de la gonorrea implica la utilización del condón y un rápido tratamiento de los pacientes sintomáticos y de sus contactos. Los casos de gonorrea deben notificarse al departamento de sanidad pública para asegurar un buen seguimiento. El principai problema es la detección de los portadores asintomhticos. La conjuntivitis en los neonatos habituaimente se previene gracias al uso de eritromicina en pomada. Las gotas de nitrato de plata se usan con menos frecuencia. No existe vacuna disponible.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor, consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Bacteriologia Clínica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese también la Parte XI: USMLE (Nationai Board), exámenes prhcticos.

m

Bacilos grampositivos

Existen cuatro generos de bacilos grampositivos de importancia médica: Ban'Uus, Clostridium, Cotynebactm'um y IXrtrM. gkneros Ban'Uus y Clostria'ium forman esporas, mientras que Corynebactm'um y Listeriu no. Los miembros del género Baciffus son aerobios, en cambio, los n anaembios (Tabla 17-1). del género C l a r ~ u r son Estos bacilos grampositivos pueden distinguirse tambien por su apariencia en una unción de Gram. Las especies de Baciffus y C l o s ~ u mson más largas y se tifien más fuertemente que las especies de Corynebactm'um y Lrjteria. Las especies de Cotynebactcrium son claviformes, es decir, son más estrechas en un extremo que en el otro (forma de maza). Las especies de Chtridium y Listcria aparecen característicamente como baciios en forma d e V o d e L.

BACILOS GRAMPOSITIVOS FORMADORES DE ESPORAS BAClLLUS Existen dos especies importantes del generos Baciffux BmanUw antbracis y BmIUTffw c m . Las caractertsticas más importantes de la patogenia de estas dos especies de BaciUw están descritas en la Tabla 17-2.

Enfermedad Bmiffus a n t h m i causa el carbunco, que es común en animaies pero raro en los seres humanos. La enfermedad en los humanos se presenta en tres formas: cutánea, pulmonar (inhaiación) y gastrointestinal. En 2001, hubo un brote de carbunco por inhalación y cutáneo en Estados Unidos. El brote apareció a causa de un envio de esporas del microorganismo a través del correo. En el momento de escribir este libro, se habla informado de 18 casos, de los cuales 5 fdiecieron.

Característicasimportantes

E

t

B a d w anthes un bacilo grampositivo grande con los extremos cuadrados, frecuentemente se-encuentra formando cadenas. Su cápsula antifbgocitica está compuesta por D-giutamato. (Es única, pues las cápsulas de las otras bacterias son polisacáridas.) No es móvil; en

cambio, otros miembros del genero si lo son. La toxina del carbunco está codificada en un plásmido y la cápsula de poliglutamato está codificada en otro plásmido.

Transmisión Las esporas del microorganismo persisten en el suelo durante afios. Los seres humanos mavoritariamente se infectan cutáneamente en el momento en que se origina una lesión en la piel, que permite que las esporas en productos animaies, como las pieles, las cerdas y la lana, penetren. Las esporas tarnbikn se pueden inhaiar hacia el sistema respiratorio. El carbunco pulmonar (por inhaiación) aparece cuando las esporas se inhaian hacia los pulmones. El carbunco gastrointestinai aparece cuando se ineiere carne contaminada. " El carbunco por inhalación no a transmisible de persona a persona, aunque la infección sea muy severa. Una vez se ha inhalado hacia el pulmón, el microorganismo se mueve rápidamente haciá los ganglios Iinfiu-a mediastinicos, donde causa mediastinitis hemorrágica. Como abandona el pulmón muy rápidamente, no se transmite a los demás por vía respiratoria.

Patogenia La patogenia se basa principaimente en la producción de dos exotoxinas, colectivamente conocidas como toxinas del carbunco. Las dos exotoxinas, la toxina del edema y la toxina letai, consisten en dos protetnas con configuración de subunidad ALB.La subunidad B, o de unión, de cada una de las dos exotoxinas es el antígeno capsuh protector. La subunidad A, o activa, tiene actividad enzimdtica. Latoxinadeledcma,unacxotoxina,esunaadenilato cidasa que provoca un aumento en la concentración inuacelular del AMP ddico. Esto causa un u;isvase de fluido desde la célula hacia el espacio d u l a r , que se manifiesta en brma de edema. (La acción es similar a la de la toxina colérica.) La toxina letal es una proteasa que procesa la fosfbdnasa que activa la via de uansducción de de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK, del inglés m i t q m - a c t i ~ d p ~kmse). n Esta vía controla el crecimiento de las células humanas,y el procesamiento de la fosfi>cinasa inhibe el crecimiento celular. El andgeno capsularprotector brma poros en la membrana de las células humanas que permite que la toxina del edema y la toxina letai penetren en la célula. El nombre de antígeno capsalar protector se refiere al hecho de que el anticuerpo conua esta proteína protege heme a la enkmedad.

Tabla 17-1. Bacilos grampositivosde importancia medica. Género

Credmiento anaerobio

kmacid;n de esporas

%

'

Exotoxinas

A

I

importantesen la patogenla.

d * , . . . . . * + " . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . * . " . . . . . * . * -

Bacillus + + ..-------------------------------..--------------------------------------

+ + + Corynebacferium + ----------------------------.--.*.---------------------.-...-..-..---*------Lisferia Clostridium

Manifestaciones clínicas La tipica lesión del carbunco cutáneo es la úicera sin dolor con una escara negra (costra). El edema local que se forma es remarcable. La lesión se denomina pbtula maligna. Los casos no tratados evolucionan a bacteriemia y conducen a la muerte. El carbunco pulmonar (por inhalación), tarnbidn conocido como «enfermedad de los cardadores de lana», se inicia por síntomas del sistema respiratorio no específicos similares a la gripe, especialmente por una tos seca y por presión en el esternón. Rápidamente progresa a mediastinitis hemorrágica, efusiones de la pleura con sangre, shock séptico, y la muerte. Aunque los ~ulmonesestán infectados. no se detectan las caracterbticas tipicas ni la imagen de rayos X habitual de la neumonía. Un criterio de diagnóstico im~ortantees la observación de un ensanchamiento mediastinico en un examen con rayos X del tórax. La mediastinitis hemorrágica y la meningitis hemorrágica son complicaciones severas mortales. Los síntomas del carbunco gastrointestinal incluyen vómitos, dolor abdominal, y diarrea con sangre. O

Diagnóstico de laboratorio En los h t i s se observan grandes cadenas de bacilos grampositivos. Normalmente no se observan las esporas en los h t i s de exudados, ya que las esporas se forman cuando no hay nutrientes suficientes, y en el tejido infectado hay gran cantidad de nuuientes. En placas de agar sangre crecidas aeróbicamente se observan colonias no hemoliticas. Si se trata de un ataque bioterrorista, se pueden realizar análisis rápidos de diagnóstico en laboratorios especides utilizando análisis basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).Otro procedimiento rápido de diagnósitco es la pmeba directa de anticuerpos fluorescentes, que d e tecta los antígenos del microorganismo en la lesión. L;r pruebas serológicas, como la prueba de anticuerpos ELISA, necesitan muestras de suero de la fase aguda y condeciente, y 5610 se pueden dipara obtener un diagnóstico retrospectivo.

Tratamiento El fármaco de elección es el ciprofloxacino. La doxiciclina es un farmaco alternativo. No se han aislado en clinica cepas resistentes.

1

Tabla 17-2. CaracterCsticas importantes de la patogenia de las especies del genero Bacillus. .

~

.i46iaooiganismo

Enfennedad

Transmisión/

Acción de la toxina

&-

. ...

,,

Prevención

L rru .Iqtjfta'r, :,i;....,: .-:l. Los kmacos antiperisdticos están contraindicados para el tratamiento de la shigelosis, porque prolongan la fiebre, la diarrea y la excreción del microorganismo.

Prevención La prevención de la shigelosis depende de la intermpción de la transmisión fecal-oral con unos buenos dispositivos

1

1

Enfermedades

Caracteristicas importantes

.

I

.I

Los vibrios son bacilos eramneeativos curvados, IC chw 1 " h se divide en dos grupos según la naturaleza de su aotigeno O de la pared celular. Los miembros del grupo Qgl causan la enfermedad epidémica, mientras que los mi organismos que no son del grupo 0 1 causan enkrm des esporádicas o no son patógenos. Los mic mos del grupo 0 1 pueden pertenecer a dos denominados El Tor y cólera, y tres serotipos, d dos Ogawa, Inaba e Hikojima. (Los biotipos es dos en diferencias en las reacciones bioquímicas, mi que los serotipos están basados en las diferencias cas.) Estas características se utilizan para caract aislados en investigaciones epidemiológicas. K padaemolytinu y IC vukifcus son mictoo mos marinos; viven principalmente en el océan cialmente en aguas dadas cálidas. Son halóficos; req ren elevadas concentraciones de NaCl para crecer. '2

1. Wbrio cholerae

Patogenia y epidemiología Vibno c h o h se transmite por contamhxib agua y los alimentos, principaiemente de fuente Las personas portadoras frecuentemente son asin e induyen individuos que están en el periodo d

Tabla 18-9. Caracterlsticas importantes d e la patogenia d e los bacilos gramnegativos curvados que afectan al aparato digestivo. .I Microorganismo

Tlpo de patogenia

Enfermedad tfpica

Localización de la infeccih

Planteamientoprincipal de la terapia

1

Vibrio cholerae Toxigenica Diarrea acuosa Intestino delgado Rehidratación j ---------------------------.------------------------.------------------Campylobacterjejiuni lnflamatoria Diarrea sanguinolenta Colon Antibióticos' -----..---.-.......----------------.-----------------------*..-.-------.--------------3Helicoóaaerpylori

lnflamatoria

Gastritis; úlcera péptica

' Vease el texto para conocer los antibióticos especlficos.

Est6mago;duodeno

Antibióticos'

I

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS AL TRACTO INTESTINAL 1

Uón o que ya se encuentran convalecientes. Los principales reservorios animales son los crustáceos marinos, como las gambas y las ostras. La ingestión de estos productos sin una adecuada cocción puede transmitir la enfermedad. La principal epidemia de cólera, que duró de 1960 a 1970, empaó en el Sudeste Asiático y se esparció por los tres continentes hasta áreas de Africa, Europa y el resto de Asia. Una pandemia de cólera empaó en Perú en 1991 y se ha esparcido a muchos países de America Central y del Sur. El microorganismo que se aisla más frecuentemente es el biotipo El Tor del grupo 0 1 de K chokrae, normalmente del serotipo Ogawa. Los factores que predisponen a las e~idelasson las condiciones sanitarias deficientes. la malnutrición, la superpoblación, y unos servicios médicos inadecuados. Las medidas de cuarentena no íuncionaron ni evitaron la propagación de la enfermedad poraue había demasiados ~ortadoresasintomáticos. La patogenia del cólera depende de la colonización del intestino delgado por parte del microorganismo y de la secreción de la enterotoxina. Para que se produzca colonización es necesario que se ingieran un gran número de bacterias (aproximadamenteun billón), ya que el microorganismo es particularmente sensible al ácido del estómago. Las personas con poco o sin ácido gástrico, como aquellas que toman antiácidos o que han sufrido una gastrectomía, son mucho más sensibles. La adherencia a las celulas del borde de cepillo del intestino, requerimiento necesario para la colonización, está relacionada con la secreción de la enzima bacteriana mucinasa, que disuelve la cobertura protectora de la glicoproteína de las cklulas intestinales. Después de la adhesión, el microorganismo se multiplica y secreta una enterotoxina denominada colerágeno. Esta exotoxina puede reproducir los síntomas del cólera aunque no haya microorganismos. El colerágeno consiste en una subunidad A (activa) y una subunidad B (de unión). La subunidad B, que es un pentámero compuesto de 5 proteínas idknticas, se une al receptor gangliosídico en la superficie del enterocito. La subunidad A se inserta en el citosol, donde cataliza la reacción de adición de una ADP-ribosa a una proteína G, (G, es una proteína G estimuladora). Esto bloquea la proteína G, en su posición «on»,de manera que está continuamente estimulando la adelinato ciclasa. La sobreproducción de AMP cíclico que origina estimula la secreción de iones cloro y agua, conduciendo a una diarrea acuosa masiva sin dlulas inflamatorias. La morbilidad y la muerte son a causa de la deshidratacibn y del desequilibrio electrolírico. Sin embargo, si el tratamiento se instaura rápidamente, la enfermedad evoluciona como una enfermedad autolimitada que dura 7 días. Los genes de la toxina del cólera y de otros hctores de virulencia están codificados en un bacteriófigo de cadena simple denominado CTX. La conversión lisogenica de las cepas no productoras de toxina a cepas productoras de toxina se debe a la transducción de estos genes mediante el fago CTX Los pili que unen el microorganismo a la mucosa del intestino son receptores para el figo.

14 1

Los K chokrae que no pertenecen al grupo 0 1 son una causa ocasional de diarrea asociada a la ingestión de " crustáceos obtenidos de las aguas costeras de los Estados Unidos.

Manifestaciones clinicas La diarrea acuosa en grandes volúmenes es el sello característico del cólera. En las heces no se observan glóbulos rojos ni leucocitos. El termino aplicado a los efluentes no sanguinolentos es heces con apariencia de agua de arroz. No existe dolor abdominal, y los síntomas básicamente se deben a la marcada deshidratación. La perdida de fluidos y electrólitos conduce a una insuficiencia renal y cardíaca. Tambien aparece acidosis e hipopotasemia como resultado de la perdida de bicarbonato y potasio en las heces. La tasa de mortalidad sin tratamiento es del 40 96.

Diagnóstico de laboratorio El planteamiento del diagnóstico de laboratorio depende de la situación. Durante una epidemia, se reaiiza un juicio clínico en el que no es necesario realizar pruebas en el laboratorio. En las áreas en las que la enfermedad es endemica o para la detección de portadores, en el laboratorio se utilizan una variedad de medios selectivos3que no se usan habitualmente en los Estados Unidos. Para establecer el diagnóstico de casos esporádicos, un cultivo de la diarrea de las heces que contenga K chohae mostrará unas colonias incoloras en agar MacConkey porque la lactosa se fermenta lentamente. El microorganismo es oxidasa positivo, hecho que le distingue de los miembros de la familia Enterobacteriaceae. En agar TSI, se observa la superficie ácida y el fondo ácido sin gas ni H2S porque el microorganismo fermenta la sucrosa. Un diagnóstico presuntivo de K chokrae se puede confirmar por aglutinación del microorganismo con antisuero polivalente 0 1 o no 0 1. El diagnóstico retrospectivo se realiza serológicamente mediante la detección de un aumento en el título de anticuerpos en el suero de la fase aguda y de la convaleciente.

Tratamiento El tratamiento consiste en una rehidratación rápida y adecuada y la administración de electrólitos, ya sea por vía oral o intravenosa. No son necesarios antibióticos como la tetraciclina, pero acortan la duración de los síntomas y reducen el tiempo de excreción de los microorganismo~.

Prevención La prevención se consigue principalmente mediante medidas de salud pública que aseguren un buen suministro

'

Se utilizan medios como el agar riosulfato cirrato y sales biliares o la gelatina de taurocolato y relurito.

142 1 CAPITULO 18 de agua y alimentos. La vacuna, compuesta de microorganismo~inactivados, tiene una utilidad limitada; sólo es efectiva en un 50 % de los casos a la hora de prevenir la enfermedad durante 3-6 meses, y no interrumpe la uansmisión. Está disponible una vacuna viva en +os países pero no en los Estados Unidos. Ni la vacuna inactivada ni la vacuna viva están recomendadas en la rutina de los viajeros. El uso de tetracidina como prevención es efectivo en los contactos cercanos pero no puede evitar la propagación de una epidemia. La detección rápida de los portadores es importante para limitar los brotes.

2. Vibrio pamhaemolyiticus Vibrio parahannolyb~ltes un microorganismo marino de marisco crudo o poco cotransmitido por la +ti611 cido, especiaimcnte los crustáceos como las ostras. Es la causa principal de diarrea en Japón, donde el pescado crudo se come en grandes cantidades, pero es un patógeno poco frecuente en Estados Unidos, aunque ha habido varios brotes en cruceros por el Caribe. No se conoce demasiado su patogenia, excepto que secreta una enterotoxina similar al colerdgeno y, a veces, se da una invasión limitada. El cuadro clínico causado por K parabmolytinu varía de una diarrea acuosa leve a una bastante severa, náuseas y vómitos, rampas abdominaies, y fiebre. La enfermedad es autolimitada, y dura unos 3 días. Ebrio parahamolyticus se distingue de K cholerae principalmente por el crecimiento en NaCl: Ebrio parahamolyt i w crece en una solución de NaCl al 8 % (la que corresponde a un microorganismo marino), mientras que K choIcrae no puede crecer. No existe un tratamiento especifico indicado, porque la enfermedad es relativamente leve y autolimitada. La enfermedad puede evitarse con una buena refrigeración y con la cocción de los mariscos.

Ebrio vulnzfinU.tambidn es un microorganismo marino, se encuentra en las aguas saladas d i d a s como las del Caribe. Causa infecciones severas en la piel y en los tejidos blandos (celulitis), especialmente de los manipuladores de mariscos, que a veces tienen heridas en la piel. Tambitn puede causar una rápida septicemia fátai en individuos inmunodeprimidos que hayan tomado crustáceos crudos que contenían el microorganismo. En los pacientes con sepsis causada por K vulnijicru pueden aparecer ampollas hemorrágicas en la piel. Las ehrmedades crónicas del hígado, como la cirrosis, predisponen a padecer infecciones severas. El tratamiento recomendado es la doxiciclina.

CAMPYLOBACTER Enfermedades Campylobacterjejuni es una de las causas más frecuentes de enterocolitis, especialmente en niños. Otras especies

de Campylobpctcrson agentes causaies poco habituales de infecciones sistdmicas, particularmente de bacteriemia.

Caracteristicasimportantes Son bacilos curvados gramnegativos que parecen tener forma de coma o de S. Son microaerófüos, y crecen mejor en una atmósfera con un 5 % de oxígeno que en el 20 % presente en la atmósfera. Campylobacter j 'uni crece bien a 42 oC, no así Campyhbactcr intestinalk7,o b servación útil para establecer el diagnóstico microbiol6gico.

Patogeniay epidemiologia Los animaies domésticos, como el ganado, los pollos y los perros, sirven como fuente de microorganismos para los seres humanos. La transmisión normaimente es fecaioral. La fuente principal de infecciones para los humanos son los alimentos y el agua contaminados con heces de animaies. Los alimentos que normaimente están implicados son las aves, la carne, y la leche no pasteurizada. Los cachorros con diarrea son la fuente más común de infección en los niños. La transmisión entre humanos tambidn es posible pero es menos frecuente que la transmisión de animales a humanos. Campylobactcrjejuni es una de las causas principales de diarrea en los Estados Unidos; se aisló del 4.6 % de los pacientes con diarrea, comparado con el 2.3 % y el 1 % de Salmo& y Shigcüa, respectivamente. La patogenia de la enterocolitis y de las enfermedades sistdrnicas no está dara. La presencia de diarrea acuosa hace pensar en un posible síndrome mediado por una enterotoxina. Algunas cepas producen una enterotoxina que actúa de la misma manera que la toxina coldrica. A veces existe invasión, acompañada de sangre en las heces. Las infecciones sistdmicas, p. ej., la bacteriemia, son más habituaies en los neonatos o los adultos debilitados.

Manifestacionesclinicas La enterocolitis causada principalmente por C. jejuni comienza con una diarrea acuosa y pestilente seguida de heces sanguinolentas acompañadas de fiebre y dolores abdominaies severos. Las infecciones sistémicas, siendo la bacteriemia la más común, están causadas por C. intestinalis. Los sintomas de la bacteriemia, como la fiebre y el malestar, no se asocian a ninguna manifestación flsica. La infección gastrointestinal por C. jejuni está asociada con el síndrome de Guillain-Barrd. la causa más común de parálisis neuromuscular aguda. El síndrome de Guillain-Barrt es una enfermedad autoinmunitaria atribuida a la formación de anticuerpos contra C. jejuni que reaccionan contra los antigenos de las neuronas (vhse el Capítulo 66). La infección por Campylobactcr tambien está asociada a otras dos enfermedades autoinmuni-

'TambiCn conocido como Gzrnpybbacrrtfitus subespecicfitrrr.

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS ALTRACTO INTESTINAL 1

tarias: la artritis reactiva y el síndrome de Reiter. Estas enfermedades están descritas en el Capitulo 66.

Diagnóstico de laboratorio Si el paciente presenta diarrea, se cultiva una muestra de las heces en una placa de agar sangre que contenga antibi6ticos5 que inhiban a la mayoria de las bacterias que se oueden encontrar en la flora fecal. La placa se incuba a 42 OC en una atmósfera microaerófila con un 5 % de oxieeno v un 10 % de dióxido de carbono, que favorece el crecimiento de C. jquni. Se puede identificar gracias a su imposibilidad para crecer a 25 oC, su resultado positivo en la prueba de la oxidasa, y su sensibilidad al ácido nalidixico. A diferencia de Shi~ella y Salmoneh, no se utiliza la fermentación de la lactosa como caracterfstica distintiva. Si se sosoecha bacteriemia, se incuba un cultivo de sangre bajo condiciones estándar de temperatura y atmósfera, que revelará el crecimiento caracteristico de los bacilos en forma de coma o de S, móviles, y gramnegativos. La identificación del microorganismo como C. intestinalis se confirma por su incapacidad para crecer a 42 oC, su capacidad para crecer a 25 oC, y su resistencia al ácido nalidíxico. O

I

O

Tratamiento Para el tratamiento de las enterocolitis causadas por C. jejuni se administra con éxito eritromicina o ciprofloxacino. El tratamiento de elección para la bacteremia causada por C. intestinalis es un aminoglucósido.

143

y flagelares, se clasifican en un genero separado. En particular, el genero Helicobacter es claramente ureasa positivo, mientras que el genero Gzmpylobacter es ureasa negativo.

Patogenia y epidemiología H. pyiori se une a las dlulas secretoras de moco de la mucosa gástrica. Los microorganismos producen grandes cantidades de amoniaco a partir de la urea, que juntamente con la respuesta inflamatoria, conducen al daño de la mucosa. La perdida de la cobertura de moco protector predispone a padecer gastritis y úlcera péptica. El amoniaco tambien neutraliza el ácido del estómago, permitiendo la supewivencia del microorganismo. Epidemiológicamente, la mayoria de los pacientes con estas enfermedades muestra la presencia de H. pyiori en las biopsias de muestras del epitelio gástrico. El hábitat natural de H. pyiori es el estómago humano, y probablemente se adquiere por ingestión. Sin embargo, no se ha aislado de las heces, los alimentos, el agua ni los animales. Probablemente exista la transmio sión de persona a persona, ya que se encuentran infecciones coniuntas dentro de una misma familia. La tasa de infeccih por H. pylori en los países en vias de desarrollo es muy elevada, hecho que corresponde con la elevada tasa de carcinoma gástrico en estos-mismos paises.

Manifestaciones clínicas La gastritis y la úlcera pkptica se caracterizan por dolores

Prevención

recurrentes en el abdomen superior, frecuentemente acompafiados por hemorragias en el aparato digestivo. No se han descrito ni bacteriemia ni enfermedades diseminadas.

No existe una vacuna o una medida preventiva especifica. Es importante mantener unos buenos dispositivos de aguas residuales y una buena higiene personal (lavarse las manos).

Diagnóstico de laboratorio El microorganismo se puede observar en los frotis de las

Enfermedades Helicobacter pylori causa gastritis y úiceras pepticas. La infección por H. pylori es un factor de riesgo para el carcinoma gástrico y está relacionado con los linfomas del tejido linfoide asociados a mucosas (MALT, del inglés mucosal-associated lymphoid tissue).

Características importantes El genero Helicobacter está constituido por bacilos gramnegativos con apariencia similar al genero Campyiubacter, pero como difieren en algunas caracteristicas bioquimicas

'

Por ejemplo, el medio Skirmw contiene vanwmicina, nimeroprima, ccfalotina, polimixina y amfotericina B.

muestras de biopsias de la mucosa gástrica teñidos con la tinción de Gram. Se ouede cultivar en los mismos medios que el genero Gzmhhbacter. A diferencia de C. jejuni, H. pylori es ureasa positivo. La producción de ureasa se determina gracias a una prueba diagnóstica no invasiva denominada prueba de la urea en el aliento (del inglds urea bwath test). En esta prueba, se ingiere urea marcada radiactivamente. Si el microorganismo está presente, la ureasa procesará la urea ingerida, y el COZmarcado se liberará. entonces se detecta la radiactividad en el aliento. Existe una prueba para detectar el antigeno de Helicobacter en las heces que se puede utilizar corno diagnóstico y para confirmar que un tratamiento ha eliminado el microorganismo. La presencia de anticuerpos IgG en el suero del paciente tambien se puede utilizar como evidencia de infección.

Tratamiento y prevención El tratamiento de las úlceras duodenales con antibiótic o ~p., ej., amoxicilina y metronidazol, y con sales de bis-

muto (Pepto-Bismol) disminuye considerablemente la tasa de recurrencia. Se puede administrar teuacidina en

lugar de amoxiciliia. No existe una vacuna ni otras medidas preventivas especificas.

Asf como.en muchos otros bacilos gramnegativos, la patogenia del shock sdptico causada por estos microorganismos está relacionada con la endotoxina de sus paredes celulares.

Manifestacionescllnicas

PAT~GENOSDEL EXTERIOR DEL TRACTO INTESTINAL GRUPO KLEBSIELLA-ENTEROBACTERSERRATIA Enfermedades Estos microorganismos normalmente son patógenos oportunistas que causan infecciones nosocomiaies, especialmente neumonia e infecciones del aparato urinario. McbsirUa pmmoniae tambidn es un importante patógeno del sistema respiratorio fuera de los hospitales.

Caracterlsticasimportantes Las especies que más a menudo están implicadas en las infecciones humanas son Mcbsieh ~ncumoniuc.Enterobacter cloactae y S m t i u marcescens. Frecuentemente se encuentran en el intestino grueso, pero tambidn están presentes en el suelo y en el agua. Estos microorganismo~poseen propiedades similares y normalmente se distinguen en base a reacciones bioquimicas y a su movilidad. Mcbsicíkzpneumoniae presenta una, que atorga a sus colonias un aspecto mucoso característico. S. marcescens produce .

Patogenia y epidemiologla

1k

De los tres microorganismos, Mcbsicíkz pnnrmoniac es el que es más probable que sea un patógeno primario y no oportunista; esta característica está relacionada con su cápsula antifagocitica. Aunque este microorganismo es un patógeno primario, los pacientes con infecciones por K pnnrmoniac frecuentemente presentan factores condicionantes como edad avanzada, enfermedades respiratorias crónicas, diabetes, o alcoholismo. El microorganismo se encuentra en el sistema respiratorio de airededor del 10 % de los individuos sanos, que son susceptibles de padecer neumonía si sus defensas están disminuidas. Las infecciones causadas por Enmbacter y Srrratia están daramente relacionadas con la hospitalización, especiaimente con procedimientos invasivos, como cateterismo venoso, intubación respiratoria y manipulaciones del aparato urinario. Además, se han asociado brotes de neumonía causada por S m t i a con la contaminación del agua de los dispositivos de terapia respiratoiia Antes de la extensa utilización de estos procedimientos, S. marccsccns era un microorganismo in&io aislado frecuentemente de fuentes ambien-

aiu~'nrodrgur

Las infecciones del aparato urinario y la neumonia son las manifestaciones clínicas más usua4es asociadas a estas ues bacterias, pero también puede aparecer bacteriemia y diseminación secundaria en otras áreas como las menimes. Es di8d.ciistinguir las infecciones causadas por estos kcroorganismos, excepto la newnonia causada por el gdnero Mcbskíkz, que produce unos esputos densos y sanguinolentos (esputo con apariencia de mermelada de grosella) y puede progresar a necrosis y a la formación de abscesos. Existen otras dos especies de McbsicIla que causan infecciones inusuaies en humanos pero poco h a b i d e s en Estados Unidos. Mcbsieíka oarrenue se asocia con la rinitis atrófica,.y MebsicUa rbinoscltromatis causa un granuloma destructivo en la nariz y la faringe.

Diagnóstico de laboratorio Los microorganismos de este grupo producen colonias fermentadoras de la lactosa (con color) en agar diferencial, como en agar MacConkcy o en agar EMB, aunque Semtiu puede producir una reacción negativa porque es un fermentador lento de la lactosa. Estos microorganismos se diferencian usando pruebas bioquímicas.

Tratamiento La elección del fármaco depende de los resultados de las pruebas de sensibilidad, ya que la resistencia a los anabi6ticos de estos miuoorganismos puede variar mucho. Los aislados de las infecciones nosocomiaies íkcuentemente son resistentes a múitiples antibióticos. Hasta que no se sepa J resultado de las pruebas se administra un aminogluc6sid0, como la gentamicina, y una cefaosporina, como la &mima. En las infecciones severas por Enmbaccrr, se administra una combinación de irnipenem y gentamicina.

Prevención Algunas infecciones nosocomiales causadas por bacilos gramnegativos pueden evitarse con medidas generaies, como cambiar de lugar los catdtercs intravenosos, quitar los catkteres urinarios cuando ya no son necesarios, y tener un cuidado adecuado de los dispositivos de terapia respiratoria. No existe vacuna disponible.

GRUPO PROTEUS-PROVIDENCIAMORGANELLA Enfermedades Estos microorganismos principalmente causan infecciones del aparato urinario, tanto infecciones comunes como nosocomiaies.

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS AL TRACTO INTESTINAL 1

Caracteristicas importantes Estos bacilos gramnegativos se distinguen de otros miembros de la familia Enterobacteriaceae por su capacidad para producir la enzima fenilalanina desaminasa. Además, producen ureasa, que procesa la urea para formar NH3 y COZ. Algunas especies son muy móviles y producen un efecto de dispersión característico en agar sangre, que se caracteriza por unos anillos de expansión (ondas) de microorganismos sobre la superficie del agar. Los antfgenos O de la pared celular de algunas cepas de Proteus, como OX-2,OX-19 y OX-K, reaccionan con los antfgenos de varias especies de rickettsias. Estos antfgenos de Protew se pueden utilizar en pruebas de laboratorio para detectar la presencia de anticuerpos contra ciertas especies de rickettsias en el suero del paciente. Esta prueba, denominada reacción de Weil-Felix en honor a sus creadores, se utiliza cada vez menos a causa de la aparición de tecnicas más especificas. En el pasado, existían 4 especies de importancia medica del genero Proteus. Sin embargo, los estudios moleculares de relación basados en el DNA mostraron que dos de las cuatro eran significativamente diferentes. Estas especies se han renombrado: Protnrs morganii es ahora Morganella morganii, y Protew rettgeri es ahora ProvUimcia rettgeri. En el laboratorio dfnico, estos microorganismos se pueden distinguir de Proteus vulgaris y PIotnrs mimbilis basándose en varias pruebas bioquimicas.

Patogenia y epidemiologia

'

Estos microorganismos están presentes en el colon humano y tambien en el suelo y el agua. Su tendencia a producir infecciones del aparato urinario probablemente se debe a su presencia en el colon y la colonización de la uretra, especialmente en mujeres. La movilidad vigorosa de Protms podrfa contribuir a su capacidad para invadir el aparato urinario. La producción de la enzima ureasa es una caracteristica importante de la patogenia de las infecciones del aparato urinario causadas por este grupo. La ureasa hidroliza la urea de la orina para formar amonfaco, que aumenta el pH y ayuda a la formación de piedras (cálculos) de estruvita que están compuestas de fosfato amónico rnagnbico. Las piedras en el aparato urinario obstruyen el flujo de la orina, datían el epitelio urinario, y sirven de nido de infecciones recurrentes, ya que almacenan bacterias en su interior. El tratamiento implica mantener el pH ácido de la orina, ya que una orina alcalina favorece el crecimiento de los microorganismos y un daiio renal más extenso.

I

i

Manifestaciones clinicas Los signos y los sfntomas de las infecciones del aparato urinario causadas por estos microorganismos no pueden distinguirse de aquellas causadas por E. coli u otros miembros de la familia Enterobacteriaceae. Las especies de h t c w tambidn pueden causar neumonfa, infecciones

145

de las heridas, y septicemia. l? mimbilis es la especie del genero Proteus que causa la mayoría de las infecciones comunes y nosocomiales, pero l?rettgeri está emergiendo como un agente importante de infecciones nosocorniales.

Diagnóstico de laboratorio Estos microorganismos habitualmente son muy móviles y producen un sobrecrecimiento de dispersión en agar sangre, que puede impedir la recuperación de cultivos puros de otros microorganismos. El crecimiento en agar sangre con feniletil alcohol inhibe la dispersión, y permite aislar colonias de Proteus y la obtención de otros microorganismos. En agar MacConkey y en agar EMB producen colonias no fermentadoras de la lactosa (incoloras). l? vulgaris y l? mirabilis, cuando crecen en agar TSI, producen HZS, que oscurece el fondo del tubo, pero ni M. morganii ni l? rettgm' presentan esta característica. l? mirabilis es indol-negativo, mientras que las otras tres especies son indol-positivas, una distinción que puede utilizarse clfnicamente para ayudar en la elección de los antibióticos. Estas cuatro especies de importancia medica son ureasa positivas. La identificación de estos microorganismos en el laboratorio clínico se basa en una gran variedad de reacciones bioquimicas.

Tratamiento La mayorfa de cepas son sensibles a los aminoglucósidosy a la trimetoprima-sulfametoxazol,pero ya que cada aislado puede variar, deberfan reauaMe las pruebas de sensibilidad a antibióticos. 2 mirabilis es la especie que más frecuentemente es sensible a ampicilina. Las especies indol-positivas (l? vu4garis, M. motganii y l? retgm) son más resistentes a los antibióticos que l?mimbih, que es indol-negativo. El tratamiento de elección para las especies indol-positivas es una cdosporina, como la cefotaxima. l? rengeri frecuentemente es resistente a múltiples antibióticos.

Prevención No existen medidas preventivas especfficas, pero muchas infecciones nosocomiales del aparato urinario pueden evitarse con la extracción rápida de los cateteres urinarios.

PSEUDOMONAS Enfermedades 13nrdomonas amginosa causa infecciones (p. ej., sepsis, neumonfa e infecciones del aparato urinario), principalmente en pacientes con pocas defensas. Psnrdomonas cepacia (renombrada Xanthomonas maltophilia y ahora denominada Stcnohophomonas maftophilia) tambidn causa estas infecciones, pero menos frecuentemente. Psnrdomo~spsnrdomallci,la causa de la melioidosis, se describe en el Capitulo 27.

1

Características importantes

I

S

Las pseudomonas son bacilos gramnegativos que se parecen a los miembros de la familia Enterobacteriaceae pero difieren de éstos en que son aerobios estrictos; es decir, su energía deriva exclusivamente de la oxidación de los azúcares y no de la fermentación. Como no fermentan la glucosa, se denominan no fermentadores, a diferencia de los miembros de la familia Enterobacteriaceae, que fermentan la glucosa. La oxidación implica un transporte de electrones mediante el citocromo c, por tanto son oxidasa positivos. Las pseudomonas son capaces de crecer en agua que contenga trazas de nutrientes, p. ej., agua del grifo, y esto favorece su persistencia en ambientes hospitalarios. l? mruginosa y l? ccpacia tienen una remarcable capacidad para resistir los desinfectantes; esto es importante para comprender su implicación en las infecciones nosocomides. Se han encontrado creciendo en soluciones de jabón que contenía hexaclorofeno, en antiskpticos, y en detergentes. Pseuuúmonas aeruginosa produce dos pigmentos útiles para su diagnóstico clínico y de laboratorio: 1) piocianina, que puede dar color azul ai pus en una herida; y 2) pioverdina (fluoresceina), un pigmento amarillo-verde que es fluorescente bajo la radiación ultravioleta, una propiedad que se puede utilizar para la detección temprana de infecciones en la piel de pacientes con quemaduras. En el laboratorio, estos pigmentos dihnden en ai agar, dando un color azul verdoso que es útil para su identificación. Psnrdomonas aeruginosa es la única especie del gknero Psnrdomonas que sintetiza piocianina. Las cepas de l?aeruginosa aisladas de pacientes con fibrosis quística tienen una capa mucosa (glicodix), que confiere un aspecto de moco a las colonias. La capa mucosa interviene en la adherencia del microorganismo a las membranas mucosas del sistema respiratorio y evita que los anticuerpos se unan al microorganismo.

Patogenia y epidemiología l?anuginosa principalmente se encuentra en el suelo y el agua, aunque aproximadamente el 10 % de la población es portadora en su flora normal del colon. Se encuentra en la viel v en áreas húmedas, Y puede colonizar el sistema ;espLatorio superior de los pacientes hospitalizados. Su cavacidad vara crecer en soluciones acuosas simples le permite contaminar el equipamiento de terapia respiratoria y de anestesia, de fluidos intravenosos, e induso del agua destilada Pseuuúmonas aeruginosa principalmente es un patógeno oportunista que causa infecciones en pacientes hospitalizados, p. ej., aquellos con quemaduras extensas, en las que las defensas de la piel han sido destruidas; en aquellos con enfermedades respiratorias crónicas (p. ej., fibrosis quistica), cuyos mecanismos de aclaramiento normdes están disminuidos; en aquellos que están inmunodepriiidos; en aquellos en que el título de neutrófdos es menor de 500lmL; y en aquellos con catkteres in-

a

A

travenosos. Causa entre el 10-20 % de las infecciones nosocomiales y, en muchos hospitaies, es la causa más común de neumonIa nosocomial causada por gramnegativos. La patogenia se basa en múltiples factores de virulencia: endotoxina, exotoxinas, y enzimas. Su endotoxina causa los síntomas de la sepsis y shock skptico, igual que otras bacterias gramnegativas. La exotoxina más conocida es la exotoxina A, que causa la necrosis de los tejidos. Inhibe la sintesis proteica eucariota mediante el mismo mecanismo que la exotoxina diftkrica, es decir, ADP-ribosila el factor de elongosción 2. Tambikn produce enzimas, como la elastasa y las proteasas, que son histotóxicas y facilitan la invasión del microorganismo hacia el riego sanguineo. La piocianina dafia los cilios de las dlulas mucosas del sistema respiratorio. Las cepas de I? aeruginosa que presentan un sistema de secreción de tipo 111 son significativamente más virulentas que aquellas que no lo presentan. Este sistema de secreción transfiere la exotoxina de la bacteria directamente a la dlula humana adyacente, permitiendo que la toxina evite los anticuerpos neutralizantes. Los sistemas de secreción de tipo 111 son bombas de transporte en la membrana celular bacteriana.

Manifestaciones clínicas Psnrdomonas aeruginosa puede causar infecciones absolutamente en cualquier parte del cuerpo, pero predominan las infecciones del aDarato urinario. la neumonía (especialmente en pacien;es con fibrosis quistica), y las las auemaduinfecciones de las heridas (es~ecialmente . ras). Desde estas localizaciones, el microorganismo puede penetrar en la sangre, causando sepsis. Las bacterias pueden propagarse a la piel, donde causan lesiones necróticas negras denominadas ectima gangrenosa. Los pacientes con sepsis causada por l? aeruginosa presentan una tasa de mortalidad de más del 50 %. Es una causa importante de endocarditis en personas que consumen drogas por vía intravenosa. En las personas que u t i l i i piscinas y saunas con una doración inadecuada, presentan otitis externa severa (otitis externa maligna) y otras lesiones de la piel (p. ej. fóliculitis). fieudomonas aeruginosa es la causa más común de osteocondritis del pie en aquellos individuos con heridas de punción a través de la suela del zapato deportivo. En los individuos que usan lentes de contacto se observan i&ciones de la córnea. I

Diagnóstico de laboratorio Pseudomo~saeruginosa en agar MacConkey o en agar EMB crece formando colonias no fermentadoras de lactosa (incoloras). Es una bacteria oxidasa positiva. Para realizar un diagnóstico presuntivo es suficiente con la o b servación de un reflejo metáiico típico cuando crece en agar TSI, juntamente con una pigmentación azul verdosa creciendo en un agar nutritivo ordinario y un

,

I

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS ALTRACTO INTESTINAL 1 147

aroma afrutado. El diagnóstico se confirma por reacciones bioquimicas. La identificación por motivos epidemiológicos se realiza por tipado de los bacteribfagos o de la piocina6.

Tratamiento Pseudomonas aeruginosa es resistente a muchos antibibticos, por lo que el tratamiento debe escogerse en función de la sensibilidad de cada aislado y debe controlarse frecuentemente ya que pueden aparecer cepas resistentes durante la terapia. El tratamiento de elección es una penicilina antipseudomonas, como ticarcilina o piperacilina, más un aminoglucósido, p. ej., gentamicina o amikacina. El fármaco de elección para las infecciones causadas por B. cepacia y S. maltophilia es trimetoprima-sulfametoxau>l.

Prevención La prevención de las infecciones por i? aeruginosa implica mantener los titulos de neutrófilos por encima de 500/mL, extraer los cateteres intravenosos rApidamente, tener especial cuidado con la piel quemada, y tomar otras medidas similares para limitar la infección en pacientes con las defensas disminuidas.

BACTEROIDES Y PREVOTELLA Enfermedades Los miembros del genero BacteroidPs son la causa más común de infecciones anaerobias graves, p. ej., sepsis, peritonitis, y abscesos. Bacteroihfiagilis es el patógeno más común. Prevoteikz melaninogenica tambitn es un patógeno importante. (PrEYotella mekzninogenica anteriormente se conocia como Bacteroides melaninogenincr, los dos nombres aún se utilizan.)

Característicasimportantes Los microorganismos de los gtneros Bacteroides y Prevote[la son bacilos gramnegativos anaerobios que no forman esporas. De las muchas especies de BacteroideJ, dos son patógenos humanos: B. fiagilis7 y BacteroidPs corrodens. Los miembros del grupo B. fiagilis son microorganismos predominantes del colon humano, representan aproximadamente 10"Ig de heces, y se encuentran en la vagina de aproximadamente el 60 % de las mujeres. Prevotella rnelaninogenica y B. corrodpns se encuentran principalmente en la cavidad oral. La piocina es un tipo de bacteriocina producida por P. Mugimsa. Cepas diferentes producen varias piocinas, que pueden utilizarse

para distinguir los microorganismos. B.fmgjliS se divide en cinco subespecies, la más importante de las cuales es B.f;.giIis subespecief;.giIü. Las otras cuarro subespeciesson B. jagilü subespecie dismonir, ovatus, rbeuiottzmiron y wukatus. Asi que lo más adecuado es hablar del grupo B.IFagilU y no simplemente de B. jagilis.

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Patogenia y epidemiología Debido a que las especies de BacteroideJ y Ijwotcikz forman parte de la flora normal, las infecciones son endógenas, normalmente aparecen por una rotura en la superficie de la mucosa, y no son transmisibles. Estos microorganismos causan una variedad de infecciones, como abscesos locales en el lugar de la rotura de la mucosa, abscesos metastásicos por propagación hematógena a otros órganos más distantes, o abscesos pulmonares por aspiración de la flora oral. Los factores de predisposición como una operación quirúrgica, un trauma, y las enfermedades crónicas, tienen un papel muy importante en la patogenia. La necrosis del tejido local, un mal suministro de sangre, y el crecimiento de anaerobios facultativos en el lugar de la infección contribuyen a padecer infecciones anaerobias. Los anaerobios facultativos, como E. coli, utilizan el oxigeno, reducitndolo a un nivel que permite el crecimiento de las cepas anaerobias de Bacteroidcs y Ptwoteikz. El resultado es aue muchas infecciones anaerobias contienen una mezcla de flora facultativa y anaerobia. Esto tiene unas implicaciones importantes para la terapia: deben tratarse tanto los anaerobios hcultativos como los anaerobios. La cápsula polisacárida de B. f;aglis es un factor de virulencia im~ortante.Muchos de los sintomas de la seDsis de Bactmidcs se parecen a aquellos causados por la sepsis de bacterias con endotoxina, pero el lipopolisacárido de Bactmides es quimicamente diferente de la endotoxina tipica. No se han detectado exotoxinas.

Manifestaciones clínicas Los microorganismos del grupo B. fiagilis están frecuentemente asociados con las infecciones intraabdominales, tanto peritonitis como abscesos localizados. También aparecen abscesos ptlvicos, fascitis necrotizante, y bacteremia. Los abscesos de boca, faringe, cerebro y pulmón son los más comúnmente observados en las infecciones por i? meianinogenica, un miembro de la flora oral, pero B. jkgilis se encuentra en el 25 % de los abscesos pulmonares. En general, B. fiilgilis causa enfermedades por debajo del diafragma, mientras que i? melaninogenica causa enfermedades por encima del diafragma.

Diagnóstico de laboratorio Las especies de Bacteroides se pueden aislar anaeróbicamente en placas de agar sangre que contengan kanamicina y vancomicina para inhibir los microorganismos no deseados. Se identifican por reacciones bioquimicas (fermentación de azúcares) y por la producción de ciertos ácidos orgánicos (Acido fbrmico, acttico y propiónico), que se detectan por cromatografia de gases. i? melaninogenica produce unas colonias negras características.

Tratamiento Los miembros del grupo B. jagilis son resistentes a las penicilinas, la primera generación de cefaosporinas, y a los aminoglucósidos, convirtiCndolasen unas de las bacterias anaerobias más resistentes a los antibióticos. La resistencia a las penicilinas es debida a la producción de &lacramasa. El metronidazol es el fármaco de elección, con la cefoxitina, la clindamicina y el cloranfenicol como alternativas. Los aminoglucósidos frecuentemente se combinan para tratar los bacilos gramnegativos facultativos en las infecciones mixtas. El fármaco de elección para tratar las infecciones de í? mekzninogrnica son el memnidazol o la dindarnicina. Se han aislado en paciente cepas de l?mekzninogrnica productoras de $-lactamasa. Acompafiando a la terapia antibiótica se realizan drenajes quinírgicos de las abscesos, pero los abscesos pulmonares a veces se curan sin drenaje.

Prevención La prevención de las infecciones por Bacto.oidcJ y h o -

trlh se centra en la admiiuación de cefáiosporinas, fre-

cuentemente cefoxitina, anm, durante y d e s p u 6 s ~ operación quirúrgica abdominal o pélvica. No exis "É ninguna vacuna disponible. i)

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RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS

I

Lm resúmenes de los microorgurismos descrims en e$ capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consul e1 estos resúmenes para un repaso rápido del materia emp. i cid.

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PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas disci en este capítulo en la sección de Bacteriologia Clín la Parte X: USMLE (Nationd Board), preguntas F cas. Consúitese tarnbikn la Parte XI: USMLE (Na Board), exámenes prácticos.

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Bacilos gramnegativos asociados al sistema respiratorio Existen tres bacilos gramnegativos de importancia med i a asociados tipicamente al sistema respiratorio: H a mophilus influenaac, Bordrtclkz pertwsis y Legionelkz pncumophika (Tabla 19-1). H. infIuenzac y B. pertussis s610 se encuentran en seres humanos, pero L. pneurnopbih se encuentra principalmente en el agua.

Enfermedades Harmophilus i n P m solfa ser el principal agente causal de la meningitis en nifios, pero el uso efectivo de la vacuna conjugada ha reducido considerablementela incidencia de meningitis causadas por este microorganismo. Aún sigue siendo una causa importante de infecciones del sistema respiratorio superior (oticis media, sinusitis y epiglotitis) y sepsis en nifios. También causa neumonia en adultos, particularmente en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Haemopbilw d 7 i , el agente causal del chancro, se verá en el Capitulo 27.

Caracteristicas importantes Haemopbilus injlucmze es un bacilo gramnegativo pequefio (cocobacilo) con una cápsula polisadrida. Es uno de los tres pibgenos capsulados más importantes, junto con el neumococo y el meningococo. El serotipado se basa en la antigenicidad del polisadrido capsular. De los seis serotipos, el tipo b causa las enfermedades más severas e invasivas, como la meningitis y la sepsis. La cápsula de tipo b está compuesta de polirribitol fosfato. Las cepas sin cápsula y que no tienen serotipo también pueden causar enfermedad, especialmente enfermedades del sistema respiratorio superior, como la sinusitis y la otitis media, pero normalmente no son invasivas. El crecimiento del microorganismo en medios de laboratorio requiere la adición de dos componentes para una producción de energía adecuada, estos componentes son el hem (factor X) y el NAD (factor V).

Patogenia y epidemiologia Haemopbilus influenza s6lo infecta a los seres humanos; no existe un reservorio animal. Penetra en el cuerpo a través del sistema respiratorio superior, provocando una colonización asintomática, o infecciones como otitis me-

dia, sinusitis o neumonía. El microorganismo produce una proteasa de la IgA que degrada la IgA secretada y, por tanto, G i t a la unión a la mucosa respiratoria. Después de establecerse en el sistema respiratorio superior, el microorganismo puede penetrar en el torrente circulatorio y propagarse hacia las meninges. La meningitis está principalmente causada por cepas capsuladas (el 95% de las cuales posee la cápsula de tipo b), pero las capas no capsuladas frecuentemente están implicadas en la otitis media, la sinusitis y la neumonía. La patogenia implica la cápsula antifagocitica y la endotoxina; no produce exotoxinas. La mayoria de las infecciones se dan en nifios de entre 6 meses y 6 años de edad, con un pico en el grupo de 6 meses a 1 año. Esta distribución por edades se atribuye a la disminución de la IgG materna del nifio juntamente con su incapacidad para generar suficientes anticuerpos contra el antlgeno polisacárido capsular hasta aproximadamente la edad de 2 años.

Manifestacionesclínicas La meningitis causada por H. in.-

no puede distinguirse clinicarnente de aquella causados por otros patógenos bacterianos, como neumococos o meningococos. Es muy habitual el rápido establecimiento de la fiebre, el dolor de cabeza y la rigidez en la nuca, junto con somnolencia. La sinusitis y la otitis media causan dolor en el área afectada, opacificación del seno infectado, y enrojecimiento con hinchazón de la membrana timpánica. Hmophilus inflwnzar es el segundo agente causal, detrás del neumococo, de estas dos infecciones. Raramente aparece epiglotitis, que puede obstruir la via respíratoria. Esta enfermedad mortal en nifios pequefios está causada exclusivamente por H. infIuema. La neumonia en adultos mayores, especialmente en aquellos con enfermedades respiratorias crónicas, puede estar causada por cepas tipificables de H. injlwmae.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico de laboratorio depende del aislamiento del microorganismo en agar sangre cocido (agar chocolate) enriquecido con dos factores de crecimiento necesarios para la respiración bacteriana, el factor X (un compuesto hem) y el factor V (NAD). La sangre utiiizada en el agar chocolate se calienta para inactiva los inhibidores no especlficos del crecimiento de H. influenza.

Tabla 19-7. Bacilos gramnegativos asociados al sistema respiratorio. .

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:I

~eningitis';otitis media, Cultlvo; pdisacárido t Rifampícina sinusitis, neumonía, capsular en suero d 9 w s o llquído cefalwraqufdeo -.----------------------------------------------------------------..-----.*. H. i n f l w a e

B. pertussis

Tos ferina (pertussis)

Anticuerpo4fluorescente~ t Eritromicina en Itis seueciones; cultivo --------.-.-.-*--------------------*-----------...---.----.------------..---.----..-.-----.--.-.-------.--.--------------kr#k$jíafantfgenosen la orina; Ninguna ctrw En l&'pakesTenlos que ia m u M conj&adá de H a e ~ h i I u s influenzue b ha sido administrada ampliamente, se ha reduc* consW-e la Iricklehda de hnWgitis causadas por este microorganisma

t pnwmophila

Nemonla

Un microorganismo que sólo crece en presencia de estos dos factores de crecimiento se puede identificar presumiblemente como H. influcnzac. Las otras especies de H m p h i h , como Ha~m~phiIusparainJuenzae, no necesitan los dos factores. La identificación definitiva se puede establecer mediante pruebas bioquímicas o por la reacción de hindiazón de la cápsula (reacción de quellung). Existen medios adicionales para identificar las cepas capsuladas que incluyen la unción del microorganismo con anticuerpos fluorescentes, y la contrainmunoelecvoforesiso pruebas de aglutinación en látex, que detectan el polisadrido capsular.

"

prevenir la meningitis por contacto cercano mediante la administración de rifampicina. Se utiliza la rifampicina porque se secrem más en la saliva que la ampicilina. La rifampicina disminuye la carga respiratoria y de esta forma se reduce la transmisión.

BORDETELLA Enfermedad Bordctcíkzpertusri es el causante de la tos ferina (pertussis).

Características importantes Tratamiento El tratamiento de elección para la meningitis u otras infecciones sistémicas graves causadas por H. inJwmae es la cefcriaxona. Del 20 al 30 % de los aislados de H. in-

Bora%teIkzprrtussises un cocobacilo gramnegativo, pequefio y capsulado.

Jtunzac de tipo b producen una p-lactamasa que degrada los p-lactámicos sensibles a la penicinilasa, como la ampicilina, pero no la cehiaxona. Es importante instaurar el tratamiento antibiótico rápidamente, porque la incidencia de secuelas neurológicas, p. ej., empiema subdurai, es elevada. Las meningitis por H. infucnzap no tratadas tienen una tasa de mortaiidad de aproximadamente el 90 %. Las infecciones por H. influenzae en el sistema respiratorio superior, como la otitis media y la sinusitis, se tratan con amoxicilina-clavulanatoo trimetoprima-sulfametoxazol.

Bor&tclkz pertmis es s61o un patógeno de los seres humanos, se transmite a traves de eotas trans~ortadasen el w aire producidas durante los episodios severos de tos. El microoreanismo se une al e~iteliociliado del sistema res" piratorio superior pero no invade el tejido subyacente. Algunos de los aspectos importantes de la patogenia son la disminución de la actividad ciliar seguida de la muerte de las cdlulas e~itelialesciliadas. La tos feriia es una enfermedad altamente contagiosa que aparece principalmente en bebés y nifios pequeños, y. presenta una distribución mundial. En los Estados Unidos aparece muy infrecuentemente porque la administración de la vacuna está muy extendida. Varios factores tienen un papel importanteen la patogenia:

Prevención

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La vacuna contiene el polisadndo capsular de H. influtmw tipo b conjugado con el toxoide de la difteria u otra proteína portadora. Dependiendo de la proteina porradora, se administra en edades comprendidas entre 2 y 15 meses. La vacuna es mucho más efettiva en niños que la vacuna no conjugada, y ha reducido la incidencia de meningitis causada por este microorganismo en aproximadamente un 90 % en niños inmunizados. Se puede

Patogenia y epidemiología

1) La unión del microorganismo a los cilios de las células epiteliales está mediada por una proteína de lospili denominada hemaglutinina filamentosa. Anticuerpos contra esta hemaglu%nina filamentosa impiden la un'ión y protegen frente la enfermedad. 2) La toxina pertussis estimula la adenilato ciclasa catalizando la adición de una adenosina difosfato-ribosa,

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BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS AL SISTEMA RESPIRATORIO 1 un Droceso denominado ADP-ribosilación, a la subunidad inhibidora del complejo de la prote& G (proteina Gi). Esto provoca una estimulación prolongada de la adenilato ciclasa y un aumento de la adenosina monofosfato ciclica (AMP) y en la actividad de la proteina cinasa dependiente de AMP ciclico. La toxina también presenta un dominio que interviene en su unión a los receptores de la superficie de las células epiteliales del sistema respiratorio. La toxina pertussis también causa una destacable linfocitosis en la sangre de los pacientes con tos ferina. La toxina inhibe la transducción de sefiales de los receptores de quimiocinas, originando insuficiencia de los linfocito~para entrar en el tejido linfoide, como el bazo y los ganglios linfáticos. Debido a que los linfocitos no pueden entrar en el tejido linfoide, aparece un incremento de su número en sangre (véase la explicación de las quimiocinas en el Capitulo 58). La inhibición de la transducción de sefiales de los receptores de quimiocinas también está causada por la ADP-ribosilación de la proteina G;. 3) Los microorganismos tambitn sintetizan y exportan la adenilato ccilasa. Esta enzima, cuando es captada por las células fagociticas (p. ej., neutrófilos) puede inhibir su actividad bactericida. Los mutantes bacterianos que son deficientes en la actividad ciclasa son avirulentos. 4) La citotoxina traqued es un fragmento del peptidoglicano bacteriano que daña a las células ciliadas del sistema respiratorio. Lá citotoxina traqueal parece actuar ,iuntamente con la endotoxina c ara inducir el óxido nitrico, que destruye las células ciliadas epiteliales.

Manifestacionesclínicas La tos ferina es una traqueobronquitis aguda que comienza con sintomas leves en el sistema respiratorio superior, seguidos por una tos paroxistica severa, que dura de 1 a 4 semanas. El patrón paroxístico se caracteriza por la producción de grandes cantidades de moco, que produce un estertor profundo cuando el aire pasa a través de la estrecha glotis. A pesar de la severidad de los sintomas, el microorganismo queda localizado en el sistema respiratorio, y los cultivos de sangre son negativos. Se observa una leucocitosis pronunciada en la que los linfocitos representan hasta el 70 %. Aunque puede aparecer anoxia del sistema nervioso central y agotamiento como resultado de la tos severa, la muerte principalmente se debe a la neumonia. El cuadro caracteristico de la tos ferina descrito anteriormente se observa principalmente en nifios pequeños. En los adultos, la infección por B. pertussis a veces se manifiesta como una tos paroxistica de severidad variable que puede durar semanas. El estertor caracteristico a veces no se observa, haciendo dificil el reconocimiento de la tos causada por este microorganismo. En un marco clinico adecuado, los adultos que presenten tos durante varias semanas deberian ser evaluados por una posible infección debida a B. pertussis.

15 I

Diagnóstico de laboratorio El microorganismo se puede aislar de hisopos nasofaringeos tomados durante la fase paroxistica. El medio utilizado para el aislamiento es el ~ordet-Gengoul,que contiene un elevado porcentaje de sangre (20-30 %) para inactivar los inhibidores presentes en el agar. La identificación del microoreanismo aislado se ~ u e d e " realizar por aglutinación con antisueros especificas o por tinción con anticuerpos fluorescentes. Sin embargo, el microorganismo crece muy lentamente en cultivo, por tanto, en ocasiones para establecer el diagnóstico se realizan tinciones con anticuerpos fluorescentes directamente sobre las muestras nasofaringeas. Si están disponibles, deberian realizarse pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa, ya que son altamente especificas y sensibles.

Tratamiento La eritromicina reduce el número de microorganismos en la garganta y disminuye el riesgo de padecer complicaciones secundarias, pero presenta una influencia destacable durante el curso de la enfermedad, ya que las toxinas ya han dañado la mucosa respiratoria. En los nifios, son importantes los cuidados de soporte, como la oxigenoterapia y la succión del moco, sobre todo durante la fase paroxistica.

Prevención Existen dos vacunas disponibles: una vacuna acelular que contiene proteínas purificadas del microorganismo, y una vacuna que contiene el microorganismo inactivado. Actualmente, en Estados Unidos se recomienda la vacuna acelular, que está compuesta por cinco antigenos purificados del microorganismo. El principal inmunógeno de esta vacuna es la toxina pertussis inactivada (toxoide pertussis). El toxoide de la vacuna es la toxina pertussis inactivada genéticamente por la introducción de dos cambios aminoacidicos que eliminan su actividad ADP-ribosilación pero mantienen su antigenicidad. Es la primera vacuna que contiene un toxoide inactivado geneticamente. La vacuna acelular presenta menos efectos secundarios que la vacuna inactivada. La vacuna pertussis normalmente se administra combinada con los toxoides de la difteria y del tttanos (DTaP) en tres dosis, comenzando a los 2 meses de vida. Se recomienda administrar una dosis de refuerzo a los 12-15 meses de vida, y otra en el momento de entrar en el colegio. Como la tos ferina aparece principalmente en niños, no se recomienda administrar inmunizaciones de refuerzo a los adultos. La vacuna inactivada ya no está recomendada en Estados Unidos porque se sospecha que causa varios efectos secundarios, incluyendo encefalopa-

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Los cientlficos francesa que aislaron por primera vez el microorganismo en 1906.

tfas posvacunales con una tasa de una de cada millón de dosis administradas. La eritromicina es útil como prevención de la enfermedad en individuos expuestos y no inmunizados. Tambien debe administrarse a niños menores de 4 años inmunizado~que han sido expuestos, ya que la inmunidad inducida por la vacuna no es del todo protectora.

Enfermedad úgionellapnnmiophila (y otras lgionelas) causa neumonía, tanto en la comunidad como en pacientes inmunodeprimidos hospitaiizados. El nombre del genero se debe a un famoso brote de neumonia entre los individuos que participaban en una convención de la Legión Americana en Philadelphia en 1976 (enfermedad del legionario).

Caracterlsticas importantes

Las legionelas son bacilos gramnegativosque se tiñen debilmente con la tinción de Gram estándar. Sin embargo, poseen una pared celular de tipo gramnegativo, y si se incrementa el tiempo de exposición a la safranina, aumenta su visibilidad. En las secciones de las bio~sias pulmonares, las legionelas no se tifien con la unción estándar de hematoxilina-eosina (H&E): Dor este motivo, ,-n para poder visualizar los microorganismos se utilizan otros mttodos, como la tinción por impregnación de plata de Dieterle. Durante el brote de 1976, los intentos iniciales para hacer crecer el microorganismo en medios de cultivos ordinarios no tuvieron éxito. Esto se debe a los requerimientos del microorganismo de altas concentracionesde hierro y de cistelna; si los medios de cultivo se suplementan con estos nutrientes, podrán permitir el crecimiento del microorganismo. L. pnnrmophikz causa aproximadamente el 90 % de las neumonfas atribuidas a las legionelas. Existen alrededor de 30 otras especies de Legionclla que causan neumonía, pero el 10 % de los casos restantes principalmente están causados por dos especies, Legionelh micaha% y LPgioneikz boumanii.

Patogenia y epidemiologla Las legionelas se asocian principalmente con fuentes de agua ambientales, como el aire acondicionado y las to-

rres de refrigeración. Los brotes de neumonía en hospitales se han atribuido a la presencia de este microorganismo en los grifos, los fregaderos, y en duchas. La puerta de entrada es el sistema respiratorio, y los cambios patológicos principalmente se producen en el pulmón. Sin embargo, en casos severos, puede aparecer bacteriemia acompafiada de alteraciones en el endotelio vascular de múltiples órganos, especialmente en el cerebro y los riñones. El factor de virulencia más importante de este

microorganismo es el lipopolisacárido (endotoxina). Estos microorganismos no producen exotoxinas. El candidato tfpico para la enfermedad del legionario es un hombre mayor que h m a y consume cantidades importantes de alcohol. Los pacientes con SIDA, cáncer o trasplantados (sobre todo trasplantes renales) o aquellos que están siendo tratados con glucocorticoides presentan una predisposición a padecer neumonfa causada por LegionrUa, hecho que indica que la inmunidad celular es el mecanismo de defensa más importante. A pesar de la transmisión del microorganismo a través del aire, la propagación de persona a persona no es habitual, que se ha comprobado que no se dan casos secundarios en contactos directos con pacientes.

Manifestacionescllnicas El cuadro clfnico puede variar desde una enfermedad leve, similar a una gripe, a una neumonfa severa awmpafiada de confusión mend, diarrea sin sangre, proteinuria, v hematuria microsd~ica.Aunaue la tos es un sintoma caracterfstico, el esputo frecuentemente es reducido y no ~ d e n t o Una . alteración im~ortantedel laboratorio es la hiponatremia (sodio en suero S 130 mEq/L), que aparece más frecuentementeen la neumonia causada Dor Le gionclla que no en la causada por otras bacterias. Muchos casos se curan espontáneamente en 7-10 &as, pero en los pacientes mayores o inmunodeprimidos la infección puede ser hd. La legionelosis puede presentarse como neumonía atipica2y debe distinguirse entonces de otras neumonfas similares, como la neumonía causada por M y c o p h , la neumonfa vfrica, la psitacosis y la fiebre Q. La fiebre de Pontiac es una forma leve, similar a un resfriado, de infección por Legionelh que no produce neumonia. El nombre nPontim deriva del nombre de la ciudad de Michigan en la que tuvo lugar un brote en 1968.

Diagnóstico de laboratorio Las tinciones de Gram de los esputos revelan muchos neutrófdos pero ninguna bacteria. El microorganismo no puede crecer en medios ordinarios en un cultivo de esputo o de sangre, pero crecerá en carbón-extracto de levadura, un medio especial suplementado con hierro y cistelna. El diagnóstico normalmente depende de un aumento significativo del título de anticuerpos en el suero de la &e convaieciente detectado mediante inmunofluorescencia indirecta. La detección de antígenos de L. pnnrmophila en la orina supone un modo rápido para estable cer el diagnóstico. Si es posible la obtención de tejido, se puede demostrar la presencia de los antigenos de L@mlb en el tejido pulmonar infectado mediante la tinción Una neumonia a atlpica cuando el agente causal no puede ai.+ larse en medios de laboratorio ordinarios o cuando su cuadro Jiniw no se parece a una neumonia neurnocócica tipica.

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BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS AL SISTEMA RESPIRATORIO 1 153

con anticuerpos fluorescentes. El título de crioaglutininas no está incrementado en la neumonía por úgionch, a difirencia de la neumonía causada por Mycopkzsma.

Tratamiento El tratamiento de elección es aziuomicina o eritromicina

tros de agua de los hospitaies mediante el uso de elevadas temperaturas e hiperdoración. No existe vacuna.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS

(con o sin rihpicina). Algunas fluoroquinolonas, como la levofloxacina, tambien son fimacos útiles. Estos fimacos son efectivos no s61o contra L. pnrumophikz, sino tambiCn contra Mycopkzsma pneumoniac y Streptococcus pneumoniac. Frecuentemente, el microorganismo produce Plactarnasa, así que las penicilinas y las cefaiosporinas son menos efectivas.

Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor, consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

Prevención La prevención implica reducir el consumo de cigarrillos

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Bacteriología Clínica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas practicas. Consúltese tambidn la Parte XI:USMLE (Nationai Board), exámenes prácticos.

y de alcohol, eliminar los aerosoles de las Cuentes de agua, y reducir la incidencia de Lrgonclla en los suminis-

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

b

acilos gramnegativos asociados a una fuente animal (microorganismos zoonóticos)

Las wonosis son enfermedades humanas causadas Dor organismos adquiridos a través de los animales. Existen zoonosis bacterianas, viricas, fúngicas y parasitarias. Algunos organismos zoonóticos se transmiten directamente desde su resemorio animal. mientras aue otros son transmitidos por vectores, tales como mosquitos, pulgas o garrapatas. Existen cuatro bacilos grarnnegativos de importancia mkdica que tienen resemorios animales importantes: las especies de Brucella, Francisella tulariensis, Yminia y Pasteurella rnultocida (Tabla 20- 1 ) .

BRUCELLA Enfermedad Las especies de Brucella causan la brucelosis (fiebre ondulante).

Característicasimportantes Las bacterias del género Brucella son bacilos pequeños gramnegativos no capsulados. Los tres patógenos humanos más importantes (y sus resemorios animales) son Brucella melitensis (cabras y ovejas), Brucella abortw (ganado vacuno), y Brucella suis (cerdos).

Patogenia y epidemiología Estos microorganismos penetran en el cuerpo humano mediante la ingestión de derivados ldcteos contaminados o a través de la piel, mediante contacto directo con animales infectados, como por ejemplo en un matadero. Se localizan en el sistema mononuclear fagocítico, principalmente en los ganglios IinMticos, el higado, el baw y la médula ósea. Muchos de estos microorganismos son eliminados por los macrófagos, pero algunos sobreviven en el interior de estas cklulas, donde se encuentran protegidos de los anticuerpos. La respuesta del hospedador es de tipo granulomatoso, mediante linfocitos y células epitelioides gigantes, capaces de proliferar hasta formar abscesos locales y caseificación. El mecanismo patógeno de estos microorganismos no está bien definido, aunque sí se sabe que en él participa la endotoxina. Se ha descrito que cuando los polisacáridos del antígeno O se eliminan de la porción externa de la endotoxina, el micro-

organismo deja de ser virulento. No produce exotoxinas. El queso importado de leche de cabra sin pasteurizar, procedente de México o de la w n a mediterránea, ha resultado ser una fuente de infección por B. mIitenrY en Estados Unidos. La enfermedad se encuentra en todo el planeta, pero es poco frecuente en Estados Unidos debido a que la pasteurización de la leche en este país elimina los bacilos.

Manifestacionesclínicas Tras un periodo de incubación de 1-3 semanas aparecen síntomas inespecificos, como fiebre, escalofríos, fatiga, malestar general, anorexia, y perdida de peso. El inicio de la enfermedad puede ser agudo o gradual. El patrón de fiebre ondulante (subidas y bajadas intermitentes), que da nombre a la enfermedad, tan sólo se produce en una minoria de los pacientes. Es frecuente el aumento de tamaiio de los ganglios linfáticos, del higado y del bazo. Aparece pancitopenia. Las infecciones producidas por B. rnelitemk tienden a ser más graves y prolongadas, mientras que las causadas por B. aborcus suelen ser autolimitadas. La cornplicación más frecuente es la osteomielitis. El contagio secundario entre individuos es muy poco frecuente.

Diagnóstico de laboratorio Para el cultivo de estos microorganismos se necesitan medios de cultivo enriquecidos e incubación en atmósferas que contengan un 10 % de CO,. El gknero Bruceikz puede identificarse mediante el uso de pruebas de aglutinación y antisuero contra Bruceikz, y las distintas especies pueden identificarse mediante pruebas bioquimicas especificas. Si no se logra aislar los microorganismos, el análisis de una muestra de suero del paciente también puede servir para establecer el diagnóstico si se encuentra un aumento en el titulo de anticuerpos contra Brucella. En estos casos, en ausencia de una muestra de suero de la fase aguda, un título de al menos 1:160 en suero proveniente de la fase convaleciente se considera válido para establecer el diagnóstico.

Tratamiento El tratamiento contra estos microorganismos consiste en una combinación de tetraciclina y rifarnpicina. No se han descrito resistencias significativas a estos antibióticos.

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS A UNA FUENTE ANIMAL

...

1

155

TabIa20-1. Bacilos gramnegativosasociados a una fuente animal. -

Especies

Enfermedad

Fuente de infección en seres humanos

Mecanismo de transmisiónde animales

1

Diagn6stico

isVf&

del gi%m Brucelosis CedosIgaMdovacuno, W w Meos;contacto Semkgía o +¡&' BNcelb @kmiaS con rejldos animales -..-.-----------------.----------.-.--.p..--.---.-.-.--.--.-*-------------------------.--.----.----.---------hu&ki nrkimsis Tularemla Cmejosdenros, Contacto con tejidos Sefobgla . ,JJC ganéanimales; ganapatas ----------.--------------..-.-.-..-....---.-------.--.-.---------------..--..-Yeniniapestrs Pese Roedores Pkadura de pulga ínmunofio cuMd p*

.*--._.---_-.-_.------*.-...---...-.-------------------m-...-.-..-..--.-w.--.--*---------------------..--------------

~ ~ m u h o e w aCdulitk

Gatos,pem

Prevención La prevención de la brucelosis implica la pasteurización de la leche, la inmunización de animales, y el sacrificio de los animales infectados. No existe una vacuna humana.

Enfermedad Pa~tarrclkztularensLr causa la tuiarernia.

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~~c5 uh W ~ ~ g a m n C # l tpaquefia i~~,

y pleom6&ar. hewnoa tm ' G o o ECpo swol6gim. E x b m dos hi&tipes% d * Ay ei B, quese t l i f k n h k i c a mente en m virulencia ycpiQdbl@a. tipo A es ei más trlnilcnm y se encuentra prínciphente en W o s Unidos, mienuas rie el tipo B es riioaos viden20 y se uuuamprimi&errte a

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Cultivo de la herida

Mordedura de gato o peno

nalmente, el microorganismo es adquirid6 al ingerir mme infecfada, lo que causa tulazunia gas&maL o es inhaado, causando neumonia. No se produce cantagio entre personas. EJ. ptin&@ apo de nilarerniaen Estados Unidos es CI que se rmhsmite mediante garrapam, que tiene m el conejo su remvorio n a d . El mi~zoorgiuiismopaietra a travQ de la piel, a menudo formando una tíiccra en ei lugar de contaao. Se lo&en ias c c l h c&i sistema monanudcar hgodtico y origina la formacidn de grandomas. T a m b i putden producirse abscesos y nccrosis caseasa.Lus síntomas w n causados rincipalmefia por la endotaha. Ne se han identifi o exotoxbs.

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Manifestaciones dbnicas

La~dndelaenfcmiad2dvariamtrcla~ci6n npentina de un shdrome áe tipo y cuzdros prolongados de febrida y aricru, atfas. Ap*r-te d 75 96 dé los -'son d t i p c i ud-dul a w ~ e n d q u c r t p m d ~ ~ ~ ~ d ~ 6 n a r d a , e ixdhnad6n y dolor en los &os a m o s . Ouas &m&enas frenientcs d i tulanmia incluyen la &mía duiar, ocul duiar, tifoidea, puointestinal y p marOaat La g ~ ~ ~ mente confiere memoria inmunol6gica de por vf&(;

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La prevención incluye evitar tanto la picadura por garrapatas como la manipulación de animales salvajes. Existe una vacuna que contiene micmrganismos vivos atenuados aue se administra 5610 a las Dersonas cuvo trabaio les obliga a estar en contacto directo con animales salvajes, como por ejemplo a los tramperos. La vacuna es experimental y no se encuentra comercializada, pero se puede obtener de la Comandancia de Investigación Médica del EjCrcito de los EEUU, Fort Detrick, Maryland. &ta y el bacilo de Caimette-Guérin (BCG), vacuna para la tuberculosis, son las dos únicas vacunas bacterianas vivas que se usan en seres humanos.

Enfermedad Yminia pesh es el agente responsable de la peste, también conocida como peste negra, el azote de la Edad Media. Es adem6.s una enfermedad contemporánea que afecta al oeste de Estados Unidos y a muchos otros países del mundo. En el Capítulo 27 se describen dos especies menos importantes de este género, Y d n i a enterocolitica y Yminiapsnrdotubmlosis.

Caracteristicas importantes Y. p ~ eshun pequeíio bacilo grarnnegativo que presenta Unción bipolar, es decir, se parece a un alfiler con una zona cenual transparente. Los mimrganismos rcciCn aislados poseen una cápsula formada por un complejo de polisadridos y proteínas. La cápsula puede perderse al cultivar repetidamente el microorganismo en el laboratorio, fenómeno que se encuentra asociado con una disminución de la virulencia. Es una de las bacterias conocidas más vkuh t a y tiene una DI, mmadamente baja; de 1 a 10 microorganismo~son shficientes para causar la enfermedad.

Patogenia y epidemiologfa El bacilo de la peste ha sido endCmico en los roedores salvajes de Europa y Asia durante miles de afios, pero entró en Norte América a principios del siglo XX, probablemente mediante una rata que desembarcó en algún puerto californiano. Actuaimente es endkmico en roedores &aies de la zona oeste de Estados Unidos, aunaue un 99 % de los casos de peste se locaiizan en el sudeste Asiático. El cido enzobtico (selvático) consiste en la transmisión del microorganismo entre roedores saivajes mediante pulgas. En Estados Unidos, el principal reservorio se encuentra en los perros de ja. Los c~edoressuelen ser relauvamente resistentes a a enfermedad y la mayoria son portadores asintomáticos. Los seres humanos son, en gmed, huhpedes accidentales, y los casos de peste en este país se producen como resultado de picaduras de pulga que farman parte del cido selvático.

$"

El cido urbano, que no se encuentra en Estados unidos, consiste en la transmisión de la bacteria entre ratas urbanas, siendo el vector en este caso la puiga de la rata. Este cido predomina en períodos de condiciones higié-

nicas deficientes, como por ejemplo en tiempos de guerra, cuando las ratas proliferan y entran en contacto coir pulgas que se encuentran en el ciclo selvático. Los acontecimientos que tienen lugar en el interior de la pulga son fascinantes y ai mismo tiempo necesarios. La pulga ingiere la bacteria junto con la sangre que succiona de un roedor infectado. La sangre, en el interior del estómago de la pulga, se coagula como resultado de la acción de la enzima coagulasa, producida por la bacteria, de manera que la bacteria queda atrapada entre la fibrina, donde prolifera incrementando su número. El conjunto de bacterias y fibrina bloquea los proventriculos de la vía intestinal de la pulga y, durante su próxima ingestión de sangre, la pulga regurgita los microorganismos depositándolos en el siguiente animal. Debido a que los proventrículos se encuentran bloqueados, la pulga no puede nutrirse, está hambrienta y, en esta situación, pierde su especificidad natural Dor los roedores, aumentando así la ~robabilidad de que los seres humanos también puedan ser victimas de su ~icadura. Los microorganismos inoculados durante la picadse extienden a los ganglios linfaticos locales, que se inflaman y se hacen dolorosos. Los ganglios inflamados constituyen los bubones, que dan nombre a la peste bub6nica. Los microorganismos pueden llegar a alcanzar elevadas concentraciones en sangre y diseminarse hasta formar abscesos en muchos órganos. Los sintomas relacionados con la endotoxina induyen una extensa coagulación intravascular y hemorragias cutáneas, de ahí probablemente el nombre de peste negra. Además de la transmisión mediante los ciclos seldt i a y urbano, también es posible la transmisión del microorganismo por vía respiratoria a partir de las secrecianes (aerosoles) de enfermos con peste neumónica. Dresenta varios factores aue El microoreanismo V contribuyen a su virulencia: 1) el antígeno capsular de la envuelta, F-1, que lo protege de la fagocitosis; 2) 4a endotoxina; 3) una exotoxina; y dos proteínas denominadas; 4) antígeno V; y 5) antígeno W. Los antígenos V y W permiten que el microorganismo sobreviva y pueda crecer intracelularmente, aunque su modo de acción es desconocido, asi como la función de la exotoxina. Otros Factores que contribuyen al extraordinario poder patógeno de r pescis son un grupo de factores de videncia llamados Yops (del inglCs Yminia outerproteim pmtelnas externas de Y&&). &tos son inyectados en las células humanas mediante sistemas de secreción tim 111, e inhiben la figocitosis así como la producción de kitocinas de los macrófigos y los neutrófilos. Por ejemplo, una de las proteínas Yops (YopJ) es una proteasa que degrada dos p r d n a s de la vía de transducción de sefiales necesarias para la inducción de la síntesis del Factor de

BACILOS GRAMNEGPiilVOS ASOCIADOS A UNA FUENTE ANIMAL ... 1 157 necrosis tumoral. Esto inhibe la activación de las defensas del huésped y contribuye a la capacidad del microorganismo para replicarse rápidamente en el individuo infectado.

Manifestacionesclinicas La peste bubónica, que es la manifestación más frecuente, se inicia con dolor e hinchazón de los ganglios linfáticos que drenan la zona de la picadura de la pulga, y con síntomas sistdmicos como fiebre alta, mialgias y postración. Los ganglios afectados se agrandan y se vuelven extremadamente sensibles. Estos bubones son una manifestación temprana característica. El shock stptico y la neumonía son, entre las manifestaciones que tienen lugar a continuación, la principal causa de mortalidad en este tipo de infección. La peste neumónica puede aparecer tanto por inhalación de un aerosol como a partir de una embolia séptica que alcance los pulmones. La peste bubónica no tratada es mortal en aproximadamente la mitad de los casos, y la peste neumónica es invariablemente mortal.

Diagnóstico de laboratorio El mejor procedimiento para establecer el diagnóstico consiste en realizar un frotis y un cultivo de la sangre o del pus del bubón. El mddico debe tener mucho cuidado durante la aspiración del pus o, en su caso, los trabajadores del laboratorio mientras realizan el cultivo, de no generar aerosoles que puedan transmitir la infección. Las tinciones de Giemsa o Wayson revelan la típica apariencia de alfiler del microorganismo mucho mejor que la tinción de Gram. Para identificar el microorganismo en los tejidos, puede utilizarse una tinción con anticuerpos fluorescentes. Un aumento del titulo de anticuerpos contra el antígeno de la envoltura puede ser útil retrospectivamente.

directo con el paciente deben ser tratadas profilácticamente con tetraciclina, pero todos los contactos deben ser examinados por si manifestaran estados febriles. Es obligatorio informar de un caso de peste a las autoridades sanitarias. Existe una vacuna compuesta de bacterias muertas mediante formalina que confiere una protección parcial frente la peste bubónica pero no frente la peste neumónica. Esta vacuna h e utilizada por las fuerzas armadas durante la guerra de Vietnam, pero no es recomendable para los turistas que viajen al Sudeste Asiático.

PASTEURELLA Enfermedad PIuteurefka muftocida causa infecciones en las heridas asociadas a mordeduras de gatos y perros.

Características importantes Pmteurefka muftocih es un pequeiio bacilo gramnegativo encapsulado que exhibe tinción bipolar.

Patogenia y epidemiología Este microorganismo forma parte de la flora habitual de la boca de muchos animales, particularmente de gatos y perros domésticos, y es transmitido a travds de sus mordeduras. Alrededor del 25 % de las mordeduras animales se infectan por este microorganismo, siendo las suturas un factor que predispone a la infección. Muchas de las infecciones son polimicrobianas, encontrhndose gran variedad de microorganismos anaerobios y anaerobios facultativos junto con I, muftocida. Su patogenia no es muy conocida; sólo se sabe que la cápsula es un factor de virulencia, que la endotoxina está presente en la pared cflular, y que no hay producción de exotoxinas.

Tratamiento El tratamiento se basa en una combinación de estreptomicina y teuaciclina, aunque la esueptomicina puede utilizarse sola. No existe resistencia significativa a estos antibiótico~.A causa de la rápida progresión de la enfermedad, para instaurar el tratamiento no debería esperarse a los resultados de los cultivos bacteriológicos. Normalmente no es necesario realizar incisión y drenaje de los bubones.

Manifestaciones clínicas Una celulitis de extensión rápida en el lugar de la mordedura animal indica infección por I? muftocida. El período de incubación es corto, normalmente menos de 24 horas. La osteomielitis puede complicar particularmente la infección por mordeduras de gato, debido a que los dientes puntiagudos y afilados de este animal pueden implantar al microorganismo por debajo del periostio.

Prevención La prevención de la peste implica el control de la diseminación de ratas en la áreas urbanas, evitando que éstas entren en el país por barco o avión, y evitando además tanto las picaduras de pulgas como el contacto con roedores salvajes muertos. El paciente con peste debe permanecer en estricto aislamiento (cuarentena) durante 72 horas tras iniciarse el tratamiento con antibióticos. Solamente aquellas personas que hayan mantenido contacto

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se realiza detectando la presencia del microorganismo en un cultivo del lugar de la herida.

Tratamiento El tratamiento apropiado es la bencilpenicilina. No se ha detectado una resistencia significativa a este antibiótico.

Prevención Los individuos que hayan sido mordidos por un gato d e ben ser tratados con ampicilina para prevenir la infección por 1? multocida. Las mordeduras animales, sobre todo las producidas por gatos, no deben ser suturadas.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor,

consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencia.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Bacteriologia Clinica de la Parte X: USMLE (Nacional Board), preguntas practicas. Consúltese tambidn la Parte XI:USMLE (Nationd Board), exámenes prácticos.

Las micobacterias son bacilos aerobios ácido-alcohol resistentes. No son ni grampositivos ni gramnegativos; se tifien débilmente con los colorantes de la tinción de Gram. Son prácticamente las únicas bacterias ácido resistentes. (Una excepción es Nocardia asteroidcs, la principal causa de nocardiosis, que también es ácido resistente.) El término «ácido resistencia» (o ácido-alcohol resistencia) se refiere a la capacidad de un microorganismo para retener el colorante carbolfucsina, incluso tras un tratamiento con una m e d a de etanol y ácido dorhfdrico. El elevado contenido lipidia (aproximadamente el 60 %) de la pared celular convierte a las micobacterias en ácido resistentes. Los patógenos más importantes son Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis, y Mycobacterium íeprae, causante de la lepra. Las micobacterias atipicas, tales como las del complejo Mycobacterium avium y Mwbacterium kansasii..'~uedencausar enfermedades si, milares a la tuberculosis pero son patógenos menos frecuentes. Las micobacterias de crecimiento rá~ido. - como Mycobacteriurn chclonae, ocasionalmente, causan enfero en aauellos a medades en ~acientesinmunode~rimidos A los que se les ha implantado dispositivos prostésicos (Tabla 2 l- l). En la Tabla 2 1-2 se describen las características clfnicas de tres micobacterias importantes. 1

I

I

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Enfermedad Este microorganismo causa la tuberculosis. A nivel mundial, M. tuberculosis causa más muertes que ningún otro agente microbiano por si solo. Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada por este microorganismo. Se estima que, cada afio, mueren 3 millones de personas por tuberculosis y se producen 8 millones de nuevos casos.

Caracterfsticasimportantes Mycobacterium tuberculosis crece lentamente (el tiempo de duplicación es de 18 horas, en contraste con la mayoría de las bacterias, que pueden duplicarse en 1 hora o menos). Debido a este crecimiento tan lento, los cultivos de muestras chicas deben mantenerse durante 6-8 semanas antes de registrarse como negativos. Mycobacte&m tuberculosis puede cultivarse en medios bacteriológico~,mientras que M. kprae no. Los medios utilizados

i

para el crecimiento (p. ej., el medio Lowenstein-Jensen) contienen nutrientes complejos (p. ej., yema de huevo) y colorantes (p. ej., verde de malaquita). Los colorantes inhiben la flora normal no deseada presente en las muestras de esputo. M. tuberculosis es un aerobio obli* esto explica su predilección por causar la enfermedad en tejidos dtamente oxigenados como el lóbulo superior del pulmón y el rifión. Su pared celular contiene diversos Iípidos comh a plejos: 1) ácidos grasos de cadena larga (G8-C90) dos ácidos micólicos, que contribuyen a la ácido resistencia del microorganismo; 2) cera D, uno de los componentes activos en el adyuvante de Fieund, que se utiliza para estimular la respuesta inmunitaria a muchos antígenos en animales de experimentación; y 3) fosfdtidos, que juegan un papel en la necrosis caseosa. El factor cuerda (en ingles, cordfactor) (dimicolato de trehalosa) se relaciona con la virulencia del microorganismo. Las cepas virulentas crecen con, un patrón característico en forma de cuerdas en serpentina, mientras que las cepas avirulentas no. El microorganismo también contiene diversas proteínas, que cuando se combinan con las ceras, desencadenan hipersensibilidad retardada. Estas protefnas son los antígenos en la prueba cutánea de la PPD (del inglés punfid pmtein derivative: derivado proteico purificado) (también conocido como prueba cutánea de la tuberculina). Para la patogenia en el pulmón se requieren unos lípidos localizados en la pared celular llamados dimicocerosatos de tiocerol. M. tubmuhsis es relativamente resistente a los ácidos v a las bases. El NaOH se utiliza para concentrar m m & destmye las basruiaJ no dcsclda., las dluLs hurnanas, y el moco pero no el microorganismo. Mycobacterium tubmlaris es resistente a la deshidratación y, por lo mm, mbbrrVive esputos orpcsmn dos prw piedad puede ser importante en la transmisión por aerosol. Las cepas de M. tuberculosis resistentes a i principal fármaco antimicobacteriano. la isoniazida (INH, del inglés isonicotinic acid lydmzzide: hidrazida del ácido isonicotínico), así como las cepas resistentes a mdtiples antibiótico~(llamadas cepas MDR, del inglés multidrug resistant), se han convertido en un problema a nivel mundial. Estas resistencias se atribuyen a una o más mutaciones cromosómicas, ya que no se han hallado plásmidos en este microorganismo. Una de estas mutaciones se produce en un gen para la sfntesis de ácidos midlias, y otra en el gen de la catalasa-peroxidasa, una enzima necesaria para activar la INH en el interior del microorganismo.

Tabla21-1. Micobacterias de importancia médica.

9.

Esirnies

Crecimiento en

Temmtura

Fuente o

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M. tuberculosis Lento (semanas) 37 Gotitas respiratorias ----------------------------------------------*..-.-.------------------------

M. bis Lento (semanas) 37 Leche de animales infectados -----------------------------.---.---.-----------------------------------------

M. leprae No 32 Contacto estrecho prolongado ---------------------------.---.-----------------------------------..-.-.-..--

Micobacterias atípicas' M. kansasji Lento (semanas) 37 Suelo y agua ---------------------------------------------------------------------------

M. marinum Lento (semanas) 32 Agua *....-.-.-.-.-----------------------------------.---------------.--------------Complejo M. avium Lento (semanas) 37 Suelo y agua --------------------------------------.-----.-.-.-.---------------------------Comdeio M. hrtuitum -

l

-

Ráoido (días)

Suelo Y aaua

37

-- - -

S610 se muestran ejemplos representativos.

Transmisión y epidemiologk Mycobactmmumtuberculosis se transmite entre personas

trición deficiente. Estos factores, más que los geneticos, explican las elevadas tasas de infección entre americanos nativos, negros y esquimales.

por aerosoles respiratorios, y el lugar inicial de la infección es el pulmón. En el cuerpo, reside principalmente en las células mononucleares fagociticas, en los macrbfagos. Los seres humanos son el ptincipai mervorio de M. tubmlosU; no hay reservorio animal. La mayoria de las transmisiones se producen por aerosolcs generados por personas afrotis-positivas* al toser, es decir, por aquellas personas en las que el esputo contiene bacilos detectables en la tinción Acido resistente. Sin embargo, un 20 % de las infecciones se producen por aerosoles de la tos de personas ufrotis-negativas». En los Estados Unidos, la tuberculosis es una enfermedad casi exdusiva de los seres humanos. En países en vfas de desarrollo, Mycoba-um bovis tambidn causa tuberculosis en seres humanos. M. bovis se encuentra en la leche de vaca, que, a pesar de la pasteurización, puede causar tuberculosis gastrointestinal en humanos. La enfermedad sólo se produce en una pequeña proporción de individuos infectados. En los Estados Unidos, la mayoria de los casos de tuberculosis se asocian a la reactivación en personas mayores y10 desnutridas. El riesgo de infección y enfermedad es mayor entre las personas de bajo nivel socioeconómico, que tienen viviendas pobres y una nu-

Patogenia Mycobactmmumtuberculosis no produce exotoxinas y no contiene endotoxinas en su pared celular. En realidad, ninguna micobacteria produce toxinas. El microorganismo infecta preferentemente macrófagos y otras células mononucleares fagocfticas. M. tuberculosir sobrevive y se multiplica en el interior de una vacuola celular llamada fagosoma. El microorganismo produce una proteina Ilamada uprotefna repetitiva exportada» que previene la fusión del fagosoma con el lisosoma, permitiendo de ese modo al microorganismo escapar de las enzimas degradativas del lisosoma. Las lesiones dependen de la presencia del microorganismo y de la respuesta del hospedador. Existen dos tipos de lesiones: 1) Lesiones exudativas, que constan de una respuesta inflamatoria aguda y se producen principalmente en los sitios iniciales de infección en los pulmones 2) Lesiones granulomatosas, que constan de un área central de cdlulas gigantes que contienen el bacilo de la

Tabla2l-2. Caracterlsticas clinicas de micobacterias importantes.

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Vacuna disponible

M. tuberculosis

Pulmones

Sí

Sí

Sí

M. avium-intracellulare

Pulmones

No

SI

No

Piel, nervios

No

Sí

No

M. leprae

tuberculosis, rodeada por una zona de cdlulas epitelioides. Estas cdlulas gigantes, denominadas células gigantes de Langhans, son una manifestación patológica importante en las lesiones tuberculosas. Un tubérculo es un granuloma rodeado por tejido fibroso que ha experimentado una necrosis caseosa central. Los tubérculos cicatrizan mediante fibrosis y calcificación. Las lesiones primarias de la tuberculosis normalmente se producen en los pulmones. Al conjunto de las lesiones parenquimatosas exudativas y los ganglios linfáticos se le denomina complejo de Ghon. Las lesiones primarias, por lo general, se producen en los lóbulos inferiores, mientras que las lesiones de reactivación se suelen dar en los ápices. Las lesiones de reactivación tambidn se producen en otros lugares altamente oxigenados, como los riñones, el cerebro o los huesos. La reactivación se produce primordialmente en pacientes inmunodeprimidos o debilitados. La diseminación del microorganismo en el cuerpo se produce por dos mecanismos: 1) El tubdrculo puede erosionar el bronquio, vaciar su contenido caseoso, y de ese modo propagar el microorganismo a otras partes del pulmón, al aparato digestivo, si es ingerido, y a otras personas si es expectotado. 2) Puede diseminarse a través del torrente circulatorio a otros muchos órganos internos. La diseminación puede ocurrir en una fase temprana si la inmunidad celular falla en la contención de la infección inicial o en una fase posterior si la persona sufre una inmunodepresión.

Inmunidad e hipersensibilidad Tras superarse la i&cción primaria, la resistencia al micro-

organismo está mediada por la inmunidad celular, es decir, por las dlulas T CD4-positivas y los macrófagos. Tambi6n se producen anticuerpos circulantes, pero no juegan un papel en la resistencia ni se usan con finalidades diagnósticas. Los pacientes con déficit en su inmunidad celular, tales como los pacientes con SIDA, presentan un riesgo mucho más elevado de presentar tuberculosis diseminada grave. Las mutaciones en el gen del receptor del intetferon-y son otra causa de deficiencia en la inmunidad celular que predispone a una tuberculosis severa. Esto enfatiza la importancia de la activación de los macrófagos por el interferony en la defensa del huésped conua M. tubmlosIr. Las infecciones anteriores pueden detectarse mediante un resultado positivo en la pmeba cutánea de la tuberculina, que es debida a una reacción de hipersensibilidad retardada. La PPD se usa como antigeno en la prueba cutánea de la tuberculina. La preparación de potencia intermedia de la PPD, que contiene 5 unidades de tuberculina, es la que se usa normalmente. La prueba cutánea se evalúa midiendo el diámetro de la induración que rodea el lugar de aplicación. Nótese que debe observarse induración (engrosamiento) y no sólo etitema (enrojecimiento).

El diámetro requerido para j la prueba como positiva varía dependiendo del es de gato. Esta enfermedad se caracteriza por linfoadenopatía locaiizada en personas que han estado en contacto con gatos. El diagnóstico se basa en la histopatología característica de una biopsia del ganglio linfitico y un título de anticuerpos de al menos 1/64 en tkcnicas de inmunofluorescencia indirecta para Bartonch. La unción de plata de Warthin-Starry revela muy pocos microorganismos. Los cultivos no se hacen normalmente. La enfermedad es benigna y autolimitada, no recomendandose tratamiento antibiótico. Bartoneh q ~ i t z t (anteriormente a~ denominada Rochafimaca quintana) es la causa de la fiebre de las trincheras y tarnbikn se ha implicado como musa en algunos casos de angiomatosis bacilar. La fiebre de las trincheras se transmite por el piojo del cuerpo, y los humanos son

el reseworio del microorganismo. BartoneUa batillzjiwmis causa dos enfermedades raras: la fiebre de Oroya y la verruga peruana, ambas son etapas de la enfermedad de Carrión. La enfermedad sólo tiene lugar en ciertas áreas de los Andes, y se sospecha que hay un reseworio animal.

Bifidobacterium B~JCdobact~um eriksonii es un bacilo grampositivo, filamentoso, anaerobio, que forma parte de la flora n o r d en la boca y el aparato digestivo. Aparece en infecciones mixtas anaerobias.

Branhamella Branhamch catarrhalis ha sido denominada M o m h cacarrhalis (véase Momelka, más adelante).

Calymmatobacterium Glpmatobattmerrum granulomatis es un bacilo gramnegativo que causa granulomas inguinales, una enfermedad de transmisión sexual caracterizada por ulceración genitai y destrucción de los tejidos blandos y el hueso. El diagnóstico se realiza visualizando los microorganismos tefiidos (cuerpos de Donovan) en el interior de macrófagos grandes en la lesión. La tetracidina es el tratamiento de elección para esta enfermedad, que es rara en los Estados Unidos, pero endkmica en muchos países en desarm

10.

Capnocytophaga Gpnocytophaga gingivalis es un bacilo gramnegativo fusiforme que se asocia con enfermedad periodontal, pero que tambidn puede ser un patógeno oportunista, causando sepsis y mucositis en pacientes inmunodeprimi-

PATOGENOS BACTERIANOS DE MENOR IMPORTANCIA 1

dos. Capnocytopbaga canimonu es un miembro de la flora oral de los perros y causa infecciones con las mordeduras de éstos. Tambidn puede causar sepsis en pacientes inmunodeprimidos, especialmente en aquellos sin bazo.

Cardiobacterium

I1

Gzrdiobacteriumbominri es un bacilo pleomórfico gramnegativo. Es un miembro de la flora normal del colon humano, pero puede ser un patógeno oportunista, causando principalmente endocarditis.

j

I

185

piel de la región genital. El diagnóstico nor te& realiza visuaiizando una fluorescencia rojo coral con una lámpara de Wood, más que cultivando el microorganismo. El &maco de elección es la eritromicina oral.

Edwardsiella Las especies de Eráwardrieih son bacilos gramnegativos (miembros de Enterobacteriaceae) similares a Salmonch . Pueden causar enterocolitis, sepsis, e infecciones de heridas.

Ehrlichia Chromobacferium Cbromobacterium violaceum es un bacilo gramnegativo que produce un pigmento violeta. Se encuentra en el suelo y el agua, y puede causar infecciones en heridas, especialmente en zonas subtropicales.

Chryseobacterium Las especies de Chryseoba~t~urn son bacilos gramnegativos hallados en el suelo y en el agua. Cbryseobacterium mmingoscptinrm, el principal patógeno de este gdnero, es un patógeno oporninista, que causa meningitis y sepsis especialmente en nifios prematuros. En los adultos, provoca brotes de neumonía nosocomial, especialmente en pacientes intubados. Es resistente a la mayoría de los antibiótico~,pero es digno de atención que se trata de la única bacteria gramnegativa que es susceptible a la vancomicina El gtnero Cbr)ucobacterium anteriormente se

Ebrlicbia chafimis es un miembro de la familia de las rickettsias y causa ehrlichiosis monocítica humana (EMH). Esta enfermedad se parece a la fiebre exantdmica de las Montañas Rocosas, excepto que normalmente no se produce la típica erupción. Fiebre alta, cefalea severa y mialgias son síntomas frecuentes. El microorganismo es enddmico en perros y se transmite a los seres humanos por garrapatas, especialmente la garrapata del perro, Dermacentor, y la garrapata Estrella solitaria, Amblyomma. E. chafimis infecta principalmente a los leucocitos monomucleares y forma m ó d a s caracte(Una mórula es un cuerDo de rísticas en el cito~lasma 1 inclusión que se parece a una mora. Está formada por muchas dlulas de E. chafimu.) Se observa linfocitopenia, trombocitopenia, y niveles de enzimas hepáticas elevados. En los Estados Unidos. la enfermedad se ~roduce principalmente en los estados del sur, especialmente en Arkansas. El diaenóstico norin=lmenrr c r r ~ l i crrnIA~ = ---

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es el tratamiento de elección. Otra forma de ehrlichiosis, denominada ehrlichiosis granulocltica humana, esrd causada p o r un mieroorgr-

;

Las especies de Citrobacter son bacilos gramnegativos (miembros de la familia Enterobacteriaceae) relacionados con Salmonelha y Arizona. Unicamente se encuentran en el ambiente y en el colon humano, y pueden causepsis en pacientes inmunodeprimidos.

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[1.

Corynebacteriumjeikeium Corynebattmerrum jeikcium es una bacilo pequefio grampositivo que se encuentra principalmente en la piel de los pacientes hospitalizados. Causa sepsis en pacientes inmunodeprimidos, muy a menudo en pacientes neuuopénicos. Las infecciones a menudo se asocian con catiteres implantados y válvulas cardíacas protdsicas. El fármaco de elección es la vancomicina. Las cepas adquiridas en hospitales son resistentes a muchos otros antibiótico~.

nismo muy parecido a EhriIchia equi. Tanto las garrapatas Dermacentor como Ixoa¿s pueden ser sus vectores. En la EMH, se infectan más los aranulocitos aue las cClulas mononucieares, pero la enfe%edad es cli~icarnenrcih-

distinguible de la causada por E. chaflmis. El modo de diagnóstico y el tratamiento son los mismos para ambas formas de ehrlichiosis.

Eikenella EikeneUa corrodenr es un bacilo gramnegativo miembm de la flora normal en la boca humana, y causa infercisf nes de piel y hueso asociadas con heridas por mordisco& humanos y ugolpes de pufios». Tambien causa sepsis infecciones de los tejidos blandos de la cabeza y el c u e w especialmente en pacientes inmunodeprimidos y drogai I dictos que lamen la jeringa antes de inyectarse. +

1743

3pp m l m g

Erwinia

,

Corynebacteriumminutissimum

Las especies de Erwinia son bacilos gramnegativas

i

C~r~nebacterium minutissimum es un bacilo grampositivo pequeiio que causa eritrasma. El eritrasma se caracteriza por máculas puriginosas, es-osas, pardas en la

(miembros de la familia Enterobacteriaceae) haliadas en el suelo y el agua, y raramente están implicadas en enfermedadeshumadas. . ,-,,,I:P ,/

Erys;Pelothrix rbusiopatbiae es un bacilo grampositivo que causa erisipeloide, una infección de la piel que recuerda a las erisipelas (causadas por estreptococos). La erisipeloide normalmente se produce en las manos de las personas que manipulan carne y pescado.

Eubacterium Las especies de EubactmMum son bacilos grampositivos, anaerobios, no formadores de esporas, que se presentan en elevado número como parte de la flora normal del colon humano. Son una causa rara de enfermedad en los seres humanos.

ropbilus y Haemophiluspampbrophilus, ActinobaciUw m tinomycetemcomitans, Cardiobacterium bominis, Eikma com& y k?ngeIla kingae. 1

'1

Haemophilus aegyptius Hmopbilus aeglrptius (el bacilo de Koch-Weeks) es bacilo gramnegativo pequeño que es una causa ¡m$ tante de conjuntivitis en los niños. Algunas cepas de EI. acgyptiw causan fiebre purpúrica del Brasil, una i& ción infantil muy grave caracterizada por púrpura4 shock. Este microorganismo tambien se conoce C Q Hmophilus i n f l m c biogrupo aegypticw.

Haemophilus ducreyi

.J k

Fusobacterium Las especies de Fusobacterium son bacilos anaerobios gramnegativos con los extremos en punta. Forman parte de la flora normal de la boca, el colon y el aparato genital femenino, y se aíslan en abscesos cerebrales, pulmonares, intraabdominales y pelvicos. Se encuentran frecuentemente en infecciones mixtas con otros anaerobios y anaerobios hcultativos. &obacterium nucleatum se encuentra, junto con varias espiroquetas, en casos de angina de Vincent (boca de trinchera).

Este bacilo pequefio gramnegativo causa la enfermedad de transmisión sexual chanuoide (chancro blando), q$ es común en los países tropicales pero poco frecuente los Estados Unidos. La enfermedad empieza con lesicr nes en el pene, que son muy dolorosas; úlceras no-in ndas (blandas); y !infoadenitis local (bubón). El d a v nóstico se reaiiza aislando H. dumyi de las úlceras o &l pus aspirado del ganglio linfático. El microorganid requiere agar sangre calentado (chocolate), suplernegtado con el factor X (hem) pero, a diferencia de H. ie flumaac, no requiere factor V (NAD). El chancroik ~ u e d ser e tratado con eritromicina. azitromicina. o d triaxona. Puesto que muchas cepas de H. dumyi pro+cen penicilinasas .-. codificadas por plásmidos, no se p w . ... den utilizar penicilinas.

9

-

1

Gardnerella Gardnmb vaginal# es un bacilo Gram variable, facultativo, asociado con vaginosis bacteriana, caracterizada por una secreción vaginal maloliente y dlulas indicadoras (tarnbidn denominadas células testigo o guía; del inglés, clue), que son cClulas epiteliales vaginales cubiertas con bacterias. La prueba uwhifi~o de amina, que consiste en tratar la descarga vagina con un KOH al 10 Yo y oler un hedor pungente a pescado, es a menudo positiva. Sin embargo, debe descartarse tricomoniasis, que tarnbien puede causar una prueba whiff positiva, antes de poder establecer el diagnóstico de vaginitis bacteriana. El fármaco de elección es el metronidazol. Mobilunczu (vease más adelante), es un bacilo anaerobio, que a menudo se encuentra tambien asociado a esta enfermedad. Las mujeres con vaginosis bacteriana presentan una elevada incidencia de partos prematuros y, consecuentemente, se produce una elevada incidencia de morbilidad y mortalidad en sus recien nacidos.

Grupo HACEK $te es un grupo formado por bacilos pequeños gramnegativos que tienen en común lo siguiente: crecimiento lento en cultivo, requerimiento de niveles elevados de Coz para crecer en cultivo, y a la capacidad para causar endocarditis. Son miembros de la flora humana orofaríngea y desde ahí pueden entrar al torrente circulatorio. El nombre «HACEKm es un acrónimo de la primera letra del género de las siguientes bacterias: Hmophilus apb-

Hafnia Las especies de Hafiia son bacilos gramnegativ (miembros de Enterobacteriaceae) hallados en el suda7 el agua, y son patógenos oportunistas raros.

Kingella KingeUa kingae es un bacilo gramnegativo de la flora notmal de la orofaringe humana. Es una causa rara de infección oportunista y de endocarditis. t

Lactobacillus Los lactobacilos son bacilos grampositivos no f o r m a res de esporas que se encuentran como miembros de la flora normal en la boca, el colon y el aparato genital fé menino. En la boca, pueden jugar un papel en la p& ducción de la caries dental. En la vagina, son la principal hente de dcido ldctiw, que mantiene el pH bajo. Lds lactobacilos son una causa rara de infecciones oportunistas.

Micrococcus Los micrococos son cocos grampositivos que forma parte de la flora normal de la piel. S610 excepciod mente producen enfermedades en el hombre.

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PATOGENOSBACTERIANOS DE MENOR IMPORTANCIA 1

Las especies de Mobilunncs son bacilos curvados, p m p o sitivos, anaerobios, que a menudo presentan una tincdn Gram variable. Están asociados con vaginosis bacterianas en las mujeres. Gardnereh ( v h e anteriormente), un bacilo facultativo, tambien se encuentra a menudo asociada a esta enfermedad.

Las especies de Mormella son cocobacilos gramnegativos similares a las neisserias. M. cararrhalis es el principal patógeno de este genero. Causa otitis media y sinusitis, principalmente en niños, así como bronquitis y neumonía en personas mayores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Unicamente se encuentra en seres humanos y se transmite por aerosoles respiratorios. El trimetoprim-sulfarnetoxazol o la amoxicilina-clavulánico se pueden usar para tratar estas infecciones. Muchos aislados clínicos producen B-lactamasas. MoraxeIla nonliaupfacicns es una de las dos causas comunes de blefaritis (inpección del párpado); la otra es S~phylococcclraurcur. El tratamiento normal consiste en la a~licaci6nlo& de un antibiótico, como la eritromicina en pomada.

Peptococcus Los peptococos son cocos grampositivos anaerobios, parecidos a los estafilococos. hallados como miembros de la flora normal de la boca y el colon. Tambien se aíslan de abscesos en varios órganos, normalmente en infecciones mixtas anaerobias.

Peptostreptococcus Los peptoestreptococos son cocos grampositivos hallados como miembros de la flora normal de la boca y el colon. Tambien se aíslan de abscesos en varios órganos, normalmente en infecciones mixtas anaerobias.

Plesiomonas Pksiomonas shigclloidPs es un bacilo gramnegativo asociado a el agua. Causa gastroenteritis autolimitadas, principalmente en áreas tropicales, y puede originar enfermedad invasiva en individuos inmunodeprimidos.

Porphyromonas Porphyromonas gingivalis y Porphyromonas endodontulis son bacilos gramnegativos hallados en la boca. Causan infecciones periodontales, como gingivitis y abscesos dentales.

Propionibacterium Las propionibacterias son bacilos pleomórficos, gramnegativos, hallados en la piel y el aparato digestivo. Propio-

187

nibacterium acncs forma parte de la flora normal de la piel y puede causar infecciones oportunistas. Su lipasa contribuye a la genesis del acne.

Pseudomonaspseudomallei Pseudomonas p s h m a l k i es un bacilo gramnegativo que causa melioidosis, una rara enfermedad hallada principalmente en el Sudeste Asiático. El microorganismo se encuentra en el suelo y se transmite cuando se contaminan abrasiones de la piel con tierra. Esta enfermedad se ha detectado en los Estados Unidos, cuando infecciones adquiridas por miembros de las fuerzas armadas en la guerra del Vietnam se han reactivado muchos años despues. La enfemedad aguda se caracteriza por fiebre alta y esputo hemoptoico, purulento. Los casos no tratados pueden evolucionar a sepsis y muerte. En la forma crónica, la enfermedad puede aparecer como neumonía o abscesos pulmonares, o puede parecerse a la tuberculosis. El diagnóstico se realiza cultivando el microorganismo de la sangre o el esputo. El tratamiento de elección se lleva a cabo con ceftazidima, que se administra durante varias semanas. Este microorganismo tambien se conoce como Burkholdtria psnrdomulki.

Rhodococcus Rhodococnrs equi es una bacteria grampositiva cuya forma varia de coco a bacilo claviforme. Es una causa rara de neumonía y enfermedad pulmonar cavitaria en pacientes cuya inmunidad celular está comprometida. El diagnóstico se realiza aislando el microorganismo en agar sangre y observando las colonias de un color rosa-salmón que no fermentan la mayoría de los hidratos de carbono. El tratamiento de elección es una combinación de rifampicina y eritromicina. (R. equi denominada anteriormente Corynebacterium cqui.)

Sarcina Las especies de Sarcim son cocos grampositivos que forman grupos de 4 u 8. Son miembros secundarios de la flora normal del colon y raramente son patógenos para el hombre.

Spirilíum minor es un bacilo gramnegativo, de morfología espirilar, que causa la fiebre por mordedura de rata (usodoku»). La enfermedad se caracteriza por una erupción marrón-rojiza que se extiende desde la zona de la mordedura, acompañada por linfoadenopatia regional. El diagnóstico se realiza por combinación de examen microscópico e inoculación animal.

Streptobacillus ShcptobmanU~ monilzjrmis es un bacilo grarnnegativo que causa otro tipo de fiebre por mordedura de rata ( v h anteriormente S p i d u m ) .

T bnyma whippclii es la causa putativa de la enfermeda de Whipple. Los bacilos vistos en las lesiones duodenaies se identificaron,como actinomicetos en base a la amplificación del RNA ribosómico 16s y la comparación con microorganismos relacionados conocidos. Esta identificación es tentativa, porque d microorganismo no ha logrado cultivarse en medios artificiales.

7'

Ila y Grmpylobactez tambitn pueden producir fermedades. La artritis reactiva y el síndrome de describen en el C a p l d o 66,Tolerancia y enferm autoinmunes.

rante 1 semana, una ttcnica denominada miento en filo», aumenta la kcuencia de VéiUancIla pan& es una diplococo grarnnegativo anaerobio que forma parte de la flora normal de la boca, el colon y la vagina Es un patógeno oportunista raro que causa abscesos en los senos, las amlgdalas y el cerebro, normaimente en i~eccionesanaerobias mixtas.

Yersinia enterocoliticay Yersinia pseudotuberculosis Yminia enmcolihi,~y Y. psnrdotubdsis son bacilos d e s gramnegativos más grandes que Ym'niapestrj. Estas especies N, producen los fáctores de virulencia de Ppertrj. Se transmiten ai hombre por comida contami-

nada con excrementos de animales dom&ticos como perros, gatos y vacas. Las infecciones por Y&nia son relativamente infrecuentes en los Estados Unidos, pero el número de casos documentados ha aumentado durante los úitimos &os, tal vez como resultado de la utilización de mejores procedimientos diagnósticos. Yminia míxrocoIiitira causa una e n t m l i t i s chicamente indiferenciable de la causada por ,WnontUa o Shigch. Tanto Y. mmcolitica como I:p s n r d o t u ó d Jis pueden causar denitis mesui&ca, que clinicamente se parece a una apendicitis aguda. La adcnitis mesentérica es el principal hallazgo en apcndicectomlas en las que se encuentra un apéndice normai. Raramente, estos microorganismos están implicados en la bactcricd o los abscesos del hlgado o el bazo, principalmente en pcrsonas con patologia de base. La infección por Yminia se asocia con dos enfermedades autoinmunes: artritis reactiva y slndrome de Reiter. Ouos patógcnos endricos, como S a l m o n e ~Shige-

diagn6suco de Y. psnrdotubmlosrj.,

sulfametoxazol como el cip mente eficaces. No hay medidas preventivas, excepta tar la contaminación de la comida con los excremen de animaies dom¿sticos.

RESÚMENES

DELOSMICROORGANISM

capltuio se encuentran en la sulte estos resúmenes para esencia.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE YE X ~ ~ W E DESLA ASIGNATURA Pueden enconuarse p en este capido .enla la Parte X: U S U E (National Board), p cas. Consdtese también h Parte XI: US Board), exámenes prácticos.

r

Los otros agentes infecciosos descritos en el libro, principaimente, bacterias, hongos y helmintos, o bien constan de una única célula, o bien de muchas células. Las células tienen la capacidad de dividirse de forma independiente, pueden producir su propia energía y sintetizar protelnas, y pueden ser observadas con el microscopio óptico. Por el contrario, los virus no son cdulas; no son capaces de multiplicarse independientemente, no pueden producir ni energia ni proteinas, y son demasiado pequeños para ser observados con el microscopio óptico. Las principales caracteristicas de los virus son:

los protomos o del cuerpo humano, tienen núcleo, citoplasma, mitocondrias, y ribosomas. Las células procariotas, como las bacterias, no se dividen en núcleo y citoplasma y no tienen mitocondrias pero si ribosomas; por lo tanto, pueden sintetizar sus propias proteínas. 2) Como los virus no pueden producir energía ni sintetizar proteínas, deben reproducirse (multiplicarse) en el interior de las células. Por ello, los virus son parásitos intracelulares obligados. (Las únicas bacterias que son parásitos intracelulares obligados son las clamidias y las rickettsias. No pueden sintetizar suficiente energía para replicarse independientemente.) 3) Los virus se replican de un modo diferente a las células, no presentan ni fisibn binaria ni mitosis. Un único virus puede multiplicarse produciendo centenares de nuevas particulas viricas, mientras que una célula se divide produciendo una única célula hija.

1) Los virus son partículas formadas por una zona interna, o corc, que contime DNA o RNA (pero no ambos), rodeada por Üna cubierta proteica Algunos llamada virus Dresentan una membrana li~o~roteica. envoltura, externa a la cápside. Los virus no tienen núcleo, citoplasma, mitocondrias ni ribosomas. Las cdulas, ya sean procariotas o eucariotas, contienen tanto DNA como RNA. Las células eucariotas, como las células de 8

1

En la Tabla 111-1 se comparan algunas características de los virus y las células.

Tabla 111-1. Comparación de virus y células. Propiedades a - . -

V i ~ s

~ d X - ~ c - i i - i i i i % i h P i r i r i r . -

Tipo de ácido nucleico DNA o RNA pero no ambos DNA y RNA ------.---------------------------------------------------------------------------

Proteínas

Pocas

Muchas

Membrana lipoproteica

Algunos virus presentan envoltura

Todas las células presentan membrana celular

.---.-----------------*-----------------------------------------*-.--.--------.-----------------------.-..------------------------------.--.-..--.---------------------------m--.---

Ribosomas ~usentes' Presentes ----.----.--------------------.-.-.-.-.----------------------------.---..-.*------------Mitocondrias

Ausentes

Presentes en las cklulas eucariotas

Enzimas

Ninguno o pocos

Muchos

Multiplicación por fisión binaria

No

S1

' Los adenovirus presentan unos pocos ribosomas no funcionales.

DIMENSIONES Y MORFOLOG~A Las dimensiones de los virus oscilan entre 20 y 300 nm de diámetro; esto se corresponde aproximadamente con el rango de dimensiones desde la proteína más grande a la célula más pequefia (véase Fig. 2-2). Normaimente se hace referencia a la morfología vírica con ttrminos coloquiales, taks como esferas, bastones, baias, o ladrillos, pero en realidad son estructuras complejas con una sirnetria geométrica precisa (vtase más adelante). La forma de las partículas viricas viene determinada por la disposición de las subunidades repetitivas que forman la cubierta proteica (+side) del virus. Las formas y las dimensiones de algunos virus importantes se muestran en la Figura 28- 1.

AClDOS NUCLEICOSVfRKOS En la Figura 28-2 se muestra.la anatomía de dos tipos representativos de particulas víricas. El ácido nucleico virico (genoma) se locaiiza internamente y puede ser tanto de DNA de cadena simple o doble, como de RNA de cadena simple o doble'. S610 los virus tienen como materia genético DNA de cadena sencilla o RNA de cadena sencilla o doble. El ácido nudeico puede ser lineal o c i d a r . En el caso del DNA siempre se encuentra una única molécula, mientras que el RNA puede existir como una íuiica molkula o como varios fragmentos. Por ejemplo, tanto el virus de la gripe como los rotavirus presentan un genoma de RNA segmentado. Prácticamente todos los virus contienen una única copia genómica; es decir, son haploides. La excepción es la familia de los retrovirus, cuyos miembros tienen dos copias de su genoma de RNA; es decir, son diploides.

El ácido nucleico está rodeado por una cubierta proteica llamada cápside, formada por subunidades denominadas capsómeros. Los capsómeros, constituidos por una o varias proteínas, pueden verse con el microscopio electrónico como partículas esféricas, a veces con un agujero central.

'

El cipo de dcido nudeico de cada virus se muesrra en las Tablas31-l y 31-2.

Al conjunto del ácido nucleico genómico y las proteínas de la cávside se le denomina nudeocáoside. La disposición delos +someros confiere a la esiructura vírica su simetría geométrica. Las nucleocápsides viricas presentan 2 tipos de simeuia: 1) icosatdrica, en la que los capsómeros se disponen en 20 triángulos que forman una figura simttrica (un icosaedro) con contorno prácticamente esfirico; y 2) helicoidal, en la que los capsómeros se disponen en una espiral hueca adoptando forma de bastón. La hélice puede ser rígida o flexible. Todos los virus con nudeocápside helicoidai es& rodeados por una membrana externa llamada envoltura, no existen virus helicoidaies desnudos. Los virus que tienen nudeocápside icosacdrica pueden tener envoltura o no (Fig. 28-2). La ventaja de construir las partículas viricas con subunidades proteicas idénticas es doble: 1) reduce la necesidad de información genética! y 2) promueve el autoensamblaje; no se requieren ni enzimas ni energía. De hecho, se han ensamblado partículas víricas funcionales en un tubo de ensayo combinando el ácido nudeico punficado con las proteínas purificadas en ausencia de células, fuente de energía, y enzimas.

1

1

Las proteinas víricas realizan diversas funciones importantes. Las proteínas de la cápside externa protegen el materiai genhico y unión dsl virus a mep tores de la superficie de la dlula hospedadora. Esta interacción de las proteínas viricas con el receptor celular es el principai determinante de la especificidad de especies y 6rwos infectados. Las mernas -biCn son antigenos importantes que inducen la producción de anticuerpos neutralizante5 y activan las células T citotóxicas ara destruir las células infectadas w r el virus. Estas proteinas viricas externas no s61o inducen la producción de anticuerpos, sino que también son la diana de los anticuerpos, éstos se unen a las mismas proteínas víricas e impiden («neutralizan»)a los virus su entrada en la célula y la replicación. Las proteínas víricas externas inducen esta respuesta inmune tanto en la infección naturai como en la inmunización (véase más adelante). Algunas proteínas víricas internas son estructurales (p. ej., las proteinas de la cápside que envuelven a los virus), mientras que otras son enzimas (p. ej., la polimerasa que sintetiza el mRNA virico). Las proteínas víricas internas varían dependiendo del virus. Algunos virus tienen polimerasas de DNA o RNA unidas ai genoma;

'

ESTRUCTURA 1

Herpesvirus

Adenovirus

191

Poxvirus

Hepadnavirus

Papovavirus

Parvovirus

Virus DNA

Paramyxovirus

Reovirus

Ortomyxovirus

-

Picomavirus

100 nrn

Coronavirus

Rhabdovirus

Arenavirus

Togavirus

Retrovirus

Bunyaviws

Virus FINA

Figura28-1. Formas y dimensiones de virus rnedicamente importantes.(Modificadoy reproducido, con autorización, de Fenner F, White DO: Medicol Virology, 4.a ed. Academic Press, 1994.)

La envoltura de muchos virus deriva de la membrana externa celular, con la notable excepción de los herpesvirus, que obtienen su envoltura de la membrana nuclear de la célula. Cápside En general, la presencia de envoltura confiere inestabilidad al virus. Los virus con envoltura son más sensiA bles al calor, la desecación, los detergentes y los disolventes de Iipidos, como el alcohol y el éter, que los virus sin Protelna de la matriz envoltura (nucleocapsidicos), que están formados únicamente por el ácido nudeico y las proteínas de la cápside. Una interesante consecuencia clínica de esta observaNucleocápside ción es que prácticamente todos los virus que se transmiten por la vía fe&-oral (y que por lo tanto tienen que Envoltura lipidica sobrevivir en el ambiente) no tienen envoltura, son virus desnudos con nucleocápside. Entre estos virus se incluyen el virus de la hepatitis A, el poliovirus, el virus Coxsackie, Glicoprotelnas el echovirus, el virus Norwak, y el rotavirus. Por el contrario, los virus con envoltura se transmiten habitualmente por contacto directo, como por transmisión sanguinea o Figura 28-2. Sección transversal de dos tipos de sexual. Son eiem~los el virus de la inmunodeficiencia huA partlculas vlricas. A: Virus sin envoltura con nucleocápside mana, el virus herpes simple tipo 2, y los virus de las icosa6drica.B:Virus con envuelta con nucleocápside he~atitisB v C . Otros virus con envoltura se transmiten helicoidal.(Modificadoy reproducido, con autorización, de directamente por picaduras de insectos, como el virus de Brooks GF et al: MedicolMicrobiology, 20." ed. Publicado la fiebre amarilla v el virus del Nilo Occidental.. o Dor originalmente por Appleton & Lange. Copyright 8 1995 por mordedura de animales, como el virus de la rabia. The McGraw-Hill Companies, Inc.) Otros muchos virus con envoltura se transmiten entre personas a través de aerosoles respiratorios, como los virus de la gripe, el virus del sarampión, el virus de la rubéola, el virus sincitial respiratorio, y el virus de la variotros no. Si un virus tiene envuelta, entonces existe una cela-zóster. Si los aerosoles no llegan a infectar, pueden matriz proteica mediando la interacción entre la cápside secarse en el ambiente, y los virus con envuelta son rápiproteica y la envuelta. damente inactivados. Nótese que los rinovirus, que se Algunos virus producen proteinas que actúan como transmiten por gotitas respiratorias, son virus sin envuel«superantígenos»con una acción similar a la de los superta y pueden sobrevivir en el ambiente durante largos antigenos de las bacterias, como la toxina del síndrome periodos de tiempo. Por lo tanto, tambidn pueden transa u m ~ v h s Ca~itue de shock tóxico de Sta~hbcoccus ' J mitirse a través de manos que hayan estado en contacto los 15 y 58). Los virus que producen superantígenosestán con los virus en su~erficiescontaminadas. incluidos en dos familias. la de los her~esvirus.~rinci~alLas proteinas d'e la superficie del virus, ya sean las de mente el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, y la la cápside o las giicoproteinas de la envoltura, son los de los retrovirus del nunor mamario de ratón. Se cree aue principales antígenos contra los cuales el hospedador estos virus producen los superantígenos porque requieren desencadena la resDuesta inmune. También son los dede la activación de las células T CD4 para replicarse. terminantes de la Gpecificidad de tipo (también llamada serotipo). Por ejemplo, los poliovirus de tipo 1.2 y 3 se diferencian por la antigenicidad de las proteinas de la ENVOLTURAV~RICA cápside. Es importante conocer el nGmero de serotipos de un virus porque las vacunas deben contener los serotiAdemás de las proteínas internas y las de la cápside, exispos prevalentes. Existe poca protección cruzada entre los ten dos tipos más de proteínas, ambas asociadas a la endiferentes serotipos. Los virus que tienen múltiples serovoltura. La envoltura es una membrana lipoproteica fortipos, es decir, variantes antigénicas, presentan una mamada por lipidos derivados de la membrana celular y por yor capacidad de evasión de las defensas del hospedador, proteinas especificas del virus. Además, con frecuencia ya que los anticuerpos en contra de un serotipo no propresentan giicoproteínas con forma de pincho que estategerán contra otro serotipo. blecen proyecciones en la superficie, y que se unen a los receptores de la célula huésped durante la entrada del virus en la cdlula. Otra proteina, la proteína de la matriz, media la interacción entre las proteínas de la cápside y la AGENTES AT~PICOSSIMILARES A VIRUS envuelta. Los virus adquieren la envoltura al salir de la célula en Existen cuatro excepciones a los virus tipicos tal y como se les ha descrito anteriormente: un proceso llamado «gemación» (vdase el Capítulo 29). Acido nucleico

I

A

.. .

ESTRUCTURA 1 1) Los virus defectivos constan de ácido nucleico virico y proteínas pero no pueden replicar sin un virus ucolaboradom que les provee con la Función para la que son deficientes. Normalmente los virus defectivos presentan una mutación o deleción de parte de su material genttico. Durante la multiplicación de la mayoría de virus humanos, se producen más partículas viricas defectivas aue infectivas. El ratio de ~artículasdefectivas respecto a las infectivas puede ser tan alto como de 1OO:l. Puesto que estas pardculas defectivas pueden interferir en la replicación de las particulas infectivas, se supone que los virus defectivos pueden ayudar en la recuperación de una infección al limitar la capacidad multiplicativa de las particulas infectivas. 2) Los pseudoviriones contienen en la cápside DNA de la célula huésped en lugar de DNA vírico. Se forman durante las infecciones por ciertos virus, cuando el DNA de la célula hudsped es fragmentado y parte es incorporada dentro de las proteinas de la cápside. Los pseudoviriones pueden infectar células, pero no pueden replicarse. 3) Los viroides constan solamente de una única moldcula de RNA circular sin capa proteica o envoltura. En el RNA virico existe una gran homologia entre bases dando lugar a largas regiones de cadena doble. El RNA es bastante pequeño (PM 1 x lo5) y aparentemente no codifica ninguna proteína. A pesar de ello, los viroides se multiplican aunque no está claro el mecanismo. Causan diversas enfermedades en plantas pero no están implicados en ninguna - enfermedad humana. 4) Los priones son particulas infecciosas formadas únicamente por proteínas; no contienen &ido nudeico detectable. Son responsables de ciertas enfermedades ulentasu llamadas encefáiopadas espongiformes transmisibles, que incluyen enfermedades como la de Creutzfeldt-Jakob en humanos y el pmrito lumbar o smpic en las ovejas (véase el Capftulo 44). Puesto que en los priones no se ha detectado ni DNA ni RNA, son claramente diferentes de los virus (Tabla 28-1). Además, el microscopio elecuónico muestra filamentos más que particulas víricas. Los priones son mucho más resistentes a la inactivación por radiación ultravioleta y por calor que los vi-

,

193

rus. Son extraordinariamente resistentes al formaldehido y a las nucleasas. Sin embargo, se inactivan con hipoclorito, NaOH, y autodavado. El hipoclorito se utiliza para esterilizar el instrumental qui+co y otros materiales médicos que no se pueden autodavar. Los priones constan de una única glicoproteína con un peso molecular de 27 000-30 000. Tomando los priones del uscrapie))como modelo, se encontró que esta proteina está codificada por un solo gen celular. Este gen se encuentra en igual número en las células de los animales infectados y en las de los no infectados. Induso los niveles de mRNA de la proteína priónica son los mismos en los animales no infectados y en los infectados. En base a estos resultados, se ha pensado que lo que deterrninaria la diferencia entre las protefnas que se encuentran en las células infectadas de las que se hallan en las no infectadas serían las modificaciones postraduccionaies. Existen evidencias de que la modificaubn más importante es un cambio en la conformación de la forma en htlice-a normal (conocida como PrpC o proteina priónica celular) a una forma anormal plegada en hojas p. La forma anormal inducida el cambio de configuración en otras formas normales, aumentando el número de partículas anormales patógenas. Aunque los priones están formados únicamente por protelnas, RNAs celulares potenciarian la conversión de las formas htlice-a normales a la forma patogdnica plegada en hojas p. Las evidencias de que la inducción es un paso esencial se han obtenido en ratones knockout, en los que el gen para la proteina priónica no es funcional y no se forma proteina priónica. Estos ratones no desarrollan uscrapie~ a pesar de la inyección de proteína priónica patógena. La Función de la proteína priónica normal e& poco dara. Existen algunas evidencias de que se trata de una proteina de transducción de sefial en las neuronas y que es una proteina de unión del cobre. Los ratones knockout en los que el gen que codifica la protelna priónica es inactivo son normales. La proteína priónica en las ceiulas normales es sensible a las proteasas, mientras que la proteina priónica en las células infectadas es resistente a las proteasas, probablemente a causa del cambio de conformación.

Tabla28-1. Comparación entre los priones y los virus convencionales. Características ~

~

~

~

.

h

Priones ~

La partícula contiene ácido nucleico

~

~

-

-

r

No

n

*

r

~

-

-

~

~

:

~

~

~

~

~

~

a

S1

La partlcula contiene protelna S1,codificada por un gen celular 51, codificada por genes víricos -..-.-.-.-.-.--------------------------------------------------------------------------Inactivados hpidamente por radiación W o calor No S1 --------------------.-.--..-----------------------------------.-..-.-....--------------Apariencia al microscopioelectrónico Bastonesfilamentosos (similaresal amiloide) Simetría icosaédrica o helicoidal --------------------.-.-.-.*.-...-.-.---.-------------------------.-.......-.--.-.-----------

La infección induce anticuerpo~

No

S1

--------------.-.----------m--.-----------------------.------------------------------------.--.--------------------------------.-*.---..----.-----------------------------------------

La infección induce inflamación

No

S1

La observación de que la proteína priónica es el producto de un gen celular norma explica porqut no se desencadena respuesta inmune contra esta proteína, se produce tolerancia. Del mismo modo, no existe respuesta iníiamatoria en el tejido cerebral infectado. Se observa una apariencia vacuolada (espongifbrme), sin dlulas in-

EstnKturaydinwiul-whJcas o d a n entrelas de la pl'oteina Las dJmdlones m65 grande (- 2Unm)y Im de la célula mds pequ@a (- 300 nm). A4whoí vim a p a m m e &ras 6 bastonesal obsemrsecn el nrlwogcapioalectrdnice Los vfnrs contienen R M o DñU,'pwopwoho ambos. lodos íos virus una cryñ;P"Ottdca drnomtnadadpskk que cubk ~1,gmomg. La qdpsfde atd h a d a por suhnidades rqptItiws llapad4s wrpshemsEn algunos vi%& la &pide es la $r4pernWeewtenm p&o en otms vl~s k cdpside está , m @eq por @ una dnmitumlipqmteica q u e p a scu la sqwftcie externaLa estru~nuoc o m p m a por el &ido nucldco gendrtb y laJ proteínas dek cdpside sedenomina nudamQaW Cos s u b v n M a d e s ~ s d & lcdpsMeanfferefi a al ' vhus una apork&a sE-abWwn fina de & M n . Al~tCnasn w M p s i d e s vírinfstienen &&ika 6kasd&hI, ~ m ~ i r ' ~ u e ' o t r o s S

Todoslos virus humanos con n u d ~ d p r M e k l l w i d a l presentan enVdtartano exirtenY@ he&&des , &mudos que inkten a& Shumotw&x v l ~ s , c o n # n e á p s M eimmédrka p m d m m r e n m o n a . , ,

A&

flamatorias. Las protehas priónicas del tejido cerebra fectado forman partículas con forma aiargada que morfológica e histoquimicamente, indiferenciable amiloide, una sustancia haliada en el tejido cerebral d dividuos con diversas enfermedades del sistema nen centrai (así como en enfirmedades en otros órganos).

.

d.anninakraspdñ&Wd.-y& drgam del VlnJs.

L¿isprot&as s u ~ c i a l eson í d16.m~ deh antkurrpos,el anHcuerpose une a estasproteínas

'

&fnkndo la u n i h del virus d receptor de la ~4lula i hospeúadom,Esfú eneumlim, (lnhibe) la muMplica.Cr6nvírich. Loa virus también tienen proteinas internas algunas 4 krs males son palimerasm de DNA o ffM Lrrr protdmas deI . vlrka ' La mveIhma Vfica oo~slsteenuna membrana que contfene lipidos ds ki cQ~IQ huésped y protefnhs . codIflcodaspor el vims. Q#camente,el virusadquiere k e n W r a , a lsaUr&~.@ula en unproceso denominado gamd&. * Los virus con envidcuacucon FWWS establesy son m&

n;#MÍosvirfa kidlmente l ~ d a s r q u e vlrus k d e s n u h (sln El #noma de algunos virus esmiennosque d enwItur4. En genemh lbsrwiws con envohyra se g e m de otroseserRNA.Estos genomas de DNA o mnwisizenpor contmo directopor vfn sanguíneay a RNApueden ser de cidenaW i k r o úo6kdoM, @m&de los fluidos ~ m I e smienms , que los virus d m d o s &en sohwhdr m& tiempo en el A l g u n o s v l n n d e R N A c o m r , e l v l ~ s d e l u g ~.y ~ , ambientey pueden mminRre de manera fndtrecta, tienen grn~mos ~ ~ i ~ n t *decir,el g e ~ e n t c S d M # d o e nwrbs%kn& . . ' e a m o ' @ r l a v f t i ~ .- i i i los vihrspmenton uno dnka mpia de su hionn genoma (haploides),wcepto los retrwirus, que tienen , LasprSonar son particular in$xciosas constituidas dos wias fQipk,ides). sndurhnrporprOklnar No tienen ni DNA ni

-.S.

'

.

~ ~ s u f n a s - ~ . b m edehlasu0 r l . d Iaunl6n a .k maptomde kr c61ukr httdqwd.Esta lnteracchln í'

R M lausan e n M a d e s c m la deCrewtzfektl.Jakoby el kuru en humanosy la enfermedad de las vacas loca \

ESTRUCTURA y el scrapie en los animales. Estas enfermedades se denominan encefalopatias espongiformes transmisibles.El terminoesponglfonnese refiere a la aparienciadel cerebro, similar a una esponja, observadaen estas enfermedades.Los huecos de la esponja son vacuolas resultantes de la muerte neuronal. Estas enfermedadesse describen en el Capítulo 44. Las proteínas pri6nicas están codificadaspor un gen celular.Cuandoestas proteínas se encuentran en la configuraciónen hélice anormal, no son patógenas, pero cuandosu configuracidn cambia a

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENESDE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Virologia Básica de la

1

195

hojas se agrupan en filamentos, lo cual impide la función neuronal y da lugar a los sintomas de la enfermedad. Los priones son altamente resistentes a la lnactivación por radiación ultravioleta, al calor,y a otros agentes inactivantes.Como resultado de esto, han sido transmitidos inadvertidamente con la hormona de crecimientohumanoy mediante el instrumental quirúrgico. Como son proteínas humanas normales, no inducen respuesta Inflamatorla ni humoral en el hombre.

Parte X: USMLE (Nationai Board), preguntas pricticas. Consúltese también la Parte XI: USMLE (Nationai Board), exámenes prácticos.

Replicación A continuación se describe el cido reproductivo de los virus desde dos puntos de vista. El primero es el ciclo v i d , que muestra la cantidad de virus producidos a diferentes tiempos tras la infección. El segundo es una descripción paso a paso de los hechos especificas que tienen lugar en el interior de la célula durante la multiplicación virica.

CICLO VITAL VIRICO El cido v i d de la Figura 29-1 muestra que cuando un virión (una particula virica) infecta a una célula, puede multiplicarse en aproximadamente 10 horas, produciendo centenares de viriones dentro de la célula. Esta extraordinaria amplificación explica como los virus se diseminan rápidamente de una célula a otra. Nótese que el tiempo requerido para el ciclo multiplicativo varia; puede ir de unos minutos para algunos virus bacterianos, hasta horas para algunos virus humanos. El primer hecho mostrado en la Figura 29-1 es bastante llamativo: el virus desaparece, como representa la llnea continua cayendo en el eje de las x. Aunque las partículas viricas no estén presentes, el ácido nucleico virico continúa en el interior de la célula, como indica la linea discontinua. El periodo durante el cual no se hallan virus en el interior de la célula se conoce como periodo de eclipse. El periodo eclipse finaliza cuando aparecen virus extracelulares (linea continua). El periodo de latencia, por el contrario, se define como el tiempo desde el inicio de la infección hasta la aparición del virus extracelular. Nótese que la infección empieza con una particula virica y finaliza habiéndose producido centenares de particulas viricas; este tipo de reproducción es única de los virus. Al fina del periodo de latencia se empiezan a producir alteraciones en la morfologfa celular, junto con una marcada perturbación de la función celular. Este efecto citophtico (ECP) culmina en la lisis y muerte celulares. El ECP puede ser visto con el microscopio óptico y, cuando se obsewa, es un paso inicial importante en el diagnóstico de laboratorio de una infección virica. No todos los virus producen ECP; algunos pueden replicarse causando pocos cambios morfológicos o Funcionales en la célula.

HECHOS ESPEC(FICOSQUE OCURREN DURANTE EL CICLO MULTlPLlCATlVO En la Tabla 20- 1 se describe una visión general de los sucesos y se presenta en un diagrama en la Figura 29-2. Las

particulas viricas parentales se unen a la membrana celular y penetran en la dlula huésped. El genoma viriw es «descubierto»eliminándose las proteinas de la cápside, y el genoma queda libre para funcionar. Se sintetizan mRNA y proteinas tempranas; las p son enzimas que intervienen en la noma virico. A continuación se sinteti teinas tardías. Estas proteínas tardías e s t m c d e s de la dpside. Los viri samblan a partir del material gen proteinas de la cápside recien sin dos de la dlula.

100

0.1

0.01

29-1. Ciclo drico. La figura muestra que la entrada en la cdula de un

*UIQ

horas despueí, un aumento considerable.Nótese d períodoeclipse durante d que no se detectan virus infecdosos en el Inwrlor de las células. En esta clnetica, infecciónes de 1 viri6n/c&lula, es decir, 1 unidad Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyrigh 0 1992 por The McGraw-HillCompanies, Inc)

Tabla 29-1. Fases del ciclo vlrico reproductivo.

Unión y penetración del virión parental

J.

Descapsidación del genoma vlrico

J.

~lntesis'de mRNA vlrico temprano2

1

Slntesis de las protelnas vlricas tempranas

J.

Replicación del genoma vlrico

.1

Slntesis de mRNA vlrico tardío

J.

Ensamblaje de los viriones hijos

J.

Liberación de los viriones de la celula ' En algunos casos,el genoma vlrico es funcionalmente equivalente al mRNA;por lo que no es necesario sintetizar mRNA temprano. aTempranon se define como el periodo anterior a la replicación genómica.No todos los virus presentan una distinción entre funciones tempranas y tardlas. En general, las protelnas tempranas son enzimas, mientras que las protelnas tardlas son componentes estructuralesde los virus.

Otro modo más genérico de describir el ciclo es: 1) eventos tempranos, es decir, unión, penetración y descapsidación; 2) eventos intermedios, es decir, expresión g6nica y replicación genómica; y 3) eventos tardíos, es decir, ensamblaje y liberación de las partículas viricas. A partir de esta secuencia cada paso se describe detalladamente.

Unión, penetración y descapsidación Las proteínas de la superficie del virión se unen a receptores proteicos específicos en la superficie celular mediante una unión débil, no covalente. La especificidad de de hosoedador del virus. la unión determina el esoectro 1 Algunos virus tienen un espectro reducido, mientras que otros tienen un espectro bastante amplio. Por ejemplo, los poliovirus sólo pueden penetrar en dlulas humanas y de otros mimates. mientras aue el virus de la rabia ~ u e d e penetrar en las células de todos los mamíferos. La especificidad de óreano de los virus también está establecida " por la interacción con el receptor. Los receptores celulares aue se han identificado son ~roteinasde su~erficie con diversas funciones. Por ejemplo, el virus herpes simplex de tipo 1 se une al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, el virus de la rabia al receptor de la acetilcolina, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al de la proteína CD4 en los linfocitos T auxiliares. La partícula vírica penetra al ser englobada en una vesicula de pinocitosis, dentro de la cual se inicia el proceso de descapsidación. El pH bajo en el interior de la vesícula favorece el proceso. La rotura de la vesícula o la fu1

sión de la envuelta externa del virus con la membrana de la vesicula deposita el core interno del virus en el cito~lasma. Los receptores de los virus en la superficie celular son proteínas que tienen otras funciones en la biología de la dlula. Probablemente la más conocida es la proteína CD4, que actúa como uno de los receptores del VIH pero cuya función normal es la unión de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 2 involucradas en la activación de las células T auxiliares. Otros pocos ejemplos siwen para ilustrar este hecho: el virus de la rabia se une al receptor de la acetilcolina, el virus Epstein-Barr a un receptor del complemento, el virus vaccinia al receptor del factor de crecimiento epidérmico, y el rinovirus se une a la integrina ICAM-1. Algunos virus bacterianos (bacteriófagos) presentan mecanismos especiales para penetrar en la bacteria que no tienen contra~artidasni en virus humanos ni en los de animales ni plantas. Algunos de los bacteriófagos del grupo T infectan Ercherichiu coli uniendo diversas fibras de la cola a la superficie celular, usando a continuación lisozima de la cola para degradar parte de la pared celular. En este punto, la vaina de la cola se contrae, inyectando el DNA vírico por un orificio de la cola, a través de la pared celular, al interior de la ctlula mientras que las protelnas de la cápside permanecen fuera. En este punto resulta apropiado describir el fenómeno del ácido nudeico infeccioso, ya que es una transición entre los conceptos de especificidad de huésped descrito anteriormente y el funcionamiento temprano del genoma, que se discutirá más adelante. Nótese que se está discutiendo si un genoma purificado es infeccioso. Todos los virus son «infecciosos»en una persona o en cultivos celulares, pero no todos los genomas purificados son infecciosos. Un ácido nucleico infeccioso es un DNA o un RNA vírico purificado (sin ninguna proteína) que puede llevar a cabo el ciclo multiplicativo virico completo, provocando la producción de particulas viricas completas. Esto resulta interesante desde tres puntos de vista: 1) La observación de que un ácido nucleico purificado es infeccioso es la observación definitiva de que los ácidos nucleicos, y no las proteínas, son el material genético. 2) El ácido nucleico infeccioso puede evitar la especificidad de hospedador determinada por la interacción proteina vírica-receptor celular. Por ejemplo, aunque el poliovirus intacto sólo puede multiplicarse en dlulas de primates, el RNA purificado del poliovirus puede entrar en células de no-primates, llevar a cabo el ciclo multiplicativo normal, y producir poliovirus normaies. Los poliovirus producidos en ctlulas de no-primates sólo pueden infectar a dlulas de primates, porque ahora poseen las proteínas de la cápside. Estas observaciones indican que las funciones internas de las dlulas de no-primates son capaces de soportar el crecimiento vírico una v a ha tenido lugar la entrada.

ADENOVIRUS

-m

Citoplasma

1

ADSORCI~N

Núcleo

9

LIBERACI~N DE LOS VIRUS Y LlSlS DE LA

r TT

Proteinas tempranas mRNA virico Cápside vlrica w Protelnas vlricas

,

8

ENSAMBLAJE ,

Sfntesis de protelnas tardla (protelnas Slntesis de proteiw tempranas (enzimas como la polimerasa de DNA)

A

L.

.

DNA virico

i

.'

4

TRANSCRIPCI~N

F

Slntesis de mRNA t m p r a ~ o s

Sintesis de DNA vlricos hijos y mRNA tardlos

.

"7

TRADUCCI~N

TARDIA ri

.I

"

,

.".

.,.

TRANSCRIPCI~N TARDIA

Figura 29-2. Fases del ciclo vlrico reproductivo.Se muestra el ciclo de los adenovirus, virus DNA sin envuelta. (Modificado y reproducido, con autorización,de Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA: Review oWicaIMicrobiology.16.' ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 63 1984 por The McGraw-Hill Companies, Inc)

3) S610 algunos virus producen Acidos nudeicos infecciosos. La d n se ¿ i s m m& ddmpe:.Nbtese que todos los virus son infecciosos, pero no todos los DNA o RNA (genomas) viricos son infecciosos.

Por lo tanto, deben contener su propia polimerasa m el -merio1t\ap¿dcur\r\a:v4!iic..age~oana&ciadosh*

*

DNA consiste en DNA de doble cadena, excepto los parvovinis, que tienen un genoma de DNA de cbdena simple (Tabla 29-2). ia mayoría de los virus RNA llepan a caba todo -' ciclo replicativo en el citoplasma. Las dos principales c: cepciones son los retrovirus y el virus de la gripe, que re&zan un paso imponante ¿e h replicaci6n en el núcleo. las retrovirus integran una copia de DNA de su genomu en el DNA de la célula hutsped, y los virus de la gripe sintetizan los genomas hijos en el núdeo. Además, al mRNA del virus de la hepatitis delta se sinmiza en el n deo de los hepatocitos. El genoma de todos los vim de RNA consis RNA de cadena simple, con la excepción de los b m de la familia reovirus, que tienen genoma de NS

a

Expresión génica y replicación genómica

=

El primer paso en la expresión de los genes viricos es la síntesis de mRNA. En este punto los virus Siguen rutas diferentes dependiendo de la naturaleza de su Acido nucleico y de la parte de la dlula en la que replique {Fig. 29-3). I Los virus DNA, con una excepción, se replican en el phcieo y usan la polimerasa de RNA DNA-dependiente de la diuia hospedadora para sintetizar su mRNA. Los tpoxvirus son la excepción porque sí replican en el citoplana, donde no tienen acceso a la polimerasa de RNA.

1

(11 Picomavirus Togavirus Fiavivirus

(+) RNA

Retrovirus'

-

DNA

Papovavirus Adenovirus Herpesvirus Hepadnavirus' Poxvirus'

(+) RNA

(i)DNA

(+) DNA o (-) DNA

Pawovirus

(f)DNA

(-) RNA

Ortomixovirus* Paramixovirus' Rhabdovirus'

( I )RNA Reovirus'

Leyenda: (+) = Cadena con la misma polaridad que el mRNA (-) = Cadena complementaria al mRNA

(i)= Doble cadena = Estos virus contienen una polimerasa en el virión.

Figura 29-3. Slntesis del mRNA vlrico en virus importantes médicamente. La siguienteinformación empiezo en la parte superior de la figuray avanza en elsentido de las agujas del reloj. Los virus con genoma DNA de doble cadena, p. ej., papovavirus como el papilomavirus humano, utilizan la polimerasa de RNA de la celula hospedadora para sintetizar el mRNA vlrico. Nótese que los hepadnavirus, p. ej.,el virus de la hepatitis B, contienen una polimerasa de DNA vlrica que sintetiza la porci6n ausente del genoma DNA, pero el mRNA vlrico lo sintetiza la polimerasa de RNA de la celula hospedadora.Los parvovirus utilizan la polimerasa de DNA de la celula hospedadora para sintetizar el DNA vlrico de doble cadena y la polimerasa de RNA de la celula hospedadora para sintetizar el mRNA vlrico. Los virus con genoma RNA de cadena simple y polaridad negativa, p. ej., ortomixovirus, como el virus de la gripe, utilizan una polimerasa de RNA del viri6n para sintetizar el mRNA vfrico. Los virus con genoma RNA de doble cadena, p. ej., reovirus, usan una polimerasa de RNA del viri6n para sintetizar el mRNA vlrico. Algunos virus con genoma RNA de cadena simple y polaridad positiva, p.ej., retrovirus, usan una polimerasa de DNA del viri6n para sintetizar una copia DNA del genoma RNA pero usan la polimerasa de RNA de la celula hospedadora para sintetizar el mRNA vlrico.Algunos virus con genoma RNA de cadena simple y polaridad positiva, p. ej., picornavirus, usan el genoma RNA del viri6n como su mRNA. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Ryan K et al: Sherris MedicalMicrobiology, 36 ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright (4 1994 por The McGraw-HillCompanies, Inc.)

Tabla29-2. Características importantes de los virus. Localizaciónde la

Genoma DNA

CacbaUWrpie ...--..&-.t&.--uY. ..

-

. Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.....

-.

---. -..Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.Y.

Pdlmeraw

Nódeo Y.Y.Y.~d.d.d.d.

d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.d.

Genoma

+Ns'3 -..--.-i~

m

b

51:

1

Vlnrshumano

*'EaWIíTSB19 .-.----iC2-ri-&--.--&

.

- - a

----

kkk

CadenaMr. ----------------....----.*----------.--------.-"-.----------------------------.-.--.-----------------

Niielee, NO' Si Paplkmavinis . . -*.-.---------r-------.--------------------.----------------------*-....---------------.--------------------. Circular; parcialmentede cadena simple Núcleo 51) No Virus de la hepatitis8.,, :., _-__-___----.----..~~----------------------------.-..--.-.--------~---Circular

a

hibadeo No' SI Hwpesviru~,-~, .........-......-..~--.-------------..-.-------.--.--..-.--------------------------m--------..---------------------2.-..-.: .--Uneal W m a SI No Virus de la *-vi nia Lineal

' mRNA sintetizado en el núdeo por la pdirnerssz,&RNA

de la célula hospedadora. La poilrnerasa de la célula hospedadora convie'rteél'genoma DNA de cadena simple en DNA de cadena pdimerasa de aNA c o d k d a por avirus sinl o s q w hijos. Elvirus de la hepatitis 0 utiliza una polimerasa de DNA Rhb-dependientecodificada por el vi usando el mRNA completo como molde. Esta enzima es un t3po deWmseriptasa inversaspero t en una fase diferente a la que lo hacen las tranxriptasas inversas de los retlouirus. Nota:Todos los virus DNA codlflcan su @inwaSwde'DPI~ereplica elgemma. Wa célula huésped (con la excepci* de los pawinis memdmmch an te): . l l .

- ...-

.

a

.

-.

J

...

de cadena doble. Los rotavirus son los patógenos humanos más importantes de la familia de los reovirus. Los virus RNA se dividen en cuatro grupos con estrategias de síntesis del mRNA bastante diferentes (Tabla 29-3). 1) La estrategia más simple es la utilizada por los poliovirus cuyo material genetico es RNA de cadena simple con polaridad positiva'. Estos virus usan sus genomas de RNA directamente como mRNA. 2) El segundo grupo presenta como material genetico RNA de cadena simple con polaridad negativa. El mRNA se debe transcribir usando la cadena negativa como molde. Puesto que las cClulas no tienen polimerasas de RNA capaces de usar RNA como molde, el virus aporta su propia polimerasa de RNA RNA-dependiente. Existen dos subcategorías de virus RNA con polaridad neeativa: los aue tienen una única molCcda de RNA, como el virus del sarampión (un paramixovirus) o el virus de la rabia (un rhabdovirus), y los que tienen múltiples fragmentos de RNA, como el virus de la gripe (un mixovirus). 3) El tercer grupo tiene RNA de doble cadena como material ecnético. Como la &Ida no tiene nineuna enzima cap& de transcribir este RNA a m F W ~ , ~ o s virus llevan su a~ r . o ~. wlimerasa. ia El reovirus. el miembro de este grupo mejor estudiado, presenta 10 segrnentos de RNA de cadena doble. 4) El cuarto grupo, ejemplificado por los retrovirus, tiene FWA de polaridad positiva que se transcribe a DNA de doble cadena por la polimerasa de DNA RNAO

'

La polaridad positiva se define como un RNA con la misma secuencia de bases que el mRNA. El RNA con polaridad negativa a la secuencia complementaria a la del m R N k Por ejemplo, si la secuencia de mRNA es A-GU-G, un RNA con polaridad negativa sería U-G-AC y un RNA con polaridad positiva serfa A-GU-G.

dependiente (transcriptasa inversa) aportada por el virus. Esta copia' de DNA es transcrita entonces a mRNA virico por la polimerasa de RNA normal de la dlula hospedadora (polimerasa 11). Los retrovirus son la única familia de virus que son diploides, es decir, que presentan dos copias de su genoma de RNA. Estas diferencias explican porque algunos virus producen dcidos nudeicos infecciosos y otros no. Los virus que no necesitan una polimerasa en el virión pueden producir DNA o RNA infeccioso. Por el contrario, los virus como los poxvirus, los virus RNA de cadena negativa, los virus de RNA de cadena doble, y los retrovirus, que requieren una polimerasa virica, no pueden producir dcidos nudeicos infecciosos. En el Recuadro se describen varias caracteristicas adicionales de los mRNA víricos. Nótese aue dos familias de virus utilizan una transcripmsa invlrsa (una polimerasa de DNA RNAdependiente) durante su cid0 multiplicativo, pero la finalidad de la enzima durante el cid0 es diferente. Como se d d cribe en la Tabla 29-4. los reuovirus. como el VIH. u& zan su genoma RNA como molde para sintetizar ue DNA intermediario al inicio de su cido reolicativo. Sin embargo, los hepadnavirus, como el virus Ae la hepaeig B (VHB), usan un RNA intermediario como molde paafa producir su genoma de DNA en una fase tardía de su c& d o multiplicativo. Una v a se sintetiza el mRNA virico, ya sea de v b q DNA como RNA, es traducido por ribosomas de la % Ida hospedadora a proteínas víricas, algunas de las cual^ son proteínas tempranas, enzimas necesarias para la replicación del genoma virico; y otras que son p r o t e h t&, proteínas estmctucaies de las particulas víricaj hijas. (El termino *temprano, se refiere a que ocurre antes de la replicación del genoma, y utardio, cuando tiene lugar despuds de la replicación del genoma). La más im-

Tabla29-3. Caracterlsticas importantes de los virus RNA. 'OirnomaRNA &.J.

d%'*-d-b.b------&

Pdinmau Origen Genoma en ei virión del mRNA infectivo ---.----.----.---.---.------..-.--

Pdaridad

-

d .

-..w&a*dartlCulasviricas que contienen el gen hu&ano se cen en «células colaboradorass que contienen 1w" viricos delecionados y, por lo tanto, pueden supíii diante complementación, las proteinas viricas pei necesarias para la multiplicación virica. Los las células, pero los virus no pueden multiplicarsep

Vacunas recombinantes

Las vacunas viricas recornbinantes contienen v i m ~ han sido disefiados por ingeniería genética para Ilm genes de otros virus. Los virus con geno ej., el virus de la vaccinia, son excelentes este propósito. Para construir el virus recom deleciona cualquier gen del virus de la vaccinziz q sea esencial p&a la &ultiplicación del virus, y se' duce el p;en del otro virus que codifica el andgen induce 1; ~roducciónde anhcuerws neut&tes. h ejemplo, ei gen del antigeno de siperficie del vi he~atitisB se ha introducido en el virus de la v se 'expresa en células infectadas. Las vacunas r nantes aún no están disponibles dínicamente, vacunas de este tipo prometen mejorar mucho la cia de los programas de inmunización.

G E N ~ I C AY TERAPIA GÉNICA

1 21 I

Figura30-2. Mezcla fenotlpica.Un retrovirus (A) y un rhabdovirus (B) infectan la misma célula.La progenievírica incluye partlculasfenotlpicamente mezcladas (2,3,4 y 5) y viriones hijos normales (1 y 6). Suponer que el virus A puede infectar células humanas pero no celulas de pollo (una propiedad determinada por las protelnas de superficie circulares) y que el virus B puede infectar las células de pollo pero no las células humanas (una propiedad determinada por las protelnasde superficie triangulares). Sin embargo, tanto el virus A como el virus B infectan células de rat6n. Como se muestra en la figura, se pueden producir seis tipos de virus progenie cuando ambos virus, A y B, infectan una celula de rat6n.El virus progenie #1 no está mezclado fenotlpicamentey puede infectar celulas de pollo pero no celulas humanas, porque tiene las protdnasde superficie triangulares. Si el virus progenie #1 infecta celulas de pollo, la progenie vlrica de esta infección estará determinada por el genoma B y será identica al virus parental B. El virus progenie #2 está mezclado fenotípicamente y puede infectar tanto celulas humanas como células de pollo,ya que tiene tanto las protelnas de superficie triangulares como las circulares. Nótese que cuando el virus progenie #2 infecta células humanas o de pollo, la progenie de esta infección está determinada por el genoma By será idéntica al virus parental B. El virus progenie 113 está mezcladofenotfpicamente y puede infectar células humanas pero no células de pollo, porque tiene las protelnasde superficie circulares. Nótese que cuando el virus progenie #3 infecta células humanas, la progenie de esta infecci6n está determinada por el genoma B y será idéntica al virus parental B. El lector deberla usar la interpretaci6nde los virus progenie 1,2 y 3 para entender las propiedadesde los virus progenie4,5 y 6. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Boettiger D. Animal virus pseudotypes.hog Med Virol 1979;25:37.)

Las mutaciones en el genoma vírico puedenproducir variantes antigknicasy variantes resistentesa los fármacos. Las mutaciones tambiknpueden producir variantes atenuadas (debilitadas), que no pueden causar enfermedadpero conservan su antigenicidady son útilespara preparar vacunas. Los mutantessensibles a la temperatura pueden replicara baja temperatura (pennisiva), pero no a una temperatura alta (restrictiva). Se están usando

mutantesdel virus de la gripesensiblesa la temperatura en una de las vacunas contra esta enfermedad. Elreordenamiento (intercambio) de segmentos del genoma RNA del virus de la gripe es importanteen la patogenia de las epidemias a nivelmundialcausadas por este virus. La complementacfón tiene lugar cuando un virus produce unaproteína que puedeser usadapor otro virus. Un ejemplo de importancia médicaes el virus de la

hepatitis 4 que utiliza el antígeno de superficiedel virus de la hepatitis B como proteína externa de su cubierta. La mezcla fenotípica se produce cuando dos virus diferentes infectan la misma célula y la progenie vírica

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Virologia Básica de la

contiene proteínas de ambos virus parentales. Esto puede proveer a la progenie vlrica de la capacidad para infectar células de especies que ordinariamente los virus parentales no pueden infectar.

PWEC25 USMLE ( N d d Board), grqpmhas Q m a m w n b h la Parte XI: USMWE Wa d j , c?danolles prÍhtiicos.

L

La clasificación de los virus se basa en criterios quimicos y morfológicos. Los dos componentes principales usados en la clasificación de los virus son 1) el ácido nucleico (su peso molecular y estructura); y 2) la cápside (su tamaño y simetría y si presentan o no envoltura). Un esquema de la clasificación basada en estos factores se presenta en las Tablas 31-1 y 31-2 pata virus DNA y RNA, respectivamente. Este esquema se simplificó de la clasificación completa pata enfatizar los microorganismos de importancia media. Se nombran sólo las familias viricas; las subfamilias se describen en el capítulo sobre cada virus específico.

VIRUS DNA Las familias de virus DNA se describen en la Tabla 3 1-1. Las tres familias de virus desnudos (sin envuelta) icosatdricos -parvovirus, papovavirus y adenovirus- se presentan en orden creciente de tamaño de la partícula virica, así como en el caso de las tres familias con envoltuta. La familia de los hepadnavirus, que incluye el virus de la hepatitis B, y los herpesvirus son virus icosaédricos con envoltuta. Los virus más grandes, los poxvirus, tienen una simetria interna compleja.

Parvovirus Son virus muy pequefios (22 nm de diámetro), icosaédricos, desnudos, con DNA de cadena simple lineal. Existen dos tipos de parvovirus: defectivos y no defectivos. Los parvovirus defectivos, p. ej., los virus adenoasociados, requieren un virus colaborador para su replicación. El DNA de los parvovirus defectivos, es inusual porque las cadenas positivas y negativas del DNA están contenidas en partículas separadas. Los parvovirus no defectivos están representados por el virus B19, que está asociado con crisis aplástica en pacientes con anemia de ctlulas Mciformes y con eritema infeccioso, una enfermedad infantil inocua caracterizada por la erupción «mejilla abofeteada».

Papovavirus Son virus icosatdricos desnudos (55 nm de diámetro) con DNA de doble cadena circular superenrollado. El nombre «papova»es un acrónimo de los viruspapilloma, polioma, y simian vanrolating (virus de los simios). Tres

papovavirus hyianos son el virus JC, aislado de pacientes con IeucoenceMopatia multifocal progresiva; el virus BK, aislado de la orina de pacientes inmunodeprimidos trasplantados de rifión; y el papilomavirus humano. El poliomavirus y el virus 40 de los simios (virus SV40; del inglés, simian vacuoíuting 40) son papovavirus de ratón y mono, respectivamente, que inducen tumores malignos en una variedad de especies animales.

Adenovirus Son virus icosaédricos desnudos (75 nm de diámetro) con DNA de cadena doble lineal. Provocan faringitis, enfermedades de vías respiratorias superiores e inferiores, v otras infecciones menos comunes. Existen al menos 40 tipos antigénicos, aigunos de los cuales causan sarcomas en animales, pero no tumores en el hombre.

Hepadnavirus Son virus de doble cubierta (42 nm de diámetro) con cápside icosaédrica con envoltura. El DNA es circular de cadena doble, y es inusual porque la cadena completa no es un circulo covalentemente cerrado y a la otra cadena le Mta aproximadamente un 25 % de su longitud. El virus de la hepatitis B es el patógeno humano deesta h i l i a .

Herpesvirus Son virus con envoltura (100 nm de diámetro) con nucleocápside icosaédrica y DNA lineal de cadena doble. Destacan por causar infecciones latentes. Los cinco patógenos humanos más importantes son los virus del herpes simple de tipos 1 y 2, el virus de la varicela-zóster, el citomegaiovirus, y el virus de Epstein-Barr (agente causal de la mononudeosis infecciosa).

Poxvirus Son los virus más grandes, tienen forma de ladrillo, una envoltura con apariencia inusual, y una cápside tienen simetria compleja. Se denominan asi por las lesiones cutáneas, o «pústulas»que causan. Los virus s d p o x (o de la vimela humana) y vaccinia son los dos miembros más importantes. El úitimo es el que se utiliza como vacuna de la viruela.

214

1 CAP~TUL~~~

T.61.31-7. Clasificaci6n de los virus DNA. Familia vlica

Parvovirus

Envuelta presente

Simetría de la cápside

Tamatio de la partlcula (nm)

PM DNA

No

lcosaedrica

22

2

[xltI6)

Estructura del DNA' SS, lineal

Virus de importancia medica

Virus B19

Papovavirus No lcosaedrica 55 3-5 DS, circular, Papilomavirus superenrollado ...................................................................................................................................................................................... Adenovirus No lcosa6drica 75 23 DS, lineal Adenovirus

Virus de la hepatitis B incompleto .------.------------.-------------------------.--------------------------------------------------------Hepadnavirus

Si

lcosa6drica

42

1.5

DS, circular

Herpesvirus

Sí

lcosaédrica

100'

100-1 50

DS, lineal

Virus del herpes simple, Virus de la varicela-zóster, citomegalovirus, virus de E~stein-Barr

Poxvirus

S1

Compleja

250 x 400

125-185

DS, lineal

Virus de la viruela (srnallpox), virus vaccinia

SS, del ingles single-stronded:cadena sencilla;DS, del ingles double-stranded: cadena doble. La nucleocápside de los herpesvirus es de 100 nm, pero el tamafio de la envoltura varla. El virus completo puede llegar a medir

200 nm de diámetro.

VIRUS RNA Las 14 familias de virus RNA se describen en la Tabla 3 1-2. Primero se enumeran las tres familias de virus desnudos icosaédricos y despues los tres virus icosaddricos con envoltura. Las ocho familias restantes son virus helicoidales con envoltura; las cinco primeras tienen como genoma RNA de cadena simple lineal, mientras que las tres últimas presentan RNA de cadena simple circular.

Picornavirus Son los virus RNA más pequeños (28 nm de diámetro). Presentan un RNA de cadena simple y polaridad positiva, lineal, no segmentado en el interior de una cápside icosatdrica desnuda. El nombre apicornan deriva de pico (pequeño), conteniendo RNA. Existen dos grupos de patógenos humanos: 1) enterovirus como los poliovirus, el virus coxsackie, el echovirus, y el virus de la hepatitis A; y 2) los rinovirus.

Calicivirus Son virus desnudos (38 nm de diámetro) con una cápside icosatdrica. Presentan un RNA de cadena sencilla y polaridad positiva, lineal, no segmentado. Existen dos patógenos humanos; el virus de Nonvalk y el virus de la hepatitis E.

Reovirus Son virus desnudos (75 nm de diámetro) con dos cápsides icosaMricas como cubierta. Presentan 10 segmentos de RNA lineal de,doble cadena. El nombre es un acrónimo del inglés respiratory enteric orphan virus (virus

hutrfano respiratorio enttrico), porque se hallaron originalmente en los aparatos respiratorio y digestivo sin estar asociados a ninguna enfermedad humana. El principal patógeno humano es el rotavirus, que causa diarrea principalmente en nitíos.

Flavivirus Son virus con envoltura de cápside icosaédrica y RNA de cadena sencilla, polaridad positiva, lineal, no segmentado. Los flavivirus incluyen el virus de la hepatitis C, el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental, y los virus de la encefaiitis de St. L u i s y japonesa.

Togavirus Son virus con envoltura de c á ~ s i d eicosaedrica v RNA de cadena sencilla, polaridad positiva, lineal, no segmentado. Existen dos grupos de patógenos humanos principales: los alphavirus y los rubivirus. El grupo alhav virus incluve los virus de la encefalitis occidental v oriental; el grupo rubivirus contiene únicamente el vi~ I S de la rubtola.

/ Retrovirus Son virus con envolta de dpside icosaédrica y dos cadenas identicas de RNA de cadena sencilla, polaridad positiva, lineal. El termino «retro»se refiere a la transcripción inversa del genoma RNA a DNA. Existen dos grupos de importancia médica: 1) el grupo oncovirus, que contiene los virus del sarcoma y la leucemia, p. ej., el virus de la leucemia humana de ctlulas T (HTLV); y 2) el grupo de

1 2 15

CLASIFICACI~N DE LOS VIRUS DE IMPORTANCIA MÉDICA

h a b l a 3 1-2. Clarificación de las virus RNA. Familia vfrica

Envuelta presente

Simetría de la dpride

Tamaño de k PM ¿el DNA partícula (m) (~10')

No

Icosaédriai

38

Estiuctun del DNA'

Virus

pda~pss@@ CalkMrus

2.7

SS, lineal,

pdaridadpophchra ---.-----.----------.----------.--.-------------------.---------------.---.-----.-.---*-.---*---.------------------------.Reovirus No Icosaedrka 75 15 OS lineal, 10 &gmentos

i.-.iu.-ii.i.ii.-ii.--.~-----.---~-.-----..-,i(i(i(i(i(i(-i(i(i(i(i(..i(i(i(.i(i(i(i(i(

FIavMrUs

S1

Icosaedrica-

45

4

SS lineal, nosegmentado, pda-poslthla

Togavirus

S1

kosaedrica

6U

4

SS Ilneal, n o s e g d l

Retrovirus

S1

kosaédrka

100

7'

SS lineal,2 segmentos, pdaridad positiva

--.--.

\RH,virus

de hI

iL--ii.-ii---.--------i----..--------..---.-.------------------.--.---------.----..--.--.----------*-------------.---..-.-.--...--.-8

.

SS lineal,8 seflmantos, polaridad negathra --------------------------------------------.-----.-..----.--------.--------

Orthompovinis

S1

Helkddal

80-120

4

Paramyxwirus

Sf

Helkddal

150

6

SS Hneal, no segmentado, polaridad negativa

4

SS lineal, no segmentado, polaridadnegativa

.'

Rhabd-

S1

Helicoidal

I V I

75 x 180

?

.

,

...................-.-----.------------------*---------------------------------.*--i

Fildrus

Si

Helkddal

Coronavirus

S1

Helkoidal

i

i

i

i

i

i

.

~

~

SS lineal, ~segmentgdo, paiaridadneg* ----------------.---------...-------.------.-----------.----------------------.-... 4

100

10

--.-........

SS lineal, no segmentadol polaridadnegativa

c a p ~i" I- ~

-i..~-.-..*~~..~*.*..~~~~-.--~-------~~~~.~~--~~~~~~~~.-~~~~d~~.~~~~~~~~*~-~~~~~~~~.*.~.-~.~.~~~~..~~~~~~~~~~~---------~~~~~~~-~.~~~.-.-j,-j,.-j,-j,L~~~~~-

Arenavirus

S1

Helicoidal

80-130

5

SS drcular,2 segmentos con extremos cohesiivos, polaridadnegativa

Virus dek cork>meningitis,virus

delafiebredelassa IinkKitaria

Bunyavirus

SI

Helkoidal

100

5

Deltavirus

SI

incierta'

37

0.5

.

'-T.''

SS circular, 3 segmentos :,. . . con wtreM05 cob&n& polaridad negativa ~allfomia,hanta~rus -------------------*---------------------------.---..----.----------------------

SS drcular, cfrculo cenado, polaridadnegativa

' SS, del ingléssingle-stmnded;cadena sencilla; DS, del inglbs double-stmnded:-cadena doMe.

El RNA de los-ret~obinis contiene dos m o l h l a s identicas de PM 3 5 x la6. Las partículas son de 80 nm de ancho pero pueden ser de miles de nan6metros de largo. ' La nucleocdpskle es esférica p r o su simetría se desconoce.

Wrusck'la ' ' hed@Rfi ,

los lentivirus (mrirus lentos»), que induye el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y algunos patógenos animales, p. ej., el virus visna. Un tercer grupo, los espumavirus, se describe en el Capítulo 46.

halo prominente de puntas que sobresalen de la envoltura. Los coronavirus causan infecciones respiratorias, como el resfriado común y el SARS (del ingles, snicrr a t e rcspimtory syndrome: sindrome respiratorio agudo severo).

Orthomyxovirus Estos virus (mixovirus) tienen envoltura, nucleodpside helicoidal y ocho segmentos de RNA lineal, de cadena sencilla y polaridad negativa. El término umixo» se refiere a la afinidad de estos virus por las mucinas, y uortho» se afiade para diferenciarlos de los paramyxovirus. El virus de la gripe es el principal patógeno humano.

Paramyxovirus Son virus con envoltura, nucleocápside helicoidal y RNA lineal, de cadena sencilla, polaridad negativa, no segmentado. Los patógenos humanos importantes son los virus del sarampión, la parotiditis, la parainfluenza y el sincitial respiratorio.

Rhabdovirus Son virus con envoltura, con forma de bala, nudeocápside helicoidal y RNA de cadena sencilla, no segmentado, lineal y de polaridad negativa. El término urhabdon se refiere a la forma de bala. El único patógeno humano importante es el virus de la rabia.

Filovirus Son virus con envoltura, nucleocápside helicoidai y RNA de cadena sencilla, lineal, no segmentado y polaridad negativa. Son filamentos largos, altamente pleomórficos, con un diámetro de 80 nm pero que pueden medir miles de nanómetros de largo. El termino «filo» significa «hilo»y hace referencia a los largos filamentos. Los dos patógenos humanos son el virus de Ébola y el virus de Marburg.

Coronavirus Son virus con envoltura, nucleociipside helicoidal y RNA de cadena sencilla, lineai, no segmentado y polaridad positiva. El termino «corona» hace referencia al

La clasificacifin de íos virus se basa principalmenteen lo nahvaka de ur genomay en si el virus tkne o no envoltura. lospaxyi~s,los herpesvimy 10s hepadnavlrusson rims DNA con envoltura, mientras que los adenovirus,

Arenavirus Son virus con envoltura, nudeocápside helicoidai y dos segmentos de RNA circular, de cadena sencilla y polaridad negativa. (Una parte de ambos segmentos es RNA de polaridad positiva, y el termino URNA=bisense» se utiliza para describir este inusual genoma de RNA con ambos sentidos.) El término uarenm hace referencia a los gránulos en la superficie del virión, que son ribosomas no funcionales. Dos patógenos humanos son el virus de la coriomeningitis linfocitica y el virus de la fiebre de

Lassa. Bunyavirus Son virus con envoltura, nucleocápside helicoidal y tres segmentos de RNA circular, de cadena sencilla y polaridad negativa. El término «bunya»hace referencia al prototipo, el virus Bunyamwera, que se llama así por el lugar del &rica donde fue aislado. Estos virus causan encefilitis y varias fiebres, como la fiebre hemorrágica de Korea. Los hantavirus, como el virus Sin Nombre ( v k el Capítulo 46), son miembros de esta h i l i a .

Deltavirus

El virus de la hepatitis delta (VHD) es el único miembro de este genero. Es un virus con envoltura y genoma RNA que es de cadena simple, polaridad negativa, circular covaientemente cerrado. La simetría de la nucleocápside no está d a n . Es un virus defectivo porque no puede multiplicarse a menos que el virus de la hepatitis B (VHB) este presente en el interior de la misma célula. Requiere el VHB porque codifica el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), que sirve como la proteína externa de la cubierta del VHD. El genoma RNA del VHD sólo codifica una proteina, la proteína interna del a r e llamada antígeno delta.

CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS DE IMPORTANCIA MÉDICA hepatitis B) es mayormente de cadena doble pero tiene una regidn de cadena sencilla. Los picornavirus,los calicivirus y los reovirus son virus RNA sin envoltura,mientras que todas las otras familias de virus RNA presentan una envoltura. Los reovirus tienen RNA de cadena doble; todas las otras familias de virus RNA tienen un RNA de cadena sencilla. Los reovirus

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Virologia Básica de la

1

2 17

y los virus de la gripe (influenza)tiene RNAs segmentados; todas las otras familias de virus RNA presentan RNAs no segmentados.Los picornavirus, los calicivirus, los flavivirus, los togavirus,los retrovirus y los coronavirus tienen RNA de polaridad positiva, mientras que todas las otras familias tienen RNA de polaridad negativa.

Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambidn la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

Patogenia La capacidad de los virus de causar enfermedad puede ser contemplada desde dos puntos de vista diferentes: 1) los cambios que se producen dentro de las dlulas infectadas; y 2) el proceso que tiene lugar en el paciente infectado.

LA CÉLULA INFECTADA La infección vírica puede tener cuatro efectos principales en la célula: 1) muerte; 2) fusión de las dlulas para formar dlulas multinucleadas; 3) transformación maligna; y 4) ausencia de cambios morfológicos o funcionales aparentes. La muerte de la dlula probablemente se debe a la inhibición de la síntesis de macromolkulas. Frecuentemente, lo primero que produce es la inhibición de la síntesis de proteínas de la dlula hospedadora y es el efecto más importante. La inhibición de la síntesis de DNA y RNA puede ser un efecto secundario. Es importante destacar que la sintesis de proteínas se inhibe pero todavía tiene lugar la síntesis de proteínas viricas. Por ejemplo, el poliovirus inactiva el factor de iniciación (IF, del ingles initiation factor) que se requiere para que el mRNA celular se traduzca en proteínas celulares, pero el mRNA del poliovirus tiene un sitio especial de iniciación ribosómica que permite evitar el IF, por lo que las proteínas viricas pueden sintetizarse. Las células infectadas frecuentemente contienen cuerpos de indusión, que son áreas discretas que contienen proteinas víricas o particulas víricas. Presentan una apariencia y localización intranuclear o intracitoplásmica características, dependiendo del virus. Uno de los mejores ejemplos de cuerpos de inclusión que pueden ayudar al diagnóstico clínico es el de los cuerpos & Negri, que son inclusiones citoplásmicas eosinófilas encontradas en las neuronas cerebrales infectadas con el virus de la rabia. Otro ejemplo importante es la indusión en ojo de búho, observada en el núcleo de las células infectadas por citomegalovirus. Las micr~foto~rafías electrónicas de los cuerpos de inclusión también pueden ayudar a establecer el diagnóstico cuando se visualizan particulas víricas con morfología típica. La fusión de las células infectadas por virus produce células gigantes multinudeadas, que caracteristicamente se forman tras la infección por herpesvims y paramixovirus. La fusión se produce como resultado de cambios en la membrana celular, que probablemente son causados por la inserción de proteínas víricas en la misma. En el diagn6stico clínico de las infecciones cutáneas por her-

pesvirus puede ayudar la observación, en raspados cutáneos, de cdulas gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusión. Una marca de la infección vírica en la célula es el efecto citopático (ECP). Este cambio en la apariencia de la célula infectada normalmente empieza con un oscurecimiento y redondeo de la célula y culmina en lisis (desintegración) o en la formación de una dlula gigante. La detección del virus en muestras clínicas se basa frecuentemente en la aparición de ECP en cultivo celular. Además, el ECP es la base del análisis de calvas o placas de lisis. un método im~ortanteDara la cuantificación de la cantidad de virus presentes en una muestra. La infección ~ o ciertos r virus causa ttansformación mdigna, que se caracteriza por crecimiento descontrolado, supervivencia prolongada, y cambios morfológicos, como áreas focales de dlulas redondeadas apiladas. Estos cambios se describen con mayor detalle en el Capitulo 43. La infección de la célula acompañada por la producción de virus puede producirse sin grandes cambios morfológicos o funcionales. Esta observación pone de manifiesto las grandes variaciones existentes entre la interacción de los virus y la célula, oscilando desde una ripida destrucción celular y una relación simbiótica en la que la dlula sobrevive y se multiplica a pesar de la presencia y multiplicación del virus.

EL PACIENTE INFECTADO La patogenia en el paciente infectado implica 1) la trans-

misión del virus y su entrada en el hospedador; 2) la multiplicación del virus y el daño a las células; 3) diseminación del virus a otras dlulas y órganos; 4) la respuesta inmune, tanto como defensa del hospedador como contribución a la patogenia en ciertas enfermedades; y 5) la persistencia del virÜs en algunos casos. Las etaDas de una infección virica t í ~ i c ason las mis- 1 mas que las descritas para la infección bacteriana en el Capítulo 7, principalmente, un período de incubación durante el cual el paciente es asintomático, un periodo prodrómico durante el cual aparecen síntomas no específicos, un período de estado de la enfermedad durante el cual se producen los signos y síntomas característicos, y un período de condecencia, durante el cual la enfer- . medad remite y el paciente recupera la buena salud. En algunos pacientes, la infección persiste y se produce un estado portador crónico o una infección latente (v& más adelante).

PATOGENIA

Transmisión y puerta de entrada Los virus se transmiten al hombre Dor muchas vías difeL rentes, y sus puertas de entrada son variadas (Tabla 32-1). Por ejemplo, la transmisión entre personas se produce por transferencia de secreciones respiratorias, saliva, sangre, semen, y por contaminación fecal de agua y comida. La transferencia de sangre, ya sea por transfusión o compartiendo jeringas durante el uso de drogas intravenosas, puede transmitir varios virus (y bacterias). El análisis de la sanere donada.- Dara la detección del virus de la inmuno1 deficiencia humana, el virus linfotrópico humano de dlulas T, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, y el virus del N i l o Occidental (así como Treponomapallidum), ha reducido enormemente el riesgo de infección por estos patógenos. V

I

219

La transmisión también puede producirse de madres a hijos en el útero a través de la placenta, en el momento del parto, o durante el amamantamiento (Tabla 32-2). (La transmisión entre madres e hijos se denomina transmisión v e r t i d . La transmisión entre personas que n o sea entre madres e hijos se denomina transmisión horizontai.) L a transmisión entre animales y seres humanos puede tener lugar tanto directamente como través de la mordedura de u n hospedador reseworio, como en la rabia, o indirectamente a través de la picadura de un vector insecto, como un mosquito, que transfiere el virus de un reseworio animal a la persona. Las enfermedades zoonóticas causadas por virus se describen en la Tabla 32-3. Además, la activación de virus latentes, n o replicativos, para formar virus activos replicativos puede pro-

Tabla32-1. Principal puerta d e entrada d e patógenos víricos i m p o r t a n t e s . 4 Puerta de enhada Sistema respiratorio1

Virus de la gripe Rinovirus Virus sincitial respiratorio Virus Epstein-Barr Virus de la varicela-zóster Virus del herpes simple de tipo 1 Citomegalovirus Virus del sarampión Virus de la parotiditis Virus de la rubéola Hantavirus Adenovirus

Gripe Resfriado común Bronquiolitis Mononucleosis infecciosa Varicela Herpes labial Slndrome de mononucleosis Sarampión Parotiditis Rubéola Neumonía Neumonla

Aparato digestivo'

Virus de la hepatitis A Poliovirus Rotavirus

Hepatitis A Poliomielitis Diarrea

Piel

Virus de la rabia3 Virus de la fiebre amarilla3 Virus del dengue3 Papilomavirus humano

Rabia Fiebre amarilla Dengue Papilomas (verrugas)

----------------*---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Aparato genital

Papilomavirus humano Virus de la hepatitis B Virus de la inmunodeficienciahumana Virus herpes simple de tipo 2

P a p h a s (verrugas) Hepatitis B SDA Hems qenital y herpes neonatal

Sangre

Virus de la hepatitis B Virus de la hepatitis C Virus de la hepatitis D Virus linfotrópico humano de las celulas T Virus de la inmunodeficienciahumana Citomegalovirus

Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Leucemia SIDA Síndrome de mononucleosiso neumonla

--------------------------------------------------------------------------------------------------------*-----------------------------------------------------------------------------

Transplacentaria l

Citomegalovirus Rubéola

Anomallas congenitas AnornaUas congénitas

La transmisión de estos virus es tlpicamente por aerosoles respiratorioso saliva.

' La transmisión de estos virus es tlpicamente por la ruta fecal-oral en comida o agua contaminadas. La transmisión de estos virus es tlpicamente por mordedura de un animal infectado.

Tabla32-2. Virus que comúnmente causan infecciones perinatales.

camente a travks del cuerpo. El mejor ejemplo de infección localizada es el resfriado común, que s61o implica la vla respiratoria superior. La gripe se localiza principalmente en las vías respiratorias superiores e inTipo de transmisión Vims feriores. Una de las infecciones viricas sistkmicas mejor Transplacentaria' Citomegalovirus conocidas es la poliomielitis paralitica (Fig. 32-1). ----.-----*--------------------------------------------------------------..---.-------DespuCs de la ingestión del poliovirus, éste infecta y se Parvovirus B19 multi~licaen el interior de las cClulas del intestino delgado y entonces se disemina a los ganglio~linfaticos Virus de la rubéola ....................................................................................... mesentkricos, donde se multiplica de nuevo. Entonces En el momento de nace+ Virus de la hepatitis B ....................................................................................... entra en el torrente circulatorio y se transmite a ciertos órganos internos, donde se mult$ica otra vez. El virus C Virus de l a hepatitis ..-------------------.-..---------------------------------------------------------entra de nuevo en la circulación general y se transmite Virus del herpes simple tipo 2 ....................................................................................... al sistema nervioso central, donde se ~ r o d u c eun daiio a las ck~ulasdel asta anterior, dando lugar a la caracteVirus de la inmunodeficiencia humana3 ..--.--.------------------.-.-.-.------------------.-....-.-.-.--------------------..-ristica parálisis muscular. Es durante esta viremia obliPapilomavirus humano gada que los anticuerpos IgG circulantes inducidos por ...................-------------------------------------------------------------------la vacuna de la polio pueden prevenir que el virus inAmamantando Citomegalovirus ------.---------------------------...*.--..-----------------.---.--..-..--------------fecte al sistema nervioso central. La multiplicación vivir"' linfotr6pico humano de celulasT rica en e1 aparato digestivo determina la presencia de poliovirus en las heces perpetuando por lo tanto su N6tese que hay bacterias importantes, principalmente, transmisión. Treponema pallidum y Listerio monocytogenes, y protozoos principalmente, Toxoplasma gondii,que tambien se Algunos determinantes moleculares de patogenia transmiten transplacentariamente. de las infecciones viricas se han podido determinar ' N6tese que hay bacterias importantes, principalmente, usando como sistema modelo la infección por reovirus Neisserh gonorrhoeae,Chlamydio trachomatis, y los en ratón. Este virus tiene tres proteinas externas de la estresptococos del grupo &quetambien se transmiten en el capside diferentes, cada una de las cuales tiene una momento del parto. función distinta en la determinación del curso de la inEl VIH tambien se transmite transplacentariamentey fección. Una de las proteinas se une a receptores espedurante la lactancia. cifico~en la superficie celular y determina por lo tanto ~roteinaavorta resisel tro~ismotisular. Una segunda " tencia a enzimas proteolíticos en el aparato digestivo y ducirse dentro del individuo, sin transmisión desde una actúa como el antigeno que estimula la respuesta infuente externa. mune celular. La tercera proteina inhibe la síntesis de RNA y proteinas celular~s,produciendo la muerte de Infecciones localizadas o diseminadas la cklula. Alternativamente, esta tercera proteina puede tener un papel en la iniciación de la infección virica Las infecciones viricas pueden ser locaiizadas en la puerta de entrada, o bien pueden diseminarse sistkmipersistente. . #

Tabla32-3. Virus que causan enfermedades zoonóticas importantes. r & i ~ h ~ R e ~ e r v ~animal r i ~ &

Virus de la rabia

iiiiiiiiiiiiiiiiiiiii.~.~.~~~.

En los Estados Unidos,mofetas,mapaches, y murci6lago$en palses en vías de desarrollo,perros.

-

Mecanismo de &i%misión

Enfermed

-I

Nomalmente mordedura de Rabia. animales infectados; tambi6n aerosoles de la saliva de murci6lagos.

----------------..------.---------------------------*-----------------------------------------------m---------------------------------------------m--..--..-.----------------------.-

Hantavirus'

Ratones ciervo.

Aerosol de heces secas.

Slndrome pulmonar por hantavirus (neumonla). .----...------------------------------------------------------------------.---.--------Virus de la fiebre amarilla

Monos.

Picadura por el mosquito Aedes.

Fiebre amarilla.

del dengue Monos. Picadura por el mosquito Aedes. Dengue. Virus ----------.---....-....-------------------------.-.-..----------------.----.--*-----------Virus de la encefalitis'

Pájaros salvajes, p.ej., gorriones.

Picadura por varios mosquitos.

' -El virus Sin Nombre es el hantavirus mas importante en los Estados Unidos.

Encefalitis.

Lo6 virus de la encefalitis importantes en los Estados Unidos incluyen el virus de la encefalitis equina oriental y occidental,el .virusdel Nilo Occidental,y el virus de la encefalitisde San Luis.

Dla

Intestino delgado: Invasión Multiplicacidn

o

Ganalios linf&kosmesent6ricos ~Ülti~licación

I

Torrente circulatorio Viremia primaria

I

Foco central de multiplicación

(hlgado,bazo) I

B

Torrente circulatorio Viremia secundaria Aparición inicial de los antkuerpos I SNC:

Invasi6n y multiplicaci6n que da lugar a meningoencefalitis

Niveles de anticuerpos en suero elevados Parálisis causada por la mueh

de las neuronas motoras

12

Excreci6n en las heces

Figura 32-7. Infección vlrica sistemica por poliovirus, causante de poliomielitis paralltica. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Brooks GF et al: Medicol Microbiology, 20.aed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright a

-- -' a'*$." ;;e, ; -

Se conoce poco sobre las especEci&d&' e a m

plicación virica, porque d virus crece, en cultivo celular. En los partlculas infecciosas del virus se escamosas terminalmente las ctlulas basales. En las d l rico se integra en d DNA próximo a los protooncoge E7 se sobreexpresan. Sin e maiignas, infectadas laten episomai y el E6 y el E7 n a, ferencia se produce por ue otto gen u q @ + e i controla la expresión de E6 y el E7. El p x E !&#unciond cuando el DNA virico es epip r o se in. activa cuando está integrado. .

?

1

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I

Transmisióny epidemiologh

I

-.

Los papilomavirus se transmiten principalmente por contacto piel-con-piel y por gas genides están entre las sión sexual más comunes.Las v e r n r g a s r d w son más comunes en nifios y adultos jóvcnes, y tienden a dismide animaies nuir en adultos mayores. Muehas @es están infectadas con sus propios upos de papilomavirus, paco estos virus no son una fuente importante de infección para los seres humanos.

Patogenia e inmunidad Los papilomavirus infectan cklulas epiteliales escamosas e inducen en el interior de estas dlulas una vacuola citoplásmica caracteristica. Estas cklulas vacuoladas, denominadas coilocitos, son el sello de la infección por estos virus. Muchas verrugas son benignas y no progresan a malignas. Sin embargo, la infección por el HPV está asociada con carcinoma del cuello del útero y el pene. Las proteínas codificadas por los genes víricos E6 y E7 interfieren en la actividad inhibidora del crecimiento de las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores p53 y RB, y por lo tanto contribuyen a la oncogénesis de estos virus. Las proteinas E6 y E7 del HPV de tipo 16 se unen más fuertemente a las proteínas p53 y RB que las proteinas E6 y E7 de otros tipos de HPV no implicados en carcinomas, un hallazgo que explica porqué el tipo 16 causa carcinomas más frecuentemente que los otros tipos. Tanto la inmunidad celular como los anticuerpos se inducen por la infección vírica y están implicados en la regresión espontánea de las verrugas. Los pacientes inmunodeprimidos, como los pacientes con SIDA, tienen verrugas más extensas, y las mujeres infectadas por el ViH presentan una elevada tasa de carcinoma en el cuello del útero.

con ácido salicilico tópicamente. El cidofovir puede ser útil en el tratamiento de las infecciones severas por el HPV. No existe vacuna contra el HPV. Sin embargo, una vacuna experimental que consiste en la proteína L1 de la cápside del HPV redujo la incidencia tanto de las infecciones por el HPV-16 como de las neoplasias intraepiteliales del cuello del útero inducidas Dor el HPV-16. El ~ a ~dee la l cesárea en la prevención de la transmisión del HPV de una madre con verrugas genitales a su recién nacido es incierto. I

I

PARVOVIRUS Enfermedades El parvovirus B19 causa eritema infeccioso (síndrome de la mejilla abofeteada, quinta enfermedad), anemia aplásica (especialmente en pacientes con anemia falciforme) e infecciones fetales, incluyendo hidropesía fetal.

Características importantes El parvovirus B19 es un virus sin envoltura muy pequeño (22 nm) con un genoma DNA d e cadena sencilla. El genoma es DNA de cadena negativa, pero no hay polimerasa en el virión. La cápside presenta simetría icosakdrica. Hay un serotipo.

Manifestacionesclínicas Los papilomas de varios órganos son la manifestación predominante. Estos papilomas están causados por tipos específicos del HPV. Por ejemplo, las verrugas de la piel y las plantas de los pies principalmente están causadas por los HPV-1 al HPV-4, mientras que las verrugas genitales (condilomas acuminados) generalmente están causadas por el HPV-6 y el HPV- 11. El carcinoma del cuello del útero, el pene, y el ano, asi como las lesiones premalignas denominadas neoplasias intraepiteliales, están asociados con la infección Dor el HPV-16 v el HPV-18. Las lesiones premalignas ocultas del cuello del útero y el pene pueden revelarse aplicando ácido acético al tejido.

Diagnóstico de laboratorio Las infecciones normalmente se diagnostican clínicamente. La presencia de coilocitos en las lesiones indica infección por el HPV. Están disponibles comercialmente pruebas de hibridación de DNA para detectar la presencia del DNA virico. Las pruebas de diagnóstico basadas en la detección de anticuerpos en el suero del paciente o en el aislamiento del virus del tejido del paciente no se utilizan.

Tratamiento y prevención El tratamiento común para las verrugas genitales es la podofilina; el interferón a tambikn es efectivo y es mejor en la prevención de las recurrencias que otros tratamientos no-antiviricos. El nitrógeno líquido normalmente se utiliza para las verrugas de la piel. Las verrugas de la planta de los pies pueden eliminarse quirúrgicamente o ser tratadas

Resumen del ciclo multiplicativo Tras la adsorción a los receptores de la célula hospedadora, el virión penetra y se desplaza al núcleo, donde se produce la replicación. El genoma DNA de cadena sencilla presenta un bucle en «horquilla» en ambos extremos que le proporciona áreas de cadena doble para que la polimerasa de DNA celular inicie la síntesis de los genomas progenie. El mRNA vírico es sintetizado por la polirnerasa de RNA celular a partir del intermediario de DNA de cadena doble. Los viriones progenie se ensamblan en el núcleo. El virus B 19 sólo se multiplica cuando una célula está en la fase S, lo que explica porqué el virus se multiplica en los precursores de los glóbulos rojos pero no en los glóbulos rojos maduros.

Transmisión y epidemiología El virus B19 se transmite principalmente por la via respiratoria; tambikn se produce transmisión transplacentaria. La sangre donada para transfusiones tambikn puede transmitir el virus. La infección por el virus B19 existe a nivel mundial, y aproximadamente la mitad de la población de los Estados Unidos mayor de 18 años de edad presenta anticuerpos contra el virus. Los seres humanos son el reseworio natural; los animales no son una fuente de infección para los seres humanos.

Patogenia e inmunidad El virus B19 infecta principalmente dos tipos de células: los precursores de los glóbulos rojos (eritroblastos) en la

VIRUS DNA SIN ENVOLTURA /

médula ósea, lo que explica la anemia aplásica, y las células endoteliales en los vasos sanguíneos, lo que explica, en parte, el eritema asociado con el eritema infeccioso. Los complejos inmunes formados por virus e IgM o Ig G también contribuyen a la patogenia del eritema y a la artritis que se observa en algunos adultos infectados con el virus B19. La infección proporciona inmunidad de por vida contra la reinfección. La hidro~esiafetal se manifiesta como un edema masivo del feto. Es secundaria a la insuficiencia cardiaca congestiva desencadenada a su vez por la anemia grave causada por la muerte de los eritroblastos infectados por el B 19 en el feto. K

Manifestacionesclinicas Existen cuatro presentaciones clinicas principales.

A. ERITEMAINFECCIOSO

(S~NDROMEDE LA MEJILLA ABOFETEADA, QUINTA ENFERMEDAD)

Existe una enfermedad leve, principalmente en niños, wcterizada por un eritema brillante rojo que es más prominente en las mejillas, acompafiado por fiebre baja, rinitis (catarro común) y dolor de garganta. En el cuerpo aparece un exantema eritematoso, menos intenso, «de telaraña~.Los síntomas se resuelven en aproximadamente una semana. La enfermedad en niños también se denomina quinta enfermedad. Las otras cuatro enfermedades debidas a exantemas maculares o maculopapulares de los niños son el sarampión, la rubéola, la escarlatina y la rostola.

B. ANEMIAAPLASICA Los niños con anemia crónica, como la anemia falciforme, la talasemia y la esferocitosis, pueden presentar anemia aplásica grave pero transitoria (crisis aplhica) cuando están infectados por el virus B19. Las personas con glóbulos rojos normales no presentan anemia clinicamente aparente, a pesar de que sus precursores de dlulas rojas están infectados. C. INFECCIONES FETALES Si una mujer es infectada por el virus B19 durante el primer o el segundo trimestres del embarazo, el virus puede atravesar la placenta e infectar al feto. La infección durante el primer trimestre está asociada con muerte fetai, mientras que la infección durante el segundo trimestre da lugar a hidropesía f e d . Las infecciones durante el tercer trimestre no originan manifestaciones clínicas importantes. El virus B19 no es una causa común de anomalias congtnitas, probablemente porque el feto muere cuando la infección es temprana en el embarazo.

263

D. ARTRITIS La infección por el parvovirus B19 en adultos, especialmente en mujeres, puede causar artritis, implicando principalmente a las articulaciones pequeñas de las manos y los pies bilateralmente. Se parece a la artritis reumatoide. Otras infecciones víricas que causan una artritis relacionada con complejos inmunes incluyen la hepatitis B y la rubkola.

E. ~ N F E C C ~CRÓNICA ~N POR 019 Las personas con inmunodeficiencias, especiaimenfe los pacientes infectados por el VIH,quimioterapia o trasplantes, pueden presentar anemia crónica, leucocitopenia o trombocitopenia como resultado de la infección crónica por el B19.

Diagnóstico de laboratorio La quinta enfermedad y la anemia aplásica normalmente se diagnostican detectando anticuerpos IgM. El virus B19 puede aislarse de frotis de garganta, pero no se acostumbra a hacer. En los pacientes inmunodeprimidos, los anticuerpos pueden no ser detectables; por lo tanto, el DNA virico en la sangre puede ser detectado por métodos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La infección &tal puede determinarse por análisis por PCR del IIquido amniótico.

Tratamiento y prevención No existe un tratamiento especifico para la infección por el B19. Las globulinas inmunes peden tener un efecto beneficioso en la infección crónica por el B 19 en pacientes con inmunodeficiencias. No existe vacuna ni quimiprofilaxis.

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por hvor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS:USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Virologia Básica de la Parte X: USMLE (Nationai Board), preguntas prácticas. Consúltese tambitn la Parte XI: USMLE (Nacional Board), exámenes prácticos.

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Virus RNA con envoltura

ORTOMYXOVIRUS VIRUS DE LA GRIPE Los virus de la gripe son los únicos miembros de la familia de los ortomvxovirus. Los ortomvxovirus difieren de los paramyxovirus principalmente en que los primeros presentan un genoma RNA fragmentado (normalmente ocho fragmentos), mientras que el genoma RNA de los últimos consiste en una única molecula'. El termino umyxor hace referencia a la observación de que estos virus interaccionan con las mucinas (glicoproteínas de la superficie de las células). Además, los ortomyxovirus son más pequeños (1 10 nm de diámetro) que los paramyxovirus (150 nm de diámetro). Véase la Tabla 39-1 para diferencias adicionales. La Tabla 39-2 muestra una comparación del virus de la gripe A con otros virus que infectan el uacto respiratorio. La Tabla 39-3 describe algunas de las características dinicas importantes del virus de la gripe, comparándolas con las de otros virus de importancia media de este capitulo.

Enfermedad El virus de la gripe A causa epidemias de gripe a nivel mundial (pandemias); el virus de la gripe B causa epidemias importantes de gripe; y el virus de la gripe C causa infecciones respiratorias leves, pero no causa epidemias de gripe. Las pandemias causadas por el virus de la gripe A se producen aproximadamente cada 10-20 años, pero las epidemias importantes causadas por este virus ocurren prácticamente cada aiio en varios países. En la pandemia de gripe de 1918, murieron más americanos que en la Primera Guerra Mundial, la Segunda Guerra Mundial, la guerra de Corea, y la guerra del Vietnam juntas. El virus de la gripe B no causa pandemias y las principales epidemias causadas por este virus no se producen con tanta frecuencia como las causadas por el virus de la gripe A.

dal, y una envoltura externa lipoproteica. El virión contiene una polimerasa de RNA RNA-dependiente, que transcribe el genoma de polaridad negativa en mRNA. El genoma por lo tanto no es infeccioso. La envoltura está cubierta Dor dos tivos diferentes de esvículas, una hemaglutinina y una nLuraminidasa2. La función de la hemaglutinina es unirse al receptor de la superficie celular (ácido neuramínico, ácido siálico) para iniciar la infección. En el laboratorio clínico, la hemaglutinina aglutina glóbulos rojos, lo que es la base de una prueba de diagnóstico denominada prueba de inhibición de la aglutinación. La hemaglutinina tambikn es la diana de los anticuerpos neutralizantes. La neuraminidasa hidroliza el ácido neurarnínico (ácido siálico) para liberar los virus progenie de la célula infectada. La hemaglutinina interviene en el inicio de la infección, mientras que la neuraminidasa lo hace al final. La neuraminidasa tambien degrada la capa protectora de moco en el tracto respiratorio. Esto potencia la capacidad del virus para infectar el epitelio respiratorio. Los virus de la gripe, especialmente el virus de la gripe A, muestran cambios en la antigenicidad de sus proteínas hemaglutinina y neuraminidasa; esta propiedad contribuye> su capacidad para causar epidemi& a nivel mundiai devastadoras. Existen dos tipos de cambios antigenicos: 1) cambios antigénicos, que son grandes cambios basados en la reordenación de los segmentos del genoma RNA y 2) deriva antigénica, que son cambios menores basados en mutaciones en el genoma RNA. Nótese que en el reordenamiento se cambian segmentos de RNA enteros, cada uno de los cuales codifica una única proteina, como la hemaglutinina (Fig. 39-1). Los virus de la gripe presentan tanto antígenos específicos de gmpo como especüicos de tipo.

cadena sencilla segrnentado, una nucleocápside helicoi-

1) La ribonudeoproteína interna es el antígeno espedfico de gmpo que diferencia los virus de la gripe A, B y C. 2) La hemaglutinina y la neuraminidasa son los antígenos especificos de tipo localizados en la superficie. Los anticuer~oscontra la hemaelutinina neutralizan la infectividad del virus (y previenen la enfermedad). ,. mientras aue los anticuer~os contra los antígenos especificos de grupo (que están localizados internamente) no. Los anticuerpos contra la neurami-

' El peso molecular total del RNA del virus de la gripe es aproximadamente de 2-4 x106, mientras que el peso molecular del RNA de los pararnyxovirus es mayor, aproximadamente de 5-8 x ~ 1 0 ~ .

Los paramyxovirus tambiCn presentan una hemaglutinina y una neuraminidasa, pero las dos protcinas están localizadas en la misma esplcula.

L

Caracteristicas importantes El virus de la gripe está formado por un genoma RNA de

O

,

VIRUS RNA CON ENVOLTURA

/

265

Tabla 39-1. Características de los ortomyxovirus y los paramyxovirus.

Virus

Virus de la gripe A, B y C

Virus del sarampión, parotiditis, respiratorio sincitial, v ~arainzluenza

Genoma

RNA segmentado (ochofragmentos) RNA no segmentado de cadena sencilla y polaridad y polaridad negativa negativa de cadena sencilla -------------------------------.-----------------------------------------------------------------.-----

RNA polimerasa en el virión Si Si ------.-------------.------------------------------------------------------------------------Cápside Helicoidal Helicoidal --.-------------.----*-----------------------------------------*-.----.--.---------------------.----------

Envoltura

Si

Si

Tamaño

Más pequeños (1 10 nm)

M6s grandes (1 50 nm)

------------------------*-----------------.-.----------------------------------------------------------------

Esplculas de superficie Hemaglutinina y neuraminidasa Hemaglutinina y neuraminidasa en la misma espicula' en espiculas diferentes ------------*----------------------*-----.--------------------------------*-------------------Formación de cklulas gigantes No Si

' Los diferentes virus difieren en detalles.V&aseIaTabla 39-4. nidasa no neutralizan la infectividad pero reducen la enfermedad, tal vez disminuyendo la cantidad de virus liberados de la cClula infectada y, por lo tanto, reduciendo la diseminación. Muchas especies de animales (aves acuáticas, pollos, cerdos y caballos) tienen sus propios virus de la gripe. Estos virus animales son la fuente de los segmentos de RNA que codifican las variantes de los cambios antigdnicos que causan epidemias en los seres humanos. Por eiemplo, Si un virus de la gripe A humano y uno aviar inféctan la misma dlula (p. ej., en el tracto respiratorio de un granjero), puede producirse un reordenamiento, pudiendo aparecer una nueva variante del v i m de la gripe A humano, portando la hemaglutinina del v i m aviar. Existen evidencias de que las aves acuáticas son una fuente común de estos nuevos genes y que el evento de reordenamiento que da lugar a las nuevas cepas humanas se produce en los cerdos. Puesto que el virus de la gripe B es un virus únicamente humano, no existe fuente animal de nuevos segmentos de RNA. Por lo tanto, el virus de la gripe B no experimenta cambios antigdnicos. Sin embargo, experimenta suficiente deriva antigdnica como para que la cepa actual deba ser incluida en la nueva versión de la vacuna de la gripe producida cada año. A/Filipinas/82 (H3N2) ilustra la nomenclatura de los virus de la gripe. La «A» se refiere al antigeno de grupo. A continuación estan la localización y el año en el que el virus fue aislado. H3N2 es la designación de los tipos de hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). Las cepas del virus de la gripe, A H l N1 y H3N2 son las más comunes actualmente.-v,son las ceDas incluidas en la vacuna actual. La cepa H2N2 causó la pandemia de 1968. En 1997, una nueva cepa, H5N1, que previamente estaba limitada a los pollos, causó enfermedad en humanos en Hong Kong. En el invierno del 2003-2004,

una epidemia de gripe aviar causada por la cepa H5N 1 mató miles de pollos en diversos países de Asia. Millones de pollos fueron sacrificados en un esfuerzo por detener la diseminación de la enfermedad. Actualmente, 10 personas han muerto por la gripe causada por este virus. La diseminación de la cepa H5N1 entre personas (que es pobre, si la hay) puede cambiar si se produce una reordenación con las cepas adaptadas a los seres humanos.

Resumen del ciclo multiplicativo El virus se adsorbe a la cdlula cuando la hemaglutinina interacciona con los receptores de ácido siáiico en la superficie celular. (La hemaglutinina en la superficie del virión es procesada por proteasas extracelulares para generar una hemaglutinina modificada que en realidad es la que media la unión a la superficie celular.) El virus entra entonces en la cdlula en vesículas v se descapsida en el interior de un endosoma. La descapsidación viene facilitada por el bajo pH del interior del endosoma. En el núcleo, la poiimerasa de RNA del virión transcribe los ocho segmentos del genoma en ocho mRNA. La síntesis de los ocho mRNA se ~roduceen el núdeo porque se requiere un «cap»o caperuza de metil guanosina. El cap se obtiene a partir de RNA celulares en un proceso denominado «secuestro de cap». La mayoría de los mRNA van al citoplasma, donde son traducidos en proteínas viricas. Algunos de los mRNA víricos permanecen en el núcleo, donde sirven como moldes para la síntesis de los genomas RNA de cadena negativa pata los viriones progenie. La replicación de los genomas progenie la realiza una subunidad de la polimerasa virica de RNA (que actúa como replicasa) diferente de la subunidad que funcionó anteriormente como transcriptasa sin-

t

Tabla 39-2. Caracterlsticas de los virus que infectan el tracto respiratorio'. Vinir

Enfermedad

Niímero de Inmunidad tipos permanentefrente Vacuna Latencla ~ I s d e m i e d a d disponible vídca

-miento ..........-........---.----------------------------:-.L.....> -..........--...-....-------.-------------------------Yirus RNA

Virus de la gripe

Gripe

Muchos

No

Amantadina rimantadina, oseltamivir, zanamivir

..

Ninguno Virus parainfluenza Crup Muchos No ------------.---------------------------------------------------------------..------Virus sincitial respiratorio

Bronquiolitis

Uno

Incompleta

Ribavirina

Rubeola Uno S1 + Ninguno Virus de la rubeola ...--......*..--------------------.-.---.---..-.------------*-.-.*--------------------------Virus del sarampión Sarampión Uno S1 + Ninguno -------------------------------------*-.---.-.------------------------------------------Virus de la parotiditis Parotiditis,meningitis Uno SI + Ninguno -----..--.--.--.-------------------......-.-.-.-----------------.---....*..-.---.--.--------------------------.-----.------------Rinovirus Resfriado común Muchos No Ninguno ------------------.-.......-.---------------------------------------------------------.Coronavirus Resfriado común,SARS' Tres No Ninguno ......................................................................................................... Coxsackievirus Herpangina,pleurodinia, Muchos No Ninguno miocarditis Virus DNA

Virus del herpes simple de tipo 1

Gingívoestomatitis

Uno

+

No

Aciclovir en pacientes inmunodepnmidos ..--------------------------...---.----------------------------..-.--.---.----------------

Virus de Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa Uno SI + Ninguno ---------------------.----------------------------.--..-------------------------------Virus de la varicela-zóster

Varicela,herpes zóster

Uno

SP

Adenovirus

Faringitis,neumonla

Muchos

No

+

Aciclovir en pacientes inmunodepnmidos ---------------.-.--.------.-----.------.--.------.---.----------------------.--.---.-..-.--.-.--------------

+'

+

Ninguno

El virus de la gripe, el virus parainfluenza, el virus sincitial respiratorio, el virus del sarampión, el virus de la parotiditis, y los coronavirus son virus RNA con envoltura y se describen en este capltulo.

SARS, sfndrome respiratorioagudo grave. Inmunidad permanente a la varicela pero no al zóster (herpes). S610 para reclutas militares.

tetizando los mRNA. DOSproteinas de nueva síntesis, la proteina NP y la proteína de la matriz, se unen al genoma RNA progenie en el núcleo, y este complejo es transportado al citoplasma. La ribonucleoproteína helicoidal se ensambla en el citoplasma, la proteina de la matriz media la interaccidn de la nucleo&~sidecon la envoltura. v el virión es liberado de la d l h a por gemación de 1; membrana celular externa en el lugar en el que se locaiizan la hemaglutinina y la neuraminidasa. La neuraminidasa actúa para liberar el virus hidrolizando el ácido neuramínico de la superficie celular en el lugar de gemación de los virus progenie. Los virus de la gripe, el virus de la hepatitis delta y los retrovinis son los únicos virus RNA que reaiizan un paso importante de su multiplicaci6n en el núdeo.

Transmisión y epidemiologia El virus se transmite mediante gotitas respiratorias. La capacidad del virus de la gripe A para causar epidemias depende de los cambios antigknicos en la hemaglutinina y la neurarninidasa. Como se mencionó previamente, el &mde la gripe A experimenta tanto g;andes cambios antigknicos como una deriva antigknica menor. Las variantes de cambio antigknico aparecen menos frecuentemente, aproximadamente cada 10 u 11 años, mientras que las variantes de deriva antigknica aparecen prácticamente cada año. Las epidemias y las pandemias (epidemias a nivel mundial) se producen cuando la antigenicidad del virus ha cambiado suficientemente como para que la inmunidad preexistente de la mayoria de las per-

VIRUS RNA CON ENVOLTURA 1 267

Tabla39-3. Características clínicas d e ciertos virus RNA con envoltura. Virus

Tipo de vacuna

Globulinas inmunes usadas normalmente

Producción de exantema

Producción de celular gigantes

Gripe

No

No

lnactivada

No

Sincitial respiratorio

No

Sí

Ninguna

No

Sarampión

Sí

Sí

Viva

No

Rubéola

Sí

No

Viva

No

Rabia

No

No

lnactivada

SI

sonas no sea efectiva. La antigenicidad del virus de la gripe B también varía, pero no tan dramáticamente ni tan a menudo. La gripe se produce principalmente en los meses de invierno, cuando ésta y la neumonía bacteriana secundaria de la gripe causan un número significativo de muertes, especialmente en personas mayores. En el hemisferio sur, Australia y Nueva Zelanda, la gripe se produce principalmente en los meses de invierno de Junio a Agosto.

Diagnóstico de laboratorio

Tras la inhalación del virus, la neuraminidasa degrada la capa de moco protectora, permitiendo al virus acceder a las dlulas del tracto respiratorio superior e inferior. La infección está básicamente limitada a esta zona porque las proteasas que procesan la hemaglutinina se localizan en el tracto respiratorio. A pesar de los síntomas sistkmicos, raramente se produce viremia. Los síntomas sistémicos, como mialgias severas, se deben a las citocinas que circulan en la sangre. Se produce necrosis en las capas superficiales del epitelio respiratorio. La neumonia por el virus de la gripe, que puede complicar la gripe, es de localización intersticial. La inmunidad depende principalmente de IgA secretadas en el tracto respiratorio. También se producen IgG, pero son menos protectoras. Las células T citotóxicas también tienen un papel protector.

A pesar de que la mayoría de los diagnósticos de la gripe se establecen en el campo clínico, hay disponibles pruebas de laboratorio. El virus puede detectarse en muestras como lavados nasales o de garganta, frotis nasales o de - garganta, y esputo, por varias técnicas, como fluorescencia directa con anticuerpos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), o pruebas basadas en cultivo celular. Varias 1~ r u e b a sr á ~ i d a sadecuadas Dara un laboratorio de despacho mCdico están tambikn disponibles. Dos pruebas (FLU OLA y la prueba de la gripe Q U I C W E ) se basan en la detección de antigenos viricos usando anticuerpos monoclonales., v, una tercera ~ r u e b a(ZSTATFLU) se basa en la detección de la neuraminidasa vírica usando un sustrato colorimktrico de la enzima. La razón del uso de pruebas rápidas es que el tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa deberia iniciarse dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de los síntomas. La gripe también puede diagnosticarse mediante la detección de anticuerpos en el suero del paciente. Un aumento en el título de anticuer~osde al menos 4 veces en muestras de suero tomadas tempranamente en la enfermedad y 10 dias después es suficiente para establecer el diagnóstico. Tanto la prueba de la inhibición de la hemaglutinación como la de fijación de complemento (FC) pueden utilizarse para determinar el título de anticuerpos.

Manifestaciones clínicas

Tratamiento

Tras un periodo de incubación de 24-48 horas, se desarroUa repentinamente fiebre, mialgias, dolor de cabeza, dolor de garganta, y tos. Las mialgias severas (dolor muscular), junto con sintomas respiratorios, son típicas de la gripe. Los vómitos y la diarrea son raros. Los síntomas normalmente se resuelven espontáneamente en 4-7 días, pero la neumonía gripal o bacteriana puede complicar este curso. El síndrome de Reye, caracterizado por encefalopatía y degeneración hepática, es una complicación rara, con riesgo para la vida, que se produce en niños tras algunas infecciones víricas, principalmente la gripe B y la viruela. La administración de ácido acetilsalicílico para reducir la fiebre en las infecciones víricas se ha implicado en la patogenia del síndrome de Reye.

La amantadina (Symmetrel) se utiliza tanto para el tratamiento como para la prevención de la gripe A. Su indicación principal es en la prevención de la gripe en personas mayores confinadas, no inmunizadas, como en residencias de ancianos, donde la gripe puede representar un riesgo para la vida. Nótese que la amantadina únicamente es efectiva contra la gripe A, no contra la gripe B. Un derivado de la amantadina, la rimantadina (Flumadina), puede usarse tarnbidn para el tratamiento y la prevención de la gripe A y tiene menos efectos secundarios que la amantadina. Se han aislado de pacientes cepas del virus de la gripe resistentes a la amantadina y la rimantadina. Aún se prefiere la vacuna a estos fármacos en la prevención de la gripe.

1

Patogenia e inmunidad

virus de la gripe aviar

Virus de la gripe humana

1

Reordenación de los segmentos del genoma RNA

Nueva cepa del virus de la gripe Figura39-1. Cambio antigenico en el virus de la gripe. Una cepa humana del virus de la gripe que contiene el gen que codifica un tipo antigenico de la hemaglutinina (en gris claro) infecta la misma celula pulmonar que una cepa del virus de la gripe aviar (en color negro).Tiene lugar la reordenación de los segmentos del genoma RNA que codifican la hemaglutinina,y se produce una nueva cepa del virus de la gripe que contiene la hemaglutinina del tipo aviar.

El zanamivir (Relenzd v el oseltamivir (Tamiflul tambien se utilizan p&a el &&niento de la g r k . pertenecen a una nueva dase de fhmacos denominados inhibidores de la neuraminidasa, que actúan inhibiendo la liberación del virus de las células infectadas. Esto limita la infección reduciendo la diseminación del virus de una célula a otra. Estos f3rmacos son efectivos contra los virus de la gripe A y B, en contraste con la amantadina, que 5610 a efectiva contra los virus de la gripe A. El Relenza se administra por inhalación directamente al tracto respiratorio, mientras que el T a d u se administra oralmente. Estudios dfnicos mostraron que reducen la duración de los sintomas de 1 a 2 dias. No son comunes cepas del virus de la gripe resistentes al zanamivir y el oseltamivir.

El principal modo de prevención es la vacuna, que consiste en virus de la gripe A y B, típicamente dos cepas del A y una del B. Las dos cepas del A son aislados recientes de HlNl y H3N2. La vacuna normalmente se refor-

mula cada año para contener las cepas antigénicas actuales. Tanto la vacuna viva como la inactivada (vease más adelante) contienen dos cepas A y una B del virus de la gripe. Existen dos tipos de vacunas de la gripe disponibles en los Estados Unidos. La vacuna que ha sido utilizada durante más años es una vacuna inactivada que contiene subunidades proteicas purificadas del virus (hemaglutinina y neuraminidasa). El virus se inactiva con formaldehido, y entonces se trata con un disolvente de lfpidos que desagrega los viriones. Este tipo de vacuna está disponible en dos versiones: una se denomina vacuna de «virus fraccionados, y la otra vacuna de «subunidadespurificadas». Estas vacunas se administran intramuscularmente. La nueva vacuna, que fue aprobada en el 2003, es una vacuna viva que contiene mutantes sensibles a la temperatura de los virus de la gripe A y B. Estos mutantes sensibles a la temperatura pueden multiplicarse en la mucosa nasal más fria (33 oC) donde inducen IgA, pero no en el tracto respiratorio inferior, más d i e n t e (37 "C). El virus vivo de la vacuna por lo tanto inmuniza pero no causa la enfermedad. Esta vacuna se administra por pulverización en la nariz (unebulizador nasal»). Nótese que la vacuna inactivada no es un buen inmunógeno, porque se produce poca IgA y el titulo de IgG es relativamente bajo. La protección sólo dura 6 meses. Se recomiendan dosis de recuerdo a n d e s v deberian adrninistrarse poco antes de la estación de la gripe, p. ej., en la oDorOctubre. Estos recuerdos tambien ~ro~orcionan tunidad para inmunizar contra los últimos cambios antieknicos. La vacuna deberia administrarse a Dersonas mayores de 65 afios de edad y a aquelfos con una enfermedad crónica. en es~ecialres~iratoriav cardiovascular. Deberia administrLse tambiin al per&nal sanitario que puedea transmitir el virus a personas de alto riesgo. En 1974, las recomendaciones de vacunación se expandieron para incluir a todas las personas que quisieran reducir su riesgo de adquirir la gripe. Un efecto secundario de la vacuna de la gripe usada en los años setenta y que contenia la cepa de la gripe de cerdos ( M N e w Jersey) fue un riesgo elevado de sindrome de Guillain-Barre, que se caracteriza por una parálisis ascendente. El análisis de los efectos secundarios de las vacunas de la gripe usada durante los últimos 10 años no ha mostrado un aumento en el riesgo del sindrome de Guillain-Barre. L

I

PARAMYXOVIRUS La familia de los pararnyxovirus contiene cuatro patógenos humanos importantes: el virus del sarampión, id virus de la parotiditis, el virus sincitial respiratorio, y el virus parainfluenza. Difieren de los ortomyxovirus ui que sus genomas no son segmentados, tienen un di&! metro mayor, y sus espfculas de superficie son difere&tes (Tabla 37- 1).

o

1

VIRUS RNA CON ENVOLTURA 1

269

Tabla 39-4. Espiculas de la envoltura de los paramyxovirus. Virus

Hemaglutinina

Virus del sarampión Virus de la parotiditis2

+ +

Neuraminidasa

Piotelna de fusi6n1

+

+ +

+ +

Virus sincitial respiratorio

Virus parainfluenza2 + + Las protelnas de fusión del sarampión y la parotiditis son tambien hemolisinas. En los virus de la parotiditis y la parainfluenza, la hemaglutinina y la neuraminidasa están en la misma esplcula y la protelna de fusión en una esplcula diferente.

Este virus causa el sarampión.

prodrómico, y durante unos pocos días tras la aparición del exantema. El sarampión existe a nivel mundial, normalmente en epidemias cada 2-3 años, cuando el número de niños susceptibles alcanza niveles altos. La tasa de ataque es una de las más altas de las enfermedades víricas; la mayoria de los niños contrae la enfermedad clínica al ser expuestos. Cuando este vims se introduce en una población que no ha padecido el sarampión, como los habitantes de las islas de Hawai en 1800, se producen epidemias devastadotas. En los niños desnutridos, especiaimente en los de países en vías de desarrollo, el sarampión es una enfermedad mucho más grave que en los niños bien nutridos. Los pacientes con inmunidad celular deficiente, como los pacientes con SIDA, padecen una enfermedad grave, con tiesgo para la vida, cuando contraen el sarampión.

Características importantes

Patogenia e inmunidad

El genoma RNA y la nucleocápside del virus del sarampión son los de un paramyxovirus tipico (véase anteriormente). El virión tiene dos tipos de espiculas de la envoltura, uno con actividad de hemaglutinación y la otra con actividades de Fusión celular y hemolitica (Tabla 39-4). Presenta un único serotipo, y la hemaglutinina es el antigeno contra el que se dirigen los anticuerpos neutralizantes. Los seres humanos son los hospedadores IIaniIdes.

Tras infectar las células del tracto respiratorio superior, el virus entra en la sangre e infecta a las dlulas mononucleares fagociticas, donde se multiplica otra vez. Entonces se disemina a través de la sangre a la piel. El exantema está causado principalmente por células T citotóxicas que atacan a las células vasculares endoteliales infectadas por el virus en la piel. La vasculitis mediada por anticuerpos también puede desempeñar un papel. Poco despues de la aparición del exantema, el virus no puede ser recuperado y el paciente ya no puede transmitir el virus a otros. Las células gigantes multinucleadas, que se forman como resultado de la proteina de fusión en las espiculas, son caracteristicas de las lesiones. En los individuos que han sufrido la enfermedad se produce inmunidad de por vida. A pesar de que los anticuerpos IgG pueden tener un papel en la neutralización del virus durante el estado virémico, la inmunidad celular es más importante. La importancia de la inmunidad celular viene ilustrada por el hecho de que los niños agammaglobulinémicos tienen un curso normal de la enf&medad, son subsiguientemente inmunes, y se protegen por inmunización. Los anticuerpos maternos pasan a Ta piacenta, y los niños están proteiidos durante los primeros 6 meses de vida.

Los paramyxovirus están formados por una molécula de RNA de cadena sencilla, una nudeocápside helicoidal, y una envoltura externa lipoproteica. El virión contiene una polimerasa de RNA RNA-dependiente, que transcribe el genoma de polaridad negativa en mRNA El genoma por lo tanto no es infeccioso. La envoltura está cubierta con espiculas, que contienen hemaglutinina, neuraminidasa, o una proteína de fusión que causa la fusión celular y, en algunos casos, hemblisis (Tabla 39-4).

VIRUS DEL SARAMPI~N Enfermedad

Resumen del ciclo multiplicativo Ttas la adsorción a la superficie celular por su hemaglutinina, el virus penetra y se descapsida, y la polimerasa de RNA del virión transcribe el genoma de polaridad negativa en mRNA. Se sintetizan múitides mRNAs, cada uno de los cuales es traducido en proteínas viricas específicas; no se producen poliproteinas análogas a las sintetizadas por los poliovirus. La nucleocápside helicoidai se ensambla, la proteína de la matriz media la interacción con la envoinira, y el virus es liberado por gemación desde la membrana celular. Transmisión y epidemiología El virus del sarampión se transmite por gotitas respiratorias producidas al toser y estornudar durante

el periodo

-

La infección con el virus del sarampión puede depcimir de forma transitoria la inmunidad celular contra otros microorganismos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, dando lugar a una pérdida en la reactividad frente a la prueba cutánea de la PPD, la reactivación de microorganismos latentes, y enfermedad clínica. El mecanismo propuesto para esta inusual manifestación es que cuando el virus del sarampión se une a su receptor (denominado CD46) en la superficie de los macrófagos humanos, la producción de IL-12, que es necesaria para que se produzca la inmunidad celular, se ve suprimida.

Manifestacionesclínicas Tras el período de incubación de 10-14 días, se produce una fase prodrómica caracterizada por fiebre, conjuntivitis (que causa fotofobia), rinorrea y tos. Las manchas de Koplik son lesiones rojas brillantes con un punto central, blanco, que se localizan en la mucosa bucal y son prácticamente diagnósticas. Unos pocos días despub, aparece un exantema maculopapular en la cara que avanza progresivamente hacia abajo, por el cuerpo, a las extremidades inferiores, incluyendo las palmas de las manos y las plantas de los pies. El exantema desarrolla un color pardusco varios días des~ués. Las complicaciones del sarampión pueden ser bastante severas. Se produce encefaiitis con una tasa de 1 por cada 1000 casos de sarampión. La tasa de mortalidad de la encefalitis es del 10 %, y se producen secuelas permanentes, como sordera y retraso mental, en un 40 % de los casos. Además, se producen tanto neumonía primaria por sarampión (células gigantes) como neumonía bacterima secundaria. La otitis media bacteriana es bastantes común. La panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) es una enfermedad rara, fatal, del sistema nervioso central que se produce varios años después del sarampión (véase el Capítulo 44). El sarampión en mujeres embarazadas da lugar a un incremento en el riesgo de mortinato, más que a anomdias congénitas. La infección Dor el virus del sarampión del feto es más severa que la infección por el virus de la rubéola, ya que el primero habitualmente causa la muerte del feto, mientras que el segundo causa anomalías congénitas. En algunas personas a las que se les administró la vacuna inactivada v fueron infectados subsieuientemente con el virus del sarampión se produjo sarampión atipico. Está caracterizado por un exantema atipico sin manchas de Koplik. Puesto que la vacuna inactivada no se ha utilizado desde hace muchos años, el sarampión atípico sólo se produce en adultos y es infrecuente. Q

0

V

Tratamiento No se dispone de terapia antivlrica.

Prevención La prevención recae en la inmunización con la vacuna viva, atenuada. La vacuna es efectiva y causa pocos efectos secundarios. Se administra subcutbeamente a niños de 15 meses de vida, normalmente en combinación con las vacunas de la rubéola y la parotiditis. La vacuna no deberia administrarse a niños menores de 15 meses devida, porque los anticuerpos maternaies en el niiío pueden neutralizar el vims y reducir la respuesta inmune. Puesto que la inmunidad puede disminuir, se recomienda una dosis de recuerdo. La vacuna contiene virus vivo, por lo que no debería administrarse a personas inmunodeprimidas ni a mujeres embarazadas. La vacuna ha disminuido mucho el número de casos de sarampión en los Estados Unidos; en 1997 sólo hubo 138 casos de sarampión de los que se informó. Sin embargo, todavía se producen epidemias entre individuos no inmunizados, p. ej., niños en las zonas céntricas de ciudades y en países en vías de desarrollo. La vacuna inactivada no debería utilizarse. La globulina inmune puede usarse para modificar la enfermedad si se administra a individuos no inmunizados pronto en el período de incubación.

VIRUS DE LA PAROTlDlTlS Enfermedad Este virus causa parotiditis.

Características importantes El genoma RNA y la nucleocápside son los típicos de un paramyxovirus. El virión presenta dos tipos de espículas en la envoltura, una con actividad hemaglutinina y neuraminidasa y la otra con actividad de fusión celular y hemolítica (Tabla 39-4). El virus tiene un único serotipo. Los anticuerpos neutralizantes estan dirigidos contra la hemaglutinina. La proteina interna de la nucleocápside es el antígeno S (soluble) detectado en la prueba de fijación de complemento utilizada para establecer el diagnóstico. Los seres humanos son los hospedadores naturales.

Resumen del ciclo multiplicativo La replicación es similar a la del virus del sarampión (v&se la pág. 270).

Diagnóstico de laboratorio La mayoría de los diagnósticos se reaiizan en el campo cllnico, pero el virus puede aislarse en cultivo celular; un aumento en el titulo de anticuerpos mayor de 4 veces puede utilizarse en el diagnóstico de casos difíciles.

Transmisión y epidemiología El virus de la parotiditis se transmite por gotitas respiratorias. La parotiditis ocurre a nivel mundial, con un pico de incidencia en el invierno. Aproximadamente el 30 %

VIRUS RNA CON ENVOLTURA de los niños tiene una infección subclínica (inaparente), que confiere inmunidad. S610 hubo 683 casos de parotiditis de los que se informó en los Estados Unidos en 1997, un hecho atribuido al amplio uso de la vacuna.

Patogenia e inmunidad El virus infecta al tracco respiratorio superior y entonces se disemina a través de la sangre para infectar a las glándulas pardtidas, los testículos, los ovarios, el páncreas, y, en algunos casos, las meninges. Alternativamente, el virus puede ascender de la mucosa bucal por el conducto de Stensen hasta la glándula parótida. En las personas que han tenido la enfermedad se produce inmunidad de por vida. Existe el malentendido popular de que la parotiditis unilateral puede estar seguida de parotiditis en el otro lado. La parotiditis sólo ocurre una vez; los casos subsiguientes de parotiditis pueden estar causados por otros virus, como el virus parainfluenza, por bacterias, y por cálculos en los conductos. Los anticuerpos maternales pasan a la placenta y proporcionan protección durante los primeros 6 meses de vida.

Manifestacionesclínicas Tras un periodo de incubación de 18-21 dias, un estado prodrómico de fiebre, malestar y anorexia va seguido por la hinchazón dolorosa de las glándulas parótidas, ya sea unilateral o bilateral. Existe un aumento caracteristico en el dolor de las parótidas cuando se toman zumos de cítricos. La enfermedad es típicamente benigna y se resuelve espontáneamente en una semana. Existen dos complicaciones significativas. La primera es la orquitis en varones pospuberales, que, si es bilateral, puede dar lugar a esterilidad. Los varones pospuberales tienen una túnica fibrosa albugínea, que resiste la expansión causando por lo tanto presión necrócica a los espermatozoides. La orquitis unilateral, aunque bastante dolorosa, no conlleva esterilidad. La otra complicación es la meningitis, que normalmente es benigna, autolimitada, y sin secuelas. El virus de la parotiditis, los coxsackievirus y los echovirus son las tres causas más frecuentes de meningitis virica (aséptica). El amplio uso de la vacuna en los Estados Unidos ha dado lugar a una marcada disminución en la incidencia de meningitis.

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271

son de vida corta. Si sólo se hallan anticuerpos V, el paciente ha tenido parotiditis en el pasado. Una prueba cutánea de parotiditis basada en la hipersensibilidad retardada puede utilizarse para detectar una infección previa, pero se prefieren las pruebas serológicas. La prueba cutánea de la parotiditis se usa ampliamente para determinar si la inmunidad celular del paciente es competente.

Tratamiento No hay terapia antivírica para la parotiditis.

Prevención La prevención consiste en la inmunización con la vacuna viva, atenuada. La vacuna es efectiva y de larga duración (al menos 10 aíios), y causa pocos efectos secundarios. Se administra subcutáneamente a niños de 15 meses de vida, normalmente en combinación con las vacunas del sarampión y la rubéola. Puesto que es una vacuna viva, no debería administrarse a personas inmunodeprimidas o a mujeres embarazadas. La globulina inmune no es útil en la prevención o la mitigación de la orquitis.

VIRUS RESPIRATORIOSlNClTlAL Enfermedades El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa mas importante de neumonía y bronquiolitis en los niños.

Característicasimportantes El genoma RNA y la nucleocápside son los de un paramyxovirus tipico (Tabla 39-1). Sus espículas de superficie son proteínas de fusión, no hemaglutininas o neuraminidasas (Tabla 39-4). La proteína de Fusión provoca la fusión celular, formándose cdlulas gigantes multinucleadas (sincitio), lo que dio el nombre al virus. Los seres humanos y los chimpancés son los hospedadores naturales del VRS. Durante muchos años se creyó que el VRS s61o tenía un serotipo; sin embargo, mediante pruebas con anticuerpos monoclonales se han detectado dos serotipos, designados subgrupo A y subgrupo B. Los anticuerpos contra la proteina de fusión neutralizan la infectividad.

Diagnósticode laboratorio El diagnóstico de la parotiditis acostumbra a realizarse clínicamente, pero hay disponibles pruebas de laboratorio para su confirmación. El virus puede aislarse en cultivo celular de la saliva, el líquido cefalorraquideo, o la orina. Ademds, un aumento de 4 veces en el titulo de anticuerpos, ya sea en la prueba de inhibición de la hemaglutinación o en la de FC, es diagnóstico. También puede usarse una única prueba de FC que ensaya los antígenos S y V (vírico). Los anticuerpos contra el antígeno S indican una infección en curso, puesto que aparecen tempranamente y

Resumen del ciclo multiplicativo La multiplicación es similar a la del virus del sarampión (véase la pág. 270).

Transmisión y epidemiología La transmisión se produce por gotitas respiratorias y por contacto directo de manos contaminadas con la nariz y la boca. El VRS causa epidemias de infecciones respiratorias cada invierno, en contraste con muchos otros virus

272 1 CAPITULO 39 afríosr, que vuelven a entrar en la comunidad cada pocos años. Se produce a nivel mundiai, y prácticamente todo el mundo ha estado infectado a los 3 afios de edad. El VRS tambikn causa epidemias de infecciones respiratorias en niños hospitalizados; estas epidemias pueden controlarse lavándose las manos y usando guantes, lo que interrumpe la transmisión por el persopal hospitalario.

monodonal dirigido contra la proteína de füsión del VRS (palivizumab, Synagis) puede usarse para la profilaxis en nifios prematuros o inmunodeprimidos. Tambidn hay disponibles globulinas hiperinmunes (RespiGam) para la profilaxis en estos nifios y e0 niños con enfermedad pulmona crónica. Las epidemias nosocomial& pueden limitarse lavándose las manos y usando guantes.

Patogenia e inmunidad La infección por el VRS en niños es más grave y afecta

VIRUS PARAINFLUENZA

más a menudo al tracto respiratorio inferior que en los niños más mayores y en los adultos, en los que causa infecciones respiratorias leves del tracto superior. La i n k i ó n se localiza en el árbol respiratorio; no se produce viremia. La enfermedad grave en los niños puede tener un mecanismo inrnunopatogknico. Los anticuerpos maternos que pasan ai niño pueden reaccionar con el virus, formando inmunocom~leios, , .,Y dafio a las dlulas del uacto respiratorio. Ensayos con una vacuna inactivada provocaron una enfermedad más grave, un resultado inesperado que apoya este mecanismo. Muchos individuos tienen múitiples infecciones causadas por el VRS, lo que indica que la inmunidad es incompleta. La razón de esto se desconoce, pero no se debe a una variación antigdnica del virus. Los anticuerpos IgA respiratorios reducen la frecuencia de la infección por el VRS a medida que la persona se hace mayor.

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Manifestacionescllnicas En los niños, el VRS es una causa importante de enfermedades del tracto respiratorio inferior, como bronquiolitis y neumonía. El VRS es tambidn una causa importante de otitis media en niños pequefios. En los niños mayores y los adultos, el VRS causa irúicciones del tracto respiratorio superior, que se parecen al resfriado común.

Enfermedades Estos virus causan crup (laringotraqueobronquitis aguda), laringitis, bronquiolitis, y neumonía en niños y una enfermedad similar ai resfriado común en adultos.

Caracterlsticas importantes El genoma RNA y la nudeocápside son los de un paramyxovirus tipico (Tabla 39-1). Las espículas de superficie consisten en hemaglutinina (H), neuraminidasa (N), y proteina de fusión (F) (Tabla 39-4). La proteína de fusión media la formación de cdlulas gigantes multinucleadas. Las ~roteinasH v N están en la misma e s ~ í cula; la proteína F está en una espícula separada. Tanto los seres humanos como los animales son infectados Dor los virus parainfluenza, pero las cepas animales no infec, se ditan a los seres humanos. Existen cuatro t i ~ o saue ferencian por la antigenicidad, el efecto citopático, y la patogenicidad (vdase más adelante). Los anticuerpos contra las proteínas H o F neutralizan la infectividad.

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Resumen del ciclo multiplicativo

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La replicación es similar a la del virus del sarampión (vhse la pág. 270).

Transmisión y epidemiología Diagnósticode laboratorio La presencia del virus puede detectarse rápidamente por inmunofluorescencia en frotis del e~iteliores~iratorioo por aislamiento en cultivo celular. El efecto citopático en cultivo celular se caracteriza por la formación de dlulas gigantes multinudeadas. Un aumento en el título de anticuerpos de al menos 4 veces es diagnóstico.

Estos virus se transmiten por gotitas respiratorias. Causan enfermedad a nivel mundial, principalmente en los meses de invierno.

Patogeniae inmunidad

Se recomienda ribavirina (Virazole) aerosolizada para niños gravemente enfermos hospimhdos, pero no esta dara su efectividad. Una combinación de ribavirina y globulinas hiperiiunes contra el VRS puede ser más efectiva.

Estos virus causan enfermedad del árbol respiratorio superior e inferior sin Mremia. Una elevada proporción de las infecciones son subdínicas. Los virus parainfluenza 1 y 2 son los principaies causantes de cmp. El virus parainfluenza 3 es el parainfluenzavirus más comúnmesa aislado de niños con infección respiratoria inferior en los Estados Unidos. El virus parainfluenza 4 rara v a causa enfermedad, excepto el resfriado común.

Prevención

Manifestaciones clínicas

No hay vacuna. Intentos anteriores de proteger con una vacuna inactivada causaron un aumento en la gravedad de los síntomas. La inmunización pasiva con un anticuerpo

Los virus parainfluenza se conocen como la principd causa de crup en niños menores de 5 años de edad. 81 crup se caracteriza por una tos áspera, y ronquera. Ade

Tratamiento

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VIRUS RNA CON ENVOLTURA más del crup, estos virus causan una variedad de enfermedades respiratorias como el resfriado común, la faringitis, la laringitis, la otitis media, la bronquitis y la neumonia.

Diagnóstico de laboratorio La mayoria de las infecciones se diagnostican clinicamente. El diagnóstico puede realizarse en el laboratorio ya sea aislando el virus en cultivo celular u observando un aumento de 4 veces o mayor en el titulo de anticuerpos.

Tratamiento y prevención No hay ni terapia antivirica ni vacuna disponible.

.Transmisióny epidemiología Los coronavirus se transmiten por aerosoles respiratorios. La infección ocurre a nivel mundial v se vroduce tempranamente en la vida, como lo evidencia el hecho de que se detecten anticuerpos en más de la mitad de los niños. Las epidemias se producen principalmente en invierno, en un ciclo de 2 a 3 años. El SARS se originó en China en Noviembre de 2002 y se diseminó rápidamente a otros países. En el momento de escribirse este libro se han producido 8300 casos y 785 muertes, una tasa de mortalidad de aproximadamente el 9 %. Se produce transmisión entres personas, y algunos pacientes con SARS se cree que son «supertransmisores»,pero esto debe aún confirmarse. Al inicio de la epidemia, gran parte del personal hospitalario fue afectado, pero los procedimientos de control de las infecciones res~iratoriashan reducido mucho su diseminación dentro d2los hospitales. Hay muchos coronavirus animales y se sospecha que son la fuente del CoV-SARS. En el momento de escribirse este libro, la civeta parece ser el reservorio más probable del CoV-SARS. d

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Enfermedades Los coronavirus son una causa importante de resfriado común, probablemente la segunda en frecuencia sólo por detrás de los rinovirus. En el 2002, emergió una nueva enfermedad, una neumonia atipica denominada SARS (del inglts seuere acute respiratory syndrom: síndrome respiratorio agudo grave).

Características importantes Los coronavirus tienen un genoma RNA no segmentado, de cadena sencilla, de polaridad positiva. Son virus con envoltura con una nucleodpside helicoidal. En el microscopio electrónico pueden observarse las prominentes espiculas con forma de maza formando una «corona» (halo). Existen dos serotipos denominados 229E y OC43. La secuencia genómica del coronavirus que causó la epidemia de SARS (CoV-SARS) es diferente de las cepas humanas existentes. La secuencia genómica de diferentes aislados de CoV-SARS es muy similar, por lo que la antigenicidad del virus es probable que sea bastante estable.

Resumen del ciclo multiplicativo El virus se adsorbe a las ctlulas por sus espiculas de superficie (hemaglutinina), tras lo cual entra en el citoplasma, donde se descapsida. El genoma de cadena positiva se traduce en dos grandes poliptpidos, que son autoprocesados por la proteasa codificada por el virus. Dos de estos ptptidos se agregan para formar la polimerasa de RNA (transcriptasa) que replica el genoma. Además, se sintetizan mRNA, entonces se traducen en proteínas estructurales. El virus se ensambla y obtiene su envuelta del reticulo endoplásmico, no de la membrana plasmática. La replicación se produce en el citoplasma.

Patogenia e inmunidad La infección por coronavirus habitualmente está limitada a las ctlulas de la mucosa respiratoria. Aproximadamente el 50 % de las infecciones son asintomáticas, y no está claro que! papel juegan en la diseminación de la infección. La inmunidad tras la infección parece ser breve y puede producirse reinfección.

Manifestacionesclínicas El resfriado común causado por los coronavirus se caracteriza por coriza (rinorrea), dolor de garganta, afonia y fiebre leve. La enfermedad habitualmente dura varios dias y no tiene secuelas a largo plazo. El SARS es una neumonia atipica severa caracterizada por fiebre de al menos 38 OC, tos no productiva, disnea, e hipoxia. Frecuentemente se producen escalofrios, rigor, malestar, y dolor de cabeza, pero el dolor de garganta y la rinorrea no son comunes. Las radiografias de rayos X del pecho revelan infiltrados de «vidrio esmerilado» intersticides que no cavitan. Se observa leucocitopenia y trombocitopenia. El periodo de incubación del SARS oscila entre 2 y 10 días, con una media de 5 dias.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico del «resfriado común» es principalmente clinico. Si se sospecha SARS, pueden usarse pruebas basadas en la PCR y en anticuerpos.

Prevencióny tratamiento N o hay terapia antivirica ni vacuna disponible. Una combinación de ribavirina y glucocorticoides se ha probado en el tratamiento de casos de SARS graves, pero su eficacia es incierta.

Patogenia e.inmunidad La replicación inicial del virus se produce en la nasofaVIRUS DE LA RUBÉOLA Enfermedades Este virus causa la rubéola (sarampión alemán) y el síndrome congénito de la rubéola.

Características importantes El virus de la rubéola es un miembro de la familia de los togavirus. Está formado por una pieza de RNA de cadena sencilla, una nucleocápside icosaédrica, y una envoltura lipoproteica. Sin embargo, a diferencia de los paramyxovirus, como los virus del sarampión y la parotiditis, tiene un RNA de cadena positiva, y por lo tanto no presenta polimerasa en el virión. Sus espiculas de superficie contienen hemaglutinina. El virus tiene un único serotipo antigénico. Los anticuerpos contra la hemaglutinina neutralizan la infectividad. Los seres humanos son los hospedadores naturales.

Resumen del ciclo multiplicativo Puesto que el conocimiento que se tiene de la multiplicación del virus de la rubéola es incompleto, el siguiente ciclo se basa en la multiplicación de otros togavirus. Tras la penetración en la célula y la descapsidación, el genoma de RNA de cadena positiva se traduce en diversas proteínas estructurales y no estructurales. Nótese la diferencia entre los togavirus y los poliovirus, que también tienen un genoma RNA de cadena positiva pero traducen su RNA en una única poliprotefna grande, que es subsiguientemente procesada. Una de las proteínas no estructurales de la rubéola es una polimerasa de RNA RNAdependiente, que replica el genoma sintetizando primero un molde de cadena negativa, y entonces, a partir de éste, la progenie de cadena positiva. Tanto la replicación como el ensamblaje se producen en el citoplasma, y la envoltura se adquiere de la membrana externa con la salida del virión de la célula.

Transmisión y epidemiología El virus se transmite por gotitas respiratorias y de la madre al feto por vía transplacentaria La enfermedad tiene una incidencia mundial. En áreas en las que no se usa la vacuna, se producen epidemias cada 6-9 años. En los Estados Unidos aproximadamente un 1O % de las mujeres adultas jóvenes son susceptibles, y por lo tanto presentan el riesgo de dar a luz a niños con malformaciones congénitas. S610 hubo 181 casos declarados de rubeola en los Estados Unidos en 1997, un hecho atribuido al amplio uso de la vacuna. Durante varios años, el citomegalovirus, más que el virus de la rubéola, ha sido la principal causa de anomalías congénitas.

ringe y en los ganglios linfáticos locales. De ahi se disemina por la sangre a los órganos internos y la piel. El origen del exantema no esta claro; puede deberse a la vasculitis mediada por los complejos antlgeno-anticuerpo. La infección natural da lugar " a una inmunidad de por vida. No se producen segundos casos de rubéola; otros virus causan exantemas similares. como los coxsackievirus y los echovirus. Los anticuerpos atraviesan la placenta y protegen al recién nacido.

Manifestacionesclínicas A. RUBÉOLA La rubéola es una enfermedad leve, más corta que el sarampión. Tras un período de incubación de 14-21 dlas, un período prodrómico leve con fiebre y malestar es seguido de un exantema maculopapular, que empieza en la cara y progresa descendiendo y envolviendo a las extremidades. La linfoadenopatia auricular posterior es caracterlstica. El exantema dura típicamente 3 dias. Cuando se produce la rubéola en adultos, especialmente en mujeres, a menudo se produce poliartritis causada por complejos inmunes. 6. S~NDROME DE LA RUBÉOLA CONGÉNITA La significación del virus de la rubéola no es como causa de una enfermedad infantil leve si no como terat6geno. Cuando una mujer no inmune embarazada se infetta dur es~ecialmenteel ~ r i m e rmes. rante el ~ c i m e trimestre. pueden producirse malformaciones congénitas significativas como resultado de la viremia maternal v la infección fetal. La mayor tasa de anomallas durante las primeras semanas del embarazo se atribuye al desarrollo muy sensible de los órganos que se produce en ese momento. Las malformaciones son generalizadas y principalmente implican al corazón (conducto arterioso persistente), los ojos (cataratas), y el cerebro (hipoacusia y retraso mental). Además, algunos niños infectados en el útero pueden continuar excretando el virus de la rubéola durante meses tras el nacimiento, lo que supone un peligro significativo para la salud pública, porque el virus se puede transmitir a mujeres embarazadas. Algunos excretores congénicos son asintomáticos y sin malformaciones, y por lo tanto sólo pueden diagnosticarse si se aisla el virus. Los niños infectados congénitamente también tienen títulos de IgM significativos, y títulos de IgG que persisten durante mucho tiempo tras la desaparición de los anticuerpos maternos. I

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Diagnóstico de laboratorio El virus de la rubéola puede crecer en cultivo celular, pero produce poco efecto citopático (ECP). Por lo tanto, normalmente se identifica por su capacidad para interferir en el ECP de los echovirus. Si el virus de la rubéola

VIRUS RNA CON ENVOLTURA

está presente en la muestra del paciente y ha crecido en el cultivo celular, no aparecerá ECP cuando el cultivo se sobreinfecte con un echovirus. El diagnóstico tambikn puede establecerse observando un aumento en el título de anticucrpos de 4 veces o mayor entre el suero de la fase aguda y el de la fase convaleciente en la prueba de inhibición de la hemaglutinación o en ELISA, u observando la presencia de anticuerpos IgM en una única

muHtra de suero de la fase aguda, En una mujer embarazada expuesta al virus de la rubtola, la presencia de anticuerpos IgM indica infección reciente, mientras que un titulo 1:8 o mayor de anticuerpos IgG indica inmunidad, y la consiguiente ~roteccióndel feto. Si se ha producido una infección reciente, una amniocentesis puede revelar si hay virus de la rubéola en el líquido amniótico, lo que indica una infección fetal segura.

Tratamiento No hay terapia antivfrica.

Prevención La prevención implica la inmunización con la vacuna viva, atenuada. La vacuna es efectiva y de larga duración (al menos 10 años), y causa pocos efectos secundarios, excepto artralgias transitorias en algunas mujeres. Se administra subcutáneamente a niiíos a los 15 meses de vida (normalmente en combinación con la vacuna del sarampión y la de la parotiditis), y a mujeres adultas jóvenes no inmunizadas si no están embarazadas y usarán anticonceptivos durante los siguientes 3 meses. No hay evidencias de que el virus de la vacuna cause malformaciones. Puesto que es una vacuna viva, no deberia administrarse a pacientes inmunodeprimidos o a mujeres embarazadas. La vacuna ha causado una reducción significativa en la incidencia tanto de la rubéola como del síndrome con@nito de la rubéola. Induce algunas IgA respiratorias, interrumpiendo en consecuencia la diseminación del virus virulento de portadores nasaies. Pueden administrarse globulinas inmunes (IG) a mujeres embarazadas en el primer trimestre que hayan estado expuestas a un caso conocido de rubéola y para las que la interrupción del embarazo no sea una opción. Los principales problemas de la administración de IG son que hay casos en los que no impide la infección fetal, y que puede confundir la interpretación de las pruebas serológicas. Si la interrupción del embarazo es una opción, se recomienda intentar determinar si la madre y el feto han sido infectados como se describe en la sección Diagnóstico de laboratorio, anterior. Para proteger a las mujeres embarazadas de la exposición al virus de la rubéola, muchos hospitales requieren que su personal demuestre inmunidad, ya sea mediante pruebas serológicas o mediante una prueba de que han sido inmunizados.

1 275

OTROS TOGAVIRUS Otros togavirus de importancia médica se describen en el capítulo sobre los arbovirus (vkase el Capítulo 42).

H RHABDOVIRUS VIRUS DE LA RABIA Enfermedad Este virus causa la rabia.

Características importantes El virus de la rabia es el único miembro de importancia médica de la hmilia rhabdovirus. Presenta un RNA de cadena sencilla y una dpside con hrma alargada rodeada por una envoltura lipoproteica. Puesto que el genoma RNA tiene polaridad negativa, el virión contiene una polimerasa de RNA RNA-dependiente. El virus de la rabia tiene un único tipo antigénico. La antigenicidad reside en las espículas lipoproteicas de la envoltura. El virus de la rabia tiene un amplio espectro de hospedador: puede infectar a todos los marniferos, pero sólo ciertos mamíferos son una fuente importante de infección para los seres humanos (véase más adelante).

Resumen del ciclo multiplicativo El virus de la rabia se une al receptor de la acetilcolina en la superficie celular. Tras entrar en la cklula, la polimerasa de RNA del virión sintetiza cinco mRNA que codifican proteínas víricas. Tras la replicación del genoma de RNA vírico por la polimerasa de RNA codificada por el virus, el RNA progenie se ensambla con las proteínas del virión para formar la nucleodpside, y la envoltura es adquirida al gemar el virión en la membrana celular.

Transmisión y epidemiología El virus se transmite por la mordedura de un animal rabioso que se manifiesta agresivo, este comportamiento, morder, es inducido por la encefalitis vírica. En los Estados Unidos, la transmisión normalmente se produce por la mordedura de animales salvajes, como mofetas, mapaches y murciklagos; los perros y los gatos frecuentemente están inmunizados, y por lo tanto son una rara fuente de infección para los seres humanos. En los últimos años, los murciélagos han sido la fuente en la mayoría de casos de rabia humana en los Estados Unidos. Los roedores y los conejos no transmiten la rabia. La rabia humana también se ha producido en los Estados Unidos en personas que no han sido mordidas. El ejemplo más importante de este tipo de transmisión es la exposición a aerosolcs de secreciones de murciklagos que contengan el virus de la rabia. Otro ejemplo raro es la

transmisión en trasplantes de córnea tomada de pacientes que murieron de rabias no diagnosticadas. En los Estados Unidos se producen menos de 10 casos de rabia al aíio (la mayoría importados), mientras que en los países en vías de desarrollo se producen centenares de casos, principalmente a causa de los perros rabiosos. A nivel mundial, más de 40 000 personas mueren cada año por la rabia. El país de origen y el hospedador reservorio de una cepa del virus de la rabia puede establecerse a menudo determinando la secuencia de bases del genoma RNA. Por ejemplo, una persona desarrolló rabia clínica en los Estados Unidos, pero la secuenciación del genoma RNA reveló que el virus era la cepa mejicana. Después se descubrió que el hombre había sido mordido por un perro mientras estaba en México varios meses antes.

Patogenia e inmunidad El virus se multiplica localmente en el lugar de la mordedura, infecta a las neuronas sensitivas, y se despiaza por transporte axónico al sistema nervioso central. Durante el transporte en el interior del nervio, el virus está protegido del sistema inmunitario y se produce una escasa, si existe alguna, respuesta inmune. El virus se multiplica en el sistema nervioso central y entonces viaja hacia abajo por los nervios periftricos hasta las glándulas salivales y otros órganos. De las glándulas saiivales pasa a la saliva para ser transmitido por mordedura. No hay estado virémico. Dentro del sistema nervioso central se desarrolla encefalitis, con la muerte de las neuronas y la desmielinización. Las neuronas infectadas contienen una inclusión citoplásmica eosinófda denominada cuerpos de Negri, que es importante en el diagnóstico de laboratorio de la rabia. Puesto que muy pocos individuos han sobrevivido a la rabia, no hay información sobre la inmunidad a la enfermedad al ser mordidos otra v a .

Manifestacionesclínicas El período de incubación varía, según la localización del mordisco, desde tan corto como 2&manas a 16 semanas o más. Es menor cuando la mordedura se ha '~roducido en la cabeza más que en una pierna, porque el virus tiene que recorrer una distancia menor para aicanzar el sistema newioso central. Clínicamente, el paciente exhibe un pródromo de síntomas no específicos, como fiebre, anorexia, y cambios en la sensación en el lugar de la mordedura. En unos pocos días se desarrollan signos como confusión, letargo, y aumento en la salivación. Más notable es el espasmo doloroso de los músculos de la garganta al tragar. Esto provoca hidrofobia, una aversióna &ar agua porque es muy doloroso. En varios días, la enfermedad progresa a ataques, parálisis, y coma. Casi siempre se produce la muerte, pero con el advenimiento de sistemas de soporte dgunos individuos han sobrevivido.

Diagnóstico de laboratorio El rapido diagnóstico de la rabia en el animal normalmente se realiza por el examen del tejido cerebral usando anticuerpos fluorescentes contra el virus de la rabia o tinción histológica de los cuerpos de Negri en el citoplasma de las neuronas del hipocampo. El virus puede aislarse del cerebro del animal por crecimiento en cultivo celular, pero es demasiado lento para ser útil en la decisión de administrar o no la vacuna. La rabia en los seres humanos puede diagnosticarse por tinción con anticuerpos fluorescentes de una muesua de biopsia, tomada normalmente de la piel del cuello en la linea del pelo; por aislamiento del virus de Fuentes como la saliva, el liquido cefalorraquídeo, y el tejido cerebral; o por un aumento en el título de anticuerpos contra el virus. Los cuerpos de Negri pueden demostrarse en raspados de córnea y en muestras del cerebro de autopsias.

Tratamiento No hay terapia antiviral para un paciente con rabia. S610 hay disponible tratamiento de soporte.

Prevención Existen dos aproximaciones para la prevención de la rabia en los seres humanos: preexposición y postexposición. La inmunización preexposición con la vacuna de la rabia debería administrarse a individuos en grupos de aito riesgo, como veterinarios, cuidadores de zoológicos, y personas que viajen a áreas de infección hiperendémica, p. ej., miembros de los Cuerpos de Paz. La inmunización preexposición consiste en tres dosis administradas en los d a s 0, 7 y 21 6 28. Se administran dosis de recuerdo porque se debe mantener un título de 1 5 . La vacuna de la rabia es la única vacuna que se utiliza postexposición de forma rutinaria, es decir, después de que la persona haya estado expuesta ai virus por la mordedura de un animai. El largo período de incubación de la enfermedad confiere suficiente tiempo a i virus de la vacuna para inducir inmunidad protectora. En los Estados Unidos. la vacuna de la rabia contiene virus inactivado desarrolládo en dlulas humanas diploides. (Tambitn hav dis~onibleuna vacuna desarrollada en c ~ u l a spulmonares de mono o en ctlulas de embriones de pollo.) En otros países tambien están disponibles la vacuna de embrión de pato, o varias vacunas de tejido nervioso. La vacuna de embrión de pato es menos inmunógena, y las vacunas de tejido nervioso pueden causar una encefaiomielitis aidrgica como resultado de una reacción cruzada con la mielina humana:- Dor estas razones. se prefiere la vacuna de ctlulas humanas diploides (HDCV, del ingles human diploid celi vaccine). La inmunización postexposición implica el uso canto de la vacuna como de la globulina inmune de la rabia (RIG), obtenida de personas hiperinmunizadas, más la desinfección inmediata de la herida. Éste es un ejemplo L

VIRUS RNA CON ENVOLTURA

de inmunización pasiva-activa. Tambidn se debería considerar inmunizar contra el tdtanos. La decisión de administrar una inmunización postexposición depende de una variedad de factores, como 1) el tipo de animal (todos los ataques por animales salvajes requieren inmunización); 2) si el ataque por un animal doméstico fue provocado, si el animal estaba inmunizado adecuadamente, y si el animal está disponible para ser observado; y 3) si la rabia es endémica en la zona. Deberia pedirse consejo a los empleados de la sanidad pública local. El personal hospitalario expuesto a un paciente con rabia no necesita ser inmunizado a menos que se haya producido una exposición significativa, p. ej., una herida traumática al trabajador de asistencia sanitaria. Si la decisión es inmunizar, se recomienda HDCV y RIG. Se administran cinco dosis de HDCV (en los dias O, 3,7,14 y 28), pero la RIG s61o se administra una vez con la ~rimeradosis de HDCV (en un sitio diferente). La HDCV y la RiG se administran en sitios diferentes para prevenir la neuualización del virus de la vacuna w r los anticuems de la RiG. Se administra tanta RIG coAo sea posible en el iugar de la mordedura, y el resto intramusculmente. Si el animal ha sido capturado, se le deberfa observar durante 10 dias v sacrificarlo si desarrolla sintomas. Debería examinarse el cerebro del animal por inmunofluorescencia. La vacuna para la inmunización de perros y gatos consiste en virus de la rabia inactivado. La primera inmunización normalmente se administra a los 3 meses de vida, con dosis de recuerdo anuales o cada 3 arios.

RETROVIRUS VIRUS LINFOTR~PICOHUMANO DE CÉLULAST Existen dos retrovirus humanos importantes: el virus linfotrópico humano de células T, que se describe aquí, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se describe en el Capitulo 45.

Enfermedad El virus linfotrópico humano de cdlulas T (VLHT) de tipo 1 causa dos enfermedades diferentes: un cáncer denominado leucemia/linfoma de dlulas T del adulto, y una enfermedad neurológica denominada mielopatia asociada al VLHT (tambidn conocida como paraparesia espástica tropical o mielopatía crónica progresiva). El VLHT-2 tarnbidn parece causar estas enfermedades, pero la asociación está menos claramente documentada. (Toda la información de esta sección se refiere al VLHT- 1, a no ser que se indique lo contrario.)

Características importantes El VLHT y el VIH son dos miembros importantes de la familia retrovirus. Ambos son virus con envoltura con

1 277

una transcriptasa inversa en el virión y dos copias de un genoma RNA, de cadena sencilla y polaridad positiva. Sin embargo, el VLHT no mata a las células T, mientras que el VIH si lo hace. De hecho, el VLHT hace justamente lo contrario; causa una transformación maligna que «inmortaliza»las células T infectadas y les permite proliferar de un modo incontrolado. Los genes del genoma del VLHT cuyas funciones han sido claramente identificadas son los tres genes estructurales comunes a todos los retrovirus, a saber, gag, pol y env, más dos genes reguladores, t z c y m.En general, los genes y las proteínas del VLHT son similares a los del VIH en tarnafio y función, pero difieren en la secuencia de bases, y por lo tanto las proteínas difieren en la secuencia de aminoácidos (y la antigenicidad). Por ejemplo, la p24 es la principal proteina de la nucldpside tanto en el VLHT como en el VIH, pero difieren antigénicamente. Los viriones del VLHT y el VIH contienen una vanscriptasa inversa, una integrasa, y una proteasa. Las proteínas de la envoltura del VLHT son la gp46 y la gp21, mientras que las del VIH son la gp120 y la gp41. Las proteínas codificadas por los genes m y mc desempeñan el mismo papel funcional que las codificadas por los genes reguladores del VIH, tat y m.La proteina Tax es un activador transcripcional, y la proteina Rex controla el procesado del mRNA virico y su exportación del núcleo al citoplasma. La proteina Tax es necesaria para la transformación maligna de las células T. En contraste con otros retrovirus oncogdnicos, como el virus del sarcoma de Rous en pollos (vdase la pág. 305),el VLHT no posee un oncogdn en su genoma y no integra su DNA provirico en sitios específicos cerca de oncogenes celulares en el DNA de la cdlula T; es decir, no causa mutagdnesis insercionai. Más bien es la activación de la sintesis del mRNA celular y virico por la proteina Tax la que inicia la oncogdnesis. La proteina Tax activa la sintesis de IL-2 (que es un factor de crecimiento de cdlulas T) y la del receptor de la IL-2. La IL-2promueve un ápido crecimiento de las dlulas T y, eventualmente, la transformación maligna de la dlula T. La estabilidad de los genes del VLHT es mucho mayor que la del VIH. Como consecuencia, el VLHT no muestra el elevado grado de variabilidad en la antigenicidad de las proteinas de la envoltura que se produce en el VIH.

Resumen del ciclo multiplicativo La multiplicación del VLHT se cree que sigue un ciclo retrovírico tipico, pero ha sido dificil obtener información específica porque el virus crece mal en cultivo celular. El VLHT infecta principalmente a los linfocitos T CD-positivos. El receptor celular del virus se desconoce. Dentro del citoplasma, la transcriptasa inversa sintetiza una copia DNA del genoma, que miga al núcleo y se integra en el DNA celular. El mRNA virico es sintetizado por la polimerasa de RNA de la ctlula hospedadora, como se mencionó anteriormente. La proteina Rex controla la síntesis del mRNA gag/poi,el mRNA env, y su

subsiguiente transporte al citoplasma, donde se traduce en proteínas estructurales víricas. El RNA de longitud total destinado a ser el genoma RNA progenie también se sintetiza y se transporta al citoplasma. La nudeocápside se ensambla en el citoplasma y se produce la gemación en la membrana externa. El procesamiento de los polipkptidos precursores en proteínas funcionales está mediado por la proteasa codificada por el virus.

Transmisión y epidemiologia El VLHT se transmite principalmente por el uso de drogas intravenosas, el contacto sexual, o la lactancia materna. Rara v a se ha documentado transmisión transplacentaria. La transmisión por transfusión sanguínea ha disminuido mucho en los Estados Unidos con el advenimiento del análisis de la sangre donada para detecm los anticuerpos contra el VLHT y descarm la que sea positiva. La transmisión mediante productos sanguíneos procesados, como sueros de globuiiias inmunes, no se ha producido. La transmisión se cree que ocurre principaimente por la transferencia de células inCcctadas más que por virus libres, extracelulares. Por ejemplo, la sangre total, pero no el plasma, y los iinfocitos infectados en el semen son la principal fuente de los virus transmitidos sexuaimente. La infección por el VLHT es endémica en ciertas áreas geográficas, a saber, la región del Caribe, incluyendo el sur de Florida, Sudamérica oriental, el Africa occidental, y el sur de Japón. La tasa de adultos seropositivos alcanza el 20 % en algunas de estas áreas, pero la infección puede producirse en cuaiquier lugar, porque los individuos infectados migran de estas áreas de infección endémica. Al menos la mitad de la población de los Estados Unidos que está infectada por el VLHT está infectada con el VLHT-2, normalmente adquirido por el uso de drogas por vía intravenosa.

Patogenia e inmunidad El VLHT causa dos enfermedades distintas, cada una con un tipo de patogenia diferente. Una enfermedad es la leucemiallinfoma del adulto de células T (UTA), en la que la infección por el VLHT de los linfocitos T CD-4 positivos induce una transformación maligna. Como se describe anteriormente, la proteína Tax codiicada por el VLHT potencia la síntesis de I L 2 (hctor de crecimiento de células T) y el receptor de la IL2, lo que inicia el crecimiento incontrolado característico de una célula cancerígena. Todas las dlulas T malignas contienen el mismo DNA provirico integrado, indicando que la malignidad es monodonal, es decir, surge de una única dlula infectada por el VLHT. El VLHT permanece latente en el interior de las dlulas T malignas; es decir, generalmente las células malignas no producen VLHT La otra enfermedad es la mielopatía asociada al VLHT (HAM, del inglés H T L k o h d myelopatby), también conocida como paraparesia espástica tropical o mielopatía crónica progresiva. La HAM es una enfermedad desmieli-

nizante del ceebro y la médula espinal, especiaimente de las neuronas motoras de la médula espinal. La HAM está causada bien por una reacción cnuada autoinmune en la que la respuesta inmune contra el VLHT datia las nainrnas, o bien por las &las T Utotóxicas, que eliminan las neuronas iderradas con el VLHT.

Manifestacionesclinicas La LLTA se caracteriza por linfoadenopatía, hepatoespie nomegalia, lesiones iíticas del hueso y lesiones cutáneas. Estas manifestaciones están causadas por las dlulas T proliferantes que infiltran estos órganos. En la sangre, las cdulas T malignas presentan un núdeo diferente a@ forma de flona. Se observa hipercalcernia debida al aumento de la actividad osteodástica dentro del hueso. Las pacientes con LLTA a menudo presentan una inmunidad celular reducida, y son frecuentes las infecciones oportunistas por hongos y virus. Las manifestaciones dinicas de la HAM incluyen mo- , lestia al andar, debilidad de los miembros inferiores, y LD I j leve dolor de espalda. TambiCn puede producirse la pei dida del control de los intestinos y la vejiga. La pdrdidadé la función motora es mucho mayor que la pérdida serial. En el líquido cetalorraquídeose pueden hallar cél* T con un núcleo en forma de flor. La resonancia magnd tica nudear del cerebro nuestra signos no espedficos. & progresión de los síntomas se produce lentamente dyrante un periodo de años. La HAM se da p r i n c i p h 0 8 . en mujeres de mediana edad. La enfermedad se parece la esderosis mdtiple excepto en que la HAM no las remisiones caracteristicas de la esderosis múitiple. Tanto la LLTA como la HAM son enfermedades tivamente raras. La gran mayoria de personas infec con el VLHT desarrolla infecciones asintomáticas, n malmente detectadas por la presencia de anticue S610 una pequefia proporción de los infectados d lla LLTA o HAM.

Diagnósticode laboratorio La i&ón por el VLHT se determina detectando cuerpos contra el virus en el suero prueba de ELISA. El anáiisis de para confirmar un resultado positivo de PCR puede detectar la presencia VLHT en el interior de las células infkdas. Las de laboratorio usadas para el análisis de san contienen antígenos del VLHT- 1, pero pu duce una reacción cruzada entre el VLHTnormalmente se detecta la presencia de anucuerpos los dos virus. Sin embargo, algunos anticuerpos co VLHT-2 no son detectados en estas pruebas de ui rutina No se reaiiza el aislamiento, a partir de una m tra del paciente, del VLHT en cultivo celular. La LLTA se diagnostica al encontrar células nas en las lesiones. El diagnóstico de la HMA se la presencia de anticuerpos en el líquido cefaiorraq

VIRUSRNACON ENVOLTURA 1 27@ o deteaando ácidos nucleicos del VLHT en las ctlulas del liquido cefaiorraquideo.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS

Tratamiento y prevención

Los resúmenes de los microo

No hay un tratamiento antivirico especifico para la infección por el VLHT, y ningún fármaco antivírico curará las infecciones latentes debidas a l VLHT. La UTA se trata con regímenes de quimioterapia anticancerosa. Los kmacos antiviricos no han sido efectivos en el tratamiento de la HAM. Los glucocorticoidesy el danzo1 han producido mejoras en aigunos pacientes. No hay vacuna contra el VLHT. Las medidas p m t i vas incluyen el análisis de sangre donada para detectar la presencia de anticuerpos, el uso de condones para prevenir la tmmmisión d, y recomendar a las mujem con anticuerpos contra el VLHT que no amamanten a sus hijos.

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capítulo se encuentran en estos resúmenes para un

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PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

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Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutid& en este capitulo en la sección de Virologia Básica de la Parte X. USMLE (Nationd Board), preguntas pdcllcas. Consírltese tambiCn la Parte XI: USMLE (Nationd Board), exámenes prácticos.

Virus RNA sin envoltura

Los picornavirus son virus sin envoltura, pequefios (2030 nm) formados por una nudeocápside icosaédrica y un genoma de RNA de cadena sencilla. El genoma RNA tiene polaridad positiva; es decir, al entrar en la célula, funciona como el mRNA vírico. El genoma RNA es inusual porque presenta una proteína en su extremo 5' que sirve como cebador para la transcripción por la polimerasa de RNA. Los picornavirus se multiplican en el citoplasma de las cdulas. No se inactivan con disolventes lipidicos, como el éter, porque no tienen envoltura. La familia de los picornavirus incluye dos grupos de importancia médica: los enterovirus y los tinovinis. Entre los principales enterovirus están el poliovirus, los coxsackevirus, los echovirus, y el virus de la hepatitis A (que se describe en el Capítulo 41). Los enterovirus infectan principalmente el tracto intestinal, mientras que los rinovirus se hallan en la nariz y la garganta (rino = nariz). Las características más importantes de los virus que infectan normalmente el tracto intestinal se resumen en la Tabla 40-1. Los enterovirus se multiplican óptimamente a 37 oC,mientras que los rinovirus crecen mejor a 33 oC,en concordancia con la menor temperatura de la nariz. Los enterovirus son estables en condiciones ácidas (pH 3-5), lo que les permite sobrevivir a la exposición a los ácidos g&tricos, mientras que los rinovirus son ácidolábiles. Esto explica porqué las infecciones por rinovirus están restringidas a la nariz y la garganta.

ENTEROVIRUS 1. Poliovirus

Enfermedad Este virus causa la poliomielitis.

Características importantes El rango de hospedador se limita a los primates, es decir, los primates humanos y no humanos, como los monos y los macacos. Esta limitación se debe a la unión de la proteína de la cápside virica a un receptor sólo hallado en la membrana de las células de primates. Sin embargo, n6tese que el RNA virico purificado (sin la proteína de la cápside) puede entrar y multiplicarse en muchas células

de no primates - e l RNA puede evitar el receptor de la membrana celular; es decir, es un «RNA infeccioso-. Hay tres tipos serol6gicos (antigénicos) basados en determinantes antigénicos diferentes en las proteínas de la cápside externa. Puesto que hay poca reacción cruzada, la protección de la enfermedad requiere la presencia de anticuerpos contra cada uno de los tres tipos.

Resumen del ciclo multiplicativo El virión interacciona con receptores celulares específicos en la membrana celular y entra en la célula. Se eliminan entonces las proteinas de la cápside. Tras la descapsidación, el RNA del genoma funciona como mRNA y se traduce en un polipéptido muy largo denominado proteína vírica no capsidica 00. Este polipkptido es escindido en múltiples pasos por una proteasa codificada por el virus para formar tanto las proteinas de la cápside de los viriones de la progenie como diversas proteínas no capsidias, incluyendo la polimerasa de RNA que sintetiza los genomas de RNA de la progenie. La replicación del genoma se produce mediante síntesis de una cadena negativa complementaria, que sirve entonces como molde para las cadenas positivas. Algunas de estas cadenas positivas funcionan como mRNA para obtener más proteínas vírias, y las restantes serán genomas de los viriones de la progenie. El ensamblaje de los viriones de la progenie se produce por la encapsidación del genoma de RNA con las proteínas de la cápside. Los viriones se acumulan en el citoplasma celular y son liberados con la muerte de la célula. No geman la membrana celular.

Transmisión y epidemiología El poliovirus se transmite por la via f d - o r a l . Se multiplica en la orofáringe y en el tracto intestinal. Los seres humanos son los únicos hospedadores naturales. Como resultado del éxito de la vacuna, la poliomielitis causada de forma natural por el virus «salvaje»ha sido erradicada de los Estados Unidos y, en realidad, de todo el hemisféao oeste. Los raros as&que se producen en los Estados Unidos ocurren principalmente en 1) personas expuestas a cepas reconvertidas en virulentas del virus atenuado de la vacuna viva y 2) personas no inmunizadas expuestas a poliovirus «salvaje» en viajes al extranjero. Antes de que estuviera disponible la vacuna, se daban epidemias en verano y otofio. La poliomielitis era una enfermedad temida a nivel mundial, pero la O r p h c i ó n Mundial de la Salud anti-

VIRUS RNA SIN ENVOLTURA 1

Tabla 40-7. '

Caracterlsticas de los virus que infectan habitualmente el tracto intestinal.

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.., . ~ i

Addo nudeico

Enfermedad

NQmerode &POS

Inmunidadde por vida

Vacune disponible

Terapia antMral

iii-ii-iiii.iii--ii----iii.-i--i--------.-------------d-------.---------------------------------

Poliovirus RN A Poliomielitis 3 Si (especificade tipo) t ..--------..----....-----...--------.-.--------------..*-------..-..-----...*-----.--------Echovirus RNA Meningitis,etc. Muchos No ---...-------.-.-----.--------.----------.*..--------------.-------.*...------.-.-----.*---Coxsackievirus RNA Meningitis,carditis,etc. Muchos No -.------..------.-..------.-.-----....------.....------.-.-----.-------.....------...------.-.

Virus de la hepatitis A RNA Hepatitis 1 Si + (enterovirus 72) .-----....--------------.---.-----.*.-------...------------------------.-.--------.--------. 2

Rotavirus RNA Diarrea ~arios' No --------------.------.---------------------------.-----------------------------------Virus ~orwalk~

RN A

Diarrea

Desconocido

No

Arbovirus

DNA

Diarrea

4l;de los que 2 causan diarrea

Desconocido

l

El número exacto se desconoce.

La vacuna de los rotavirus fue retirada debido a los efectos secundarios (veaseel texto). El virus Norwalk se ha renombrado como Norovirus. cipó que para el año 2005, o poco despuk, estará erradicada. E4 amplio uso de la vacuna viva (véase más adelante) hace esa remarcable hazatía posible. Por ahora, la viruela es la única enfermedad infecciosa que ha sido erradicada, como consecuencia del uso a nivel mundial de la vacuna de la viruela.

Patogenia e inmunidad Tras multiplicarse en la orofaringe y el intestino delgado, especialmente en el tejido linfatico, el virus se disemina a través de la circulación sanguínea al sistema nervioso central. Tambidn puede diseminarse de forma retrógrada a lo largo de los axones de los nervios. En el sistema nervioso central, el poliovirus se multiplica preferentemente en las neuronas motoras, localizadas en el asta anterior de la mCdula espinal. La muerte de estas dlulas prwoca la parálisis de los músculos inervados por estas neuronas. La parálisis no se debe a la infección de las dlulas musculares. El virus tambitn afecta al tronco del endfao, dando lugar a poliomielitis ubulb m (con parálisis respiratoria), pero raramente dafia la corteza cerebral. En los individuos infectados, la respuesta inmune consiste tanto en IgA intestinales como en IgG humorales contra el serotipo específico. La infección proporciona inmunidad especifica de tipo de por vida.

Manifestaciones cllnicas El rango de respuestas a la infécción por poliovinis incluye 1) infección inaparente, asintomática; 2) poliomielitis aboruva; 3) poliomielitis no paraiítica; y 4) poliomielitis p d uca La infección asintomáuca es bastante común. h r o x i madamente un 1% de las infmiones son clínicamente aparentes. E4 periodo de incubación suele ser de 10-14 dlas.

La forma clinica m& común es la poliomielitis abortiva, que es una enfermedad febril leve, caracterizada por cefdea, dolor de garganta, nduseas y vómitos. La mayoría de los pacientes se recuperan espontáneamente. La poliomielitis no paralítica se manifiesta como meningitis aséptica con fiebre, cefalea y rigidez de nuca. También se suele resolver espontáneamente. En la poliomielitis paralítica, la principal manifestación es una parálisis flácida, pero la implicación del tronco del encdfalo también puede dar lugar a parálisis respiratoria con riesgo para la vida. Tambitn se producen espasmos musculares. El dafio del nervio motor es permanente, pero se produce cierta recuperación de la h c i ó n muscular por la compensación de otros nervios. En la polio paralítica, a menudo están afectados tanto las meninges como el parenquima cerebral (meningoencefalitis). Si la medula espina también está afectada, se habla de meningomieloencefalitis. Se ha descrito un sindrome pospolio que se produce muchos años despuh de la enfermedad aguda. Se produce un marcado deterioro de la función residual de los músculos afectados muchos años despuds de la fase aguda. La causa de este deterioro se desconoce. No se produce un estado portador permanente tras la infección por poliovirus, pero la excreción del virus en las heces puede producirse durante varios meses.

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Diaanóstico de laboratorio El diagnóstico se establece ya se por el aislamiento del virus o por un aumento en el título de anticuerpos. El virus puede recuperarse de la garganta, las heces, o por el liquido cefalorraquideo por inoculación en cultivos celulares. El virus causa un efecto cito~kico(ECP) Y puede identificarse por neutralización del Gticuerpos específicos.

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Tratamiento No hay terapia antMIña. El t r a W ~ n t oe ~ d limitado al alivio sintomático y respiración asistida, si se requiere. La fisioterapia para los músculos afectados es importante.

Prevención La poliomielitis puede prevenirse tanto con la vacuna inactivada (vacuna S&, VPI) como con la vacuna viva, ate-

nuada (vacuna Sabin, vacuna oral, VPO) (Tabla 40-2). Ambas vacunas inducen anticuerpos humorales, que neutralizan el virus que entra en la sangre y asi previenen la infección del sistema nervioso central y la enfermedad. Tanto la vacuna viva como la inactivada contienen los tres serotipos. Actualmente se prefiere la vacuna inactivada Dor razones aue se describen más adelante. La versión actual de la vacuna inactivada se denomina vacuna de la polio potenciada, o eTPV (del inglds mhanced inactivatedpolio vaccine). Presenta una mayor tasa de seroconversión e induce un titulo más elevado de anticuerpos que la VPI previa. La eIPV cambien induce IgA intestinales, lo que hace que tambidn interrumpa la transmisión, pero la cantidad de IgA secretora inducida por la eIPV es menor que la cantidad inducida por la VPO. La VPO es por lo tanto la preferida en los intentos de erradicación. La única versión de la vacuna de la polio actualmente producida en los Estados Unidos es la eIPV.

1

En el pasado, en los Estados Unidos se preferia la vacuna viva por dos razones principales. l) Interrumpe la transmisión fecai-oral induciendo IgA secretoras en el tracto gastrointesitnal. 2) Se administra oralmente y tambidn es mejor aceptada que la vacuna inactivada, que debe inyectarse. La vacuna viva presenta dos desventajas: 1) Raramente se producirá la reconversión del virus atenuado en virulento, y puede producirse la enfermedad (especialmente para el virus de tipo 3); 2) puede causar enfermedad en personas inmunodeficientes y por lo tanto no se les deberia administrar; 3) la infección del tracto gastrointestinal por otros enterovirus puede limitar la multiplicación del virus de la vacuna, reducikndose la protección; y 4) debe mantenerse refrigerada para prevenir la inactivación del virus vivo por el calor. La duración de la inmunidad se cree que es mayor

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mahvxat-rinqueconlainaindr,paoniatnibu

se recomienda una dosis de recuerdo. El programa de vacunación aprobado actualmente consiste en cuatro dosis de vacuna inactivada administrada a los 2 meses, 4 meses, 6- 18 meses, y tras ingresar en el coleeio " a los 4-6 años. Una dosis de recuerdo (durante la vida) se recomienda para adultos que viajen a áreas endkmicas. El uso de la vacuna inactivada deberia rev venir algunos de los aproximadamente 10 casos al año he polio ~araiíticaasociada a la vacuna aue derivan de la reconversión del virus atenuado en la vacuna. En el pasado, algunos lotes de la vacuna del ~oliovinisestuvieron contaminados con un papovavirus, el virus SV40, que causa sarcoma en roedores. El virus SV40 fue un virus «pasa1 Tabla 40-2. Caracteristicas importantes jero» en las dulas de rifión de mono usadas para hacer de las vacunas del poliovirus. crecer el poliovirus para la vacuna. Afortunadamente, no se ha producido un aumento en los cánceres desarrollados Atributo Inactivada Viva ib en las personas que fueron inoculadas con la vacuna de la (Salk) (Sabin) , . polio que contenía el virus SV40. Sin embargo, hay algunas evidencias de que el DNA del SV40 puede hallarse en Previene la enfermedad SI No ciertos cánceres humanos como el linfoma no hodghNo SI Interrumpe la transmisi6n niano; el papel del SV40 como causa de cáncer en perso-----.--...-.--..-..---.-......-------------------------------------------------------) nas inmunizadas con versiones anteriores de la vacuna de Induce IgG humoral SI SI ..-.----.----.........-..........-.*.-.---.-.-.-*-.................................... la polio no se ha resuelto. Actualmente, los cultivos celuInduce IgA intestinal No SI lares usados con finalidades vacunales se a n a i i i cuida-...--------------------------------------------------------------------------------dosamente para excluir la presencia de virus adventicio Presenta protección secundaria La inmunización pasiva con suero de globulinas por diseminación a otros No SI .-----.------------.---------...------------------------------------------------------munes está disponible para la protección de individ Interfierecon la multiplicaci6n del no inmunizados que se sabe que han estado expuestos. virus virulento en el intestino No SI -.--------------.------------------------------------.---.--.-.-.----.------.------Tarnbien se produce inmunización pasiva de los recidn nacidos como resultado del paso de anticuerpos IgG maSe reconvierte en virulento No SI (raramente) . ----------------------------------------------------------.---.-------.-.-....-.-..---ternales a través de la La ~~infección con otros enterovirus La cuarentena de los ~acientescon la enfermedad no puede impedir la inmunización -Wkb . -. SI ----*------.--------------------------------------------------------------*-----..---es efectiva porque se pr&uce una excreción fecai del virus en individuos infectados antes de la aparición de los dirtede causar enfermedad en ~!inmunodepnmidos No SI sintomas, y en aquellos que permanecen asintomáticos. --------------------------------------------------------.------.-.-..-...-...-........-

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VIa de administración Inyección Oral ----.---------------------------------------------------------------------------------

2. CoxsackievlrUs Requiere refrigeración No SI -.-.-----------------.------------.------------.----------*---.----------*----.-.--*-.Los coxsackievirus se denominan asl por el pueblo dc Duraciónde la inmunidad Más corta Mds larga Coxsackie, NY,donde se aislaron por primera vez.

VIRUS RNA SIN ENVOLTURA

Enfermedad Los coxsackievirus causan una variedad de enfermedades. Los virus del grupo A causan, por ejemplo, herpangina, conjuntivitis hemordgca aguda, y enfermedad de manos, pies y boca, mientras que los virus del grupo B causan pleurodinia, miocarditis, y pericarditis. Ambos tipos causan una enfemedad del tracto respiratorio superior inespecifica (resfriado común), exantemas febriles y meningitis aséptica.

Características importantes La clasificación de grupo se basa en su patogenia en ratones. Los virus del grupo A causan miositis diseminada y parálisis flácida, que es rápidamente &tal, mientras que los virus del gtupo B causan lesiones generalizadas, menos graves, del corazón, el páncreas y el sistema nervioso central, asi como miositis focal. Se conocen al menos 24 serotipos de los coxsackievirus A v 6 semti~osde los coxsackievirus B. El tamafió y la esttktura del virión y la naturaleza del genoma RNA son similares a los del poliovirus. A diferencia del poliovirus, pueden infectar mamiferos que no sean primates.

1

283

B. ENFERMEDADES ESPEC~FICASDEL GRUPO B La pleurodinia (enfermedad de Bornholm, mialgia epidemica) se caracteriza por fiebre y dolor de pecho severo de tipo pleuritico. La miocarditis y la pericarditis se caracterizan por fiebre, dolor de pecho, y signos de fallo congestivo. La cardiomiopatia dilatada con hipocinesia global del miocardio es una secuela temida que a menudo requiere trasplante cardiaco o mantenimiento vital. La diabetes en ratón puede ser causada por daño pancreático como consecuencia de la infección con coxsackievirus B4. Este virus se sospecha que tiene un papel similar en la diabetes juvenil en humanos.

C. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS DOS GRUPOS Ambos grupos de virus pueden causar meningitis aséptica, paresia suave, y parálisis transitoria. Tambien pueden producirse infecciones del uacto respiratorio superior y enfermedades febriles de menor importancia con o sin exantema.

Diagnósticode laboratorio El diagnóstico se establece ya sea aislando el virus en cultivo celular o ratones lactantes, u observando un aumento en el titulo de anticuerpos neutralizantes.

Resumen del ciclo multiplicativo La multiplicación es similar a la del poliovirus.

Tratamiento y prevención

Transmisión y epidemiología

No se dispone de terapia antiviral ni vacuna contra estos virus. La inmunización pasiva no se recomienda.

Los coxsackievirus se transmiten principalmente por la via fecal-oral, pero tambitn intervienen los aerosoles. Se multiplican en la orofaringe y en el tracto intestinal. Los seres humanos son los únicos hospedadores naturales. Las infecciones por coxsackievirus se producen en todo el mundo, principalmente en verano y otoño.

Patogenia e inmunidad Los virus del grupo A tienen predilección por la piel y las membranas mucosas, mientras que los virus del grupo B causan enfermedad en varios órganos, como el corazón, la pleura, el páncreas y el higado. Tanto los virus del grupo A como los del grupo B pueden afectar las meninges y las neurona motoras (celulas del asta anterior), causando parálisis. Desde su sitio original de multiplicación en la orofaringe y el tracto gastrointestinal, se diseminan por la circulación sanguínea. La inmunidad tras la infección viene proporcionada por los anticuerpos IgG especfficos de tipo.

Manifestacionesclínicas A. ENFERMEDADES ESPEC~FICASDEL GRUPO A La herpangina se caracteriza por fiebre, dolor de garganta, y vesículas dolorosas en la orofaringe. La enfermedad de manos, pies y boca se caracteriza por un exantema vesicular en las manos y los pies, y ulceraciones en la boca, principalmente en niños.

3. Echovirus El prefijo ECHO es un acrónimo de entMc cytophatic human orphan (virus entericos citopáticos humanos huerfanos). Aunque se denominaron «huerfanos»porque inicialmente no se asociaron con ninguna enfermedad, ahora se conocen por causar una variedad de enfermedades como meningitis aseptica, infección del tracto respiratorio superior, enfermedad febril con y sin exantema, diarrea infantil, y conjuntivitis hemorrágica. La estructura de los echovirus es similar a la de otros enterovirus. Se han aislado más de 30 serotipos. En contraste con los coxsackievirus, no son patógenos para los ratones. A diferencia de los poliovirus, no causan enfermedad en monos. Se transmiten por la vfa fecai-oral y se producen a nivel mundial. La patogenia es similar a la de otros enterovirus. Junto con los coxsackievim, los echovitus son una de las principales causas de meningitis aséptica (vírica). El diagnóstico se establece por el aislamiento del virus en cultivo celular. Las ptuebas serológicasson de poca utilidad, porque hay un gran número de semtipos y no hay un antígeno común. No hay terapia antiviral ni vacuna disponibles.

4. Otros enterovirus En vista de la dificultad para clasificar muchos de los enterovirus, todos los nuevos aislados han recibido una simple designación numkrica desde 1969.

C

284

1 CAP~TULO~O

El enterovirus 70 es la principal causa de coniuntivitis hemorrágica aguda, caraCterizada por hemorrGa petequial en las conjuntivas bulbares. Normalmente se produce una recuperación completa, y no existe terapia. El enterovirus 71 es una de las principales causa de enfermedad virica del sistema nervioso central. incluyendo meningitis, encefalitis, y parálisis. Tambidn causa diarrea, hemorraeias ~ulmonares.enfermedad de manos, pies y boca, y herpangina. El enterovirus 72 es el virus de la hepatitis A, que se describe en el Capitulo 4 1. V

.

Enfermedad

Unos poc0.s serotipos de rinovirus son prevalentes durante una estación, sólo para ser reemplazados por otros serotipos durante la estación siguiente. Parece que la población desarrolla inmunidad frente a los serotipos prevaientes, pero permanece susceptible a otros.

Patogenia e inmunidad El portal de entrada es el tracto respiratorio superior, y la infección se limita a esta zona. Los rinovirus raramente causan enfermedad en el uacto respiratorio inferior, probablemente porque crecen pobremente a 37 oC. La inmunidad es especifica de serotipo y está en función de las IgA secretoras nasaies más que de los anticuerpos humorales.

Manifestacionesclínicas Hay más de 100 tipos serológicos. Se multiplican mejor a 33 OCque a 37 oC, lo que explica porqué afectan principalmente a la nariz y a la conjuntiva más que ai tracto respiratorio inferior. Puesto que son ácido-lábiies, son inactivados por los acidos gíístricos cuando se tragan. Esto explica porqut no infectan el tracto gasuointestinal, a diferencia de los enterovinis. El rango de hospedador se limita a los seres humanos y los monos.

Resumendel ciclo multiplicativo La multiplicación es similar a la de los poliovinis. El receptor de la superficie celular para los rinovirus es el ICAM-1, una proteina de adhesión localizada en la superficie de muchos tipos de células.

Transmisióny epidemiología Hay dos modos de transmisión de estos virus. En el pasado se aceptó que se transmitían directamente entre personas por aerosoles de gotitas respiratorias. Sin embargo, ahora parece que la transmisión de forma indirecta en la que las gotitas respiratorias se depositan en las manos o en las superficies, como una mesa, y entoncesson transportadas por los dedos a la nariz o los ojos, es tambien importante. El resfriado común aparece como la infección humana más común, aunque es diHcil obtener los datos porque es una enfermedad no bien definida y no es una enfermedad de deciaración obligatoria Cada año se pierden millones de días de trabajo y de escuela como resultado del resfriado común. Los rinovirus se encuentran en todo el mundo, causando enfermedad particularmente en otofio y en invierno. La razón de esta variación estaciona no está clara. Las bajas temperaturas de por si no predisponen al resfriado común, pero la aglomeración que se produce en las escuelas, por ejemplo, puede potenciar la transmisión durante el otoño y el invierno. La frecuencia de los resfriados es elevada en nifios y menor en los adultos, presumiblemente por la adquisición de inmunidad.

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1

Estos virus son la principal causa del resfriado común.

Caracteristicasimportantes

.

Tras un periodo de incubación de 2-4 dias, son comunes los estornudos, la secreción nasal, el dolor de garganta, la tos y el dolor de cabeza. Puede producirse sensación de frio, pero hay pocos sintomas sisttmicos más. La enfermedad dura aproximadamente una semana. Cabe sefialar que otros virus, como los coronavirus, los adenovinis, el virus de la gripe C y los coxsackievirus tambidn causan el sindrome del resfriado común.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico puede establecerse mediante el aislamiento del virus de las secreciones nasaies en cultivo celiilar, pero raramente se intenta. No se reaiizan pruebas serológicas.

Tratamiento y prevención No hay disponible una terapia antivírica especlfica. Las vacunas son poco practicas debido al elevado número de serotipos. Los pafiuelos de papel impregnados con deshfectante, como el yodo, limitan la transmisión ai usarse para eliminar los rinovinis de dedos contaminados coh secreciones respiratorias. Las dosis de vitamina C el&das tienen poca capacidad para prevenir los resfriados hducidos por rinovirus. Hay disponibles pastillas con gluconato de zinc para el tratamiento del resfriado común, pero su eficacia todavia no se ha probado.

Los dicivirus son virus pequefios, sin envoltura, q y RNA de cadena sencilla y polaridad positiva. Aunqqo comparten estas características con los picornavinis, l& calicivirus se diferencian de los ~icornavirusDor aue tia nen un genoma más grande y espiculas distintivas en a superficie. Hay dos patógenos humanos en la familia& los calicivirus: el virus Norwaik y el virus de la hepatiL E. El virus de la hepatitis E se describe en el Capitulo 41:

. .

VIRUS RNA SIN ENVOLTURA /

VIRUS NORWALK (NOROVIRUS) Enfermedad El virus Norwaik (también conocido como Norovirus) es una de las causas más comunes de gastroenteritis en adultos de todo el mundo. Su nombre se debe a una epidemia de gastroenteritis ocurrida en una escuela en Norwdk, Ohio, en 1969.

Características importantes El virus Norwalk tiene un genoma RNA no segmentado, de cadena sencilla y polaridad positiva. Es un virus sin envoltura con una nucleodpside icosaddrica. No hay polimerasa en el virión. En el microscopio electrónico se pueden ver 10 espiculas prominentes y 32 depresiones ciatiformes. El número de serotipos es incierto.

Resumendel ciclo multiplicativo

285

ducirse una infección prolongada. En algunas epidemias, e im~licación determinados ~acientesmanifiestan signos " del sistema nervioso central, como dolor de cabeza, meningismo, fotofobia, y obnubilación.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico es principalmente clinico. Puede usarse una prueba basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymnrüe chain reaction), pero no se acostumbra a hacer.

Tratamiento y prevención No se dispone de terapia antivirica ni vacuna. La deshidratación y el desequilibrio electrolitico pueden requerir liquidos intravenosos. Probablemente sean útiles la higiene personal, como el lavado de manos; y las medidas de sanidad pública, como la adecuada depuración de las aguas residuales.

El virus Norwalk no crece bien en cultivo celular, por lo que ha sido dificil estudiar su ciclo multiplicativo. Se cree que se multiplica de un modo similar a los picornavirus.

Transmisión y epidemiología El virus Norwalk se transmite por la via fecal-oral, a menudo implicando la ingestión de marisco y agua contaminados. Las epidemias habitualmente se producen en grupos, como barcos de cruceros (especialmenteen la región del Caribe), escuelas, campamentos, hospitales, y clinicas de reposo. La transmisión entre personas tambien ocurre, especialmente en grupos. Hay muchos d i civirus animales, pero no hay evidencias de que causen infección humana. La infección está potenciada por varias caracteristicas del virus: baja dosis infectiva, excreción del virus en las heces durante varias semanas tras la recuperación, y resistencia a la inactivación por cloración y por la sequedad del ambiente.

Patogenia e inmunidad La infección por el virus Nowalk está tipicamente limitada a las células de la mucosa del tracto intestinal. Se produce diarrea acuosa sin glóbulos rojos o blancos. Muchas infecciones son asintomáticas, como determina la detección de anticuerpos. La inmunidad tras la infección parece ser breve y puede producirse reinfección.

Manifestacionesclinicas La enfermedad se caracteriza por la aparición repentina de vómitos y diarrea acompañados por fiebre baja y calambres abdominaies. Ni los vómitos ni las heces contienen sangre. La enfermedad generalmente dura varios días y no hay secuelas de larga duración, excepto en aigunos pacientes inmunodeprimidos en los que puede pro-

REO es un acrónimo de respiratoy enteric orphan (virus respiratorio entdrico hudrfano); cuando se descubrió el virus, se aisló de las vias respiratoria y entérica, y no se asoció con ninguna enfermedad. Los rotavirus son los patógenos humanos más importantes de la familia reovirus.

ROTAVIRUS Enfermedad Los rotavirus son la causa más común de gastroenteritis virica en niños pequeños.

Caracterlsticas importantes Los reovirus, incluyendo los rotavirus, están formados por un genoma RNA segmentadol de cadena doble rodeado por una cápside icosaédrica de doble capa sin envoltura. El virión contiene una polimerasa de RNA RNA-dependiente. Se requiere una polimerasa en el virión porque las celulas humanas no tienen una polimerasa de RNA que pueda sintetizar mRNA a partir del RNA molde de cadena doble. Muchos animales domésticos están infectados con sus propias cepas de rotavirus, pero no son una Fuente de enfermedad humana. Hay al menos seis serotipos de rotavirus humanos. La hemaglutinina vfrica es el antigeno especifico de tipo.

' Los rotavirus tienen I I segmentos; otros reovims tienen 10.

Resumen del ciclo multiplicativo Los rotavirus se unen a la superficie celular a travks del receptor B-adrenérgico. Tras la entrada del virión en la célula, la polimerasa de RNA RNA-dependiente sintetiza mRNA de cada uno de los 10 6 11 fragmentos en el citoplasma. Los 10 6 1 1 mRNA se traducen en el correspondiente número de proteinas estructurales y no estructurales. Una de éstas, una polimerasa de RNA, sintetiza cadenas negativas que formaran parte del genoma de los virus progenie. Las proteinas de la cápside forman una cápside incompleta alrededor de las cadenas negativas, y entonces se sintetizan las cadenas positivas de los segmentos del genoma progenie. El virus se libera del citoplasma por lisis celular, no por gemación.

Transmisión y epidemiología Los rotavirus se transmiten por la via fecal-oral. La infección se produce a nivel mundial, y a los G años de edad la mayoria de los niños tiene anticuerpos contra al menos un serotipo.

Patogenia e inmunidad Los rotavirus se multiplican en las dlulas de la mucosa del intestino delgado, provocando la secreción en exceso de fluidos y electrólitos en el lumen intestinal. La consiguiente pdrdida de sal, glucosa y agua da lugar a diarrea. No se produce inflamación, y la diarrea no es sanguinolenta. Se cree que esta diarrea acuosa está causada principalmente por la estimulación del sistema nervioso entérico. La virulencia de ciertos reovirus en ratones se debe a proteinas codificadas por varios segmentos del genoma especficos. Por ejemplo, un gen gobierna el tropismo tisular, mientras que otro controla la inhibici6n de la síntesis de RNA y proteinas celulares. La inmunidad frente a la infección por rotavirus no está clara. Es probable que las IgA intestinales dirigidas contra serotipos específicos protejan frente a la reinfección, y que las IgA del calostro protejan a los recién nacidos hasta los 6 meses de vida.

Manifestaciones clinicas La infección por rotavirus se caracteriza por náuseas, vómitos y diarrea acuosa no sanguinolenta. La gastroenteritis es más grave en los niños pequeños, en los que la

deshidrataci6n.y el desequilibrio electroliticoson el principal problema. Los adultos normalmente presentan sintomas de menor importancia.

Diagnósticode laboratorio Aunque el diagnóstico de muchos casos de gastroenteritis virica no implica el laboratorio, el diagnóstico puede realizarse por la detección del rotavirus en las heces usando radioinmunoanálisis o ELISA. Esta aproximación es factible porque existe un elevado número de particulas viricas en las heces. La demostración original de rotavirus en las heces se realid Dor inmunomicrosco~ia electrónica, en la que los anticuerpos agregan los viriones, permitiendo su visualización con el microscopio electrónico. Esta técnica no es factible para el uso clinico de rutina. Además de la detección de los antígenos, el diagnóstico puede establecerse por la observación de un aumento de 4 veces o más en el título de anticuerpos. Aunque el virus puede cultivarse, este procedimiento no se hace normalmente.

Tratamiento y prevención No hay terapia antivirica ni vacuna. Una vacuna aprobada previamente (Rotashield) fue retirada cuando se produjo una elevada tasa de invaginación intestinal en los que recibieron de la vacuna. Las medidas higiénicas, como una adecuada depuración de las aguas residdes y el lavado de manos, son útiles.

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencid.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Virología Básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese también la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

1 1

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Virus de la hepatitis Muchos virus causan hepatitis. De éstos, cinco virus de importancia médica se describen comúnmente como ((virusde la hepatitis)),porque su principal sitio de infección es el hígado. Estos cinco son el virus de la hepatitis A (VHA); el virus de la hepatitis B (VHB); el virus de la hepatitis C (VHC); el virus de la hepatitis D (VHD, virus delta); y el virus de la hepatitis E (VHE) (Tablas 4 1-1 y 41-2). Otros virus, como el virus de Epstein-Barr (la causa de la mononucleosis infecciosa), el citomegalovirus, y el virus de la fiebre amarilla, infectan el hígado pero también infectan otros sitios en el cuerpo y por lo tanto no son exclusivamente virus de la hepatitis. &tos se describen en otros capitulas.

VIRUS DE LA HEPATITIS A Enfermedad El VHA causa la hepatitis A.

Características importantes El VHA es un enterovirus tipico clasificado en la familia de los picornavirus. Presenta un genoma RNA de cadena sencilla y una nucleocápside icosaédrica, sin envoltura, y se multiplica en el citoplasma de la célula. También se conoce como enterovirus 72. Presenta un serotipo, y no está relacionado antigénicamente con el VHB u otros virus de la hepatitis.

Resumen del ciclo multiplicativo El VHA tiene un ciclo similar al de otros enterovirus (el ciclo multiplicativo del poliovirus se describe en el Capitulo 40).

Transmisión y epidemiología El VHA se transmite por la via fecal-oral. Los seres humanos son el reservorio del VHA. El virus se halla en las heces aproximadamente 2 semanas antes de la aparición de los síntomas, por lo que la cuarentena de los pacientes no es efectiva. Los niños son el grupo . infectado más frecuentemente, y se producen epidemias en situaciones de convivencia especiales, como campamentos de verano e internados. La fuente más común de las epidemias surge del agua contaminada fecalmenre o de comida, como ostras crecidas en aguas contaminadas y comidas crudas.

A diferencia del VHB, el VHA raramente se transmite por la sangre, porque el nivel de viremia es bajo y no se produce infección crónica. Aproximadamente el 5075 % de los adultos en los Estados Unidos ha estado infectado, como evidencian los anticuerpos IgG.

Patogenia e inmunidad La patogenia de la infección por el VHA no se conoce completamente. El virus probablemente se multiplica en el tracto gastrointestinal y se disemina al hígado por la sangre. Los hepatocitos están infectados, pero no está claro el mecanismo por el que se produce el daño celular. La infección de células cultivadas por el VHA no produce efecto citopático. Es probable que el ataque por las cklulas T citotóxicas cause el daño a los hepatocitos. La infección se cura, se repara el daño, y no se produce infección crónica. La hepatitis causada por diferentes virus no puede distinguirse anatomopatológicamente. La respuesta inmune consiste inicialmente en anticuerpos IgM, que son detectables cuando aparece la ictericia. Es por lo tanto importante en el diagnóstico de laboratorio de la hepatitis A. La aparición de IgM está seguida 1-3 semanas después por la producción de anticuerpos IgG, que proporcionan protección de por vida.

Manifestacionesclínicas Las manifestaciones clinicas de las hepatitis son prácticamente las mismas, sin reparar en que el virus de la hepatitis sea la causa (Tabla 4 1-3). Son típicas la fiebre, la anorexia, las náuseas, los vómitos y la ictericia. Se observa orina oscura, heces claras, y niveles de cransaminasas elevados. La mayoría de los casos se resuelven espontáneamente en 2-4 semanas. La hepatitis A tiene un periodo de incubación corto (3-4 semanas), en contraste con el de la hepatitis B, que es de 10-12 semanas. La mayoria de las infecciones por el VHA son asintomáticas, y únicamente se detectan por la presencia de anticuerpos IgG. No se produce hepatitis crónica ni estado de portador crónico, y no hay predisposición al carcinoma hepatocelular.

Diagnóstico de laboratorio La detección de anticuerpos IgM es la prueba más importante. Un aumento de 4 veces en el título de anticuerpos IgG puede también ser diagnóstico. El aislamiento del virus en cultivo celular es posible pero no está disponible en el laboratorio clínico.

288

1 CAP~ULO~I

Tabla41-1. Glosario de los virus de la hepatitis y sus marcadores serol6gicos.

VHA Virus de la hepatitis A (enterovirus72), un picomavirus(virus RNA sin envoltura). ...........................................................................................................

IgMVHAAb Anticuerpos IgMcontra el VHA; mejor prueba para detectar la hepatitisA aguda. --------------------------..--------------.--*...-..-.-.----------------------------------VHB

Virus de la hepatitis B, un hepadnavirus(virus DNA parcialmentede doble cadena, con envoltura); tambien conocido como partlcula de Dane. --------------.--------.-.--.-------------------------------------------------------------HBsAg

Antigeno halladoen la superficiedelVHB, halladotambien en partlculas no infecciosas en la sangre de los pacientes; positivodurante la enfermedad aguda; la presencia continuada indica un estado portador.

-------.--.------------------------------------------------------------------------HBsAb Anticwrpos contra el HBsAg;proporcionan inmunidadfrente a la hepatitisB. ....*..---------.--.------.-----------------------------------------------------------

HBcAg Antlgeno asociado con el core del VHB. -.---------------------------------------------------------------------------.-..-.--..-...*-

HBcAb Anticuerpos contra el HBcAg; positivos durante el período ventana. Los HBcAb IgM indican infecci6n reciente. -------------------*------------------------------------------------.-.---------.----.---HBeAg Un segundo determinante antigbnico diferente en el core del VHB. Importanteindicador de transmisibilidad. ------------------------------------.--------------------------------------.--.-----HBeAb Anticuerpos contra el antfgeno e; indican baja transmisibilidad. -------------------.-*----------------.-----...-.-..-.-..-.--------------------------------No-A, no-B Virus de la hepatitisque no son ni el VHA ni elVHB. .......................................................................................................... VHC

Virus RNA con envoltura; uno de los virus neA, no-B.

.-------------------------.-..m--.--..-.---.-----.-------------------------------------------------------------------------------------------.--------.-----.-----------------------

Virus RNA pequetíoscon HBsAg en la envoltura;virus defectivo que sólo se multiplica en cblulas infectadas por el VHB.

VHD

-------.--..--..---.------------------------------------------------------------------------------------------------------m----.--.--.-------------------------------*----------------

VHE

Virus RNA sin envoltura; uno de los virus no-A, no-B.

Tratamiento y prevención

anticuerpos contra el VHA, puede ser rentable determinar si existen anticuerpos presentes antes de administrar la vacuna. Hay disponible una vacuna combinada que inmuniza contra el VHA y el VHB denominada Twinrix. La Twinrix contiene los mismos inmunógenos que las vacunas VHA y VHB individuaimente. La inmunizaci6n pasiva con suero de globulinas inmunes antes de la infección o en los 14 dias posteriores a la exposición puede prevenir o mitigar la enfermedad. La observación de una higiene adecuada, p. ej., la depuración de residuos y el lavado de manos tras defecar, es de gran importancia.

N o hay terapia ancivirica disponible. Está disponible la inmunización activa con una vacuna que contiene VHA inactivado. El virus crece en cultivos de células humanas y se inactiva con formalina. Deberian administrarse dos dosis, una dosis inicial seguida de una dosis de recuerdo 6-12 meses despuds. N o se recomiendan dosis de recuerdo subsiguientes. La vacuna se recomienda en personas que viajen a países en via de desarrollo, en niííos de 2 a 8 afios de edad, y en hombres que practiquen sexo con otros hombres. Puesto que muchos adultos tienen

Tabla 41-2. Caracterlsticas importantes de los virus de la hepatitis.

VHA

ssRNA

No

No

No

Picornavirus

VHB ~ S DA'N No Si S1 Hepadnavirus .-----------------------------------*---------------------------.----.----.-------------VHC ssRNA No No No Flavivirus ............................................................................................................. m--*--------------------------

VHD

SSRNA~

S1

No

S1

Deltavirus

VHE

ssRNA

No

No

No

Calicivirus

' dsDNA circular, interrumpido.

' ssRNA circular de cadena negativa.

1 289

VIRUS DE LA HEPATITIS

Tabla 41-3. Caracterlsticas cllnicas d e los virus d e la hepatitis. Virus

.

.. :.

Modo de tra~bmbh

..

Portadores Pmebas de laboratorio usadas normalmente Vacuna crónicos , b : . -+ .para establecer el diagnóstlcm T disponible

Globulinas inmunes útiles

......--.......-...--------------------------------------------.-------**----*----------------------------------------------id-----------------i -.i m.

VHA

Fecal-oral

No

laMVHA

S1

S1

VHB

Sangre, sexual, al nacer

S1

HBsAg, HBsAc, IgM HBcAc

S1

SI

VHC

sangre, sexual'

S1

VHC Ac

No

No

VHE

Fecal-oral

No

Ninguno

No

No

-.---*-------------------------------------------------------------*----...........-.---.--. -------------------------.--------.------VHD sangre, sexual' S1 Ac contra el Ag delta No No --------------------------------------------------....-..-..-.*-..-----------------------

'

La transmisión sexual parece probable pero está poco documentado.

VIRUS DE LA HEPATITIS B

side icosaedrica que contiene un genoma DNA cimilar y parcialmente de doble cadena (Fi.4 1 1 y Tabla 4 1-2). La envuelta contiene una proteína denominada antígeno de superficie (HBsAg), que es importante para el diagnóstico de laboratorio y la inmunizaci6n2. En el core hay una polimerasa de DNA DNAdependiente. El genoma contiene cuatro genes (cuaw marcos abiertos de lectura) que codifican las siguientes proteinas: proteina de superficie (envoltura), proteína del core (nudeodpside), polimerasa de DNA, y proteina X, un

-

Enfermedad El VHB causa la hepatitis B.

Caracterfsticas importantes El VHB es u n miembro de la Familia de los hepadnavirus.

Es un viri6n1de 42 nm sin envoltura, con una nucleocáp-

Proteína de la envoltura (HBsAS) Core IHBcAal

Genorna DNA

t

A

22

nm

I-

Polimerasade DNA Partículas de antigeno de superficie (HBsAg) Partícula vlrlca

Flgura 41-1. Virus de la hepatitis B. Izquierda: Sección transversal del virión VHB. Derecha: Esferas de 22 nm y filamentos compuestos Únicamente por antlgeno de superficie de la hepatitis B. Puesto que no hay DNA vírico en las esferas ni en los filamentos, no son infecciosos. (Modificado y reproducido, con autorizaciónde Ryan K et al: Sherris Medical Microbiology,331 ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright O 1994 por The McGraw Hill Companies, Inc.)

'

También conocida corno partlcula de Dane (denominada asf por el cientffico que publid por primera vez rnicrofotografíaselectrónicas del virión). El HBdg tambitn se conoce corno antfgeno Australia, porque se hall6 por primen vez en el suero de un aborigen australiano.

activador de la transcripción del RNA virico. La polimerasa de DNA tiene tanto actividad RNA-dependiente (transcri~tasainversa) como DNA-de~endiente. La microscopia electrónica del suero de un paciente muestra tres t i ~ o diferentes s de ~artfcdas:unos ~ o c o vis riones de 42 nm, y muchas esferas de 22 nm y largos filamentos de 22 nm de ancho,. aue están comDuestos de antfgeno de superficie. El VHB es el único virus humano que produce estas esferas y filamentos en tan elevado número en la sangre del paciente. Además del HBsAg, hay otros dos antigenos importantes; el antígeno del core (HBcAg) y el antígeno e (HBeAg), ambos localizados en la proteína del core (nucleocápside), pero son antigtnicamente diferentes. El H B e h" es un im~ortanteindicador de la transmisibilidad porque el antígeno e se localiza en la proteina del core, lo que indica que en la sangre del paciente deben estar presentes particulas infecciosas. Para propósitos vacunales, el VHB presenta un serotipo basado en el HBsAg. Sin embargo, para propósitos epidemiológicos, hay cuatro subtipos serológicos del HBsAg basados en un antígeno especifico de grupo, «m, y dos grupos de epitopos mutuamente excluibles, d o y, y W o r. Esto da lugar a cuatros serotipos: adw, adr, ayw, y ayr, que son útiles en los estudios epidemiológicos porque se concentran en ciertas áreas geográficas. La especificidad del VHB por las celdas hepáticas se basa en dos propiedades: receptores especificas del virus localizados en la membrana celular del hepatocito (entrada facilitada) y factores de transcripción sólo hallados en los hepatocitos que potencian la Sintesis del mRNA virico (acción postentrada). Los seres humanos son los únicos hospedadores naturales del VHB. No existe reservorio animal.

.

Resumen del ciclo multiplicativo Tras la entrada del virión en la dlula v su desca~sidación, la polimerasa de DNA del virión sintetiza la porción restante del DNA v se forma un DNA circular cerrado de doble cadena e i e l núcleo. Este DNA sirve como molde para la síntesis de mRNA por la polimerasa de RNA celular. Después de que se hayan sintetizado los mRNAs individuales, se sintetiza un uánscrito de cadena Dositiva de longitud completa, que es el molde para la cadena negativa del DNA progenie. La cadena negativa sirve entonces como molde para la cadena positiva del genoma DNA. Esta síntesis de DNA RNA-dependiente tiene lugar en el interior del core de los viriones recitn formados en el citoplasma. La sintesis de DNA RNA-dependiente que produce el genoma y la síntesis de DNA DNA-dependiente que rellena las porciones restantes del DNA prontamente tras la infección de la siguiente célula las lleva a cabo la misma enzima; es decir, el genoma del VHB codifica una única polimerasa. Los hepadnavirus son los únicos virus que producen genomas DNA por transcripción inversa con el mRNA como molde. (Nótese que este tipo de sintesis de DNA

RNA-de~endientees similar Dero diferente del Droceso en los retrovirus, en los que el genoma RNA se transcribe en un DNA intermediario). Algunos de los DNA progenie se integran en el genoma de la célula hospedadora, y este DNA Darece ~robabieaue sea el aue mantiene el estado portador. El VHB progenie con su envoltura con HBsAg es liberado de las células por gemación a través de la membrana celular.

Transmisión y epidemiologia Los tres modos principales de transmisión son por sangre, durante las relaciones sexuales, y perinatalmente de la madre al recitn nacido. La observación de que las heridas por punción con aguja de jeringa pueden transmitir el virus indica que sólo son necesarias pequeñas cantidades de sangre. La infección por el VHB es especialmente prevalente en adictos a drogas por vía intravenosa. El estudio de la presencia de HBsAg en la sangre ha disminuido mucho el número de casos de hepatitis B asociados a transfusiones de sangre3. Sin embargo, puesto que las transfusiones de sangre son un procedimiento moderno, debe haber otra via, natural de transmisión. Es probable que la transmisión sexuai y la transmisión vertical de madre a hijo durante el parto o la lactancia sean vias naturales. Nótese que los virus con envoltura, como el VHB, son más sensibles al ambiente que los virus sin envoltura, y por lo tanto se transmiten más eficientemente por contacto intimo, p. ej., contacto sexual. Los virus sin envoltura, como el vHÁ, son bastante estables y se transmiten bien por el ambiente, p. ej., transmisión fecal-oral. La hepatitis B se halla en todo el mundo pero es particularmente prevalente en Asia. Globalmente, más de 300 millones de personas están infectadas de forma crónica con el VHB, y un 75 % de ellos son asiáticos. Hay una elevada incidencia de carcinoma hepatocelular (hepatoma) en muchos paises asiáticos, un hallazgo que indica que el VHB puede ser un virus tumoral humano (véase el C a ~ i t u l o43). -, La inmunización contra el VHB en Taiwán ha reducido significativamente la incidencia de h e ~ a t o m aen nifios. La vacuna del VHB aoarece como la primera vacuna en prevenir un cáncer humano. 1

L

Patogenia e inmunidad Tras la entrada en la sangre, el virus infecta los hepatocitos, y los antigenos vfricos se presentan en la superficie de las ctlulas. Las ctlulas T citotóxicas median un ataque inmune contra los antígenos víricos, y se produce inflamación y necrosis. El ataque inmune contra los antígenos viricos en los hepatocitos infectados está mediado

'

En los Escados Unidos se estudia la presencia de HBsAg y anticuerpos contra el HBcAg, VHC, VIH-1; VIH-2 y VLHT-1 en la sangre donada. Tarnbiin se realizan otras dos pruebas: una prueba VDRL para la sífilis, y un anllisis de transaminasas, que, si están elevadas, indican datío hepltico y es un marcador indirecto de infección vlrica.

VIRUS DE LA HEPATITIS 1

por las dlulas T citotóxicas. La patogenia de la hepatitis B probablemente sea el resultado de este daño mediado por la inmunidad celular, porque el VHB por sí solo no causa un efecto citopático. Los complejos antígeno-anticuerpo causan algunos de los síntomas tempranos, como artralgias, artritis y urticaria, y algunas complicaciones en la hepatitis crónica, como glomerulonefritis, crioglobulinemia y vasculitis. Aproximadamente un 5 % de los pacientes con infección por el VHB se vuelven portadores crónicos; en contraste, no hay un estado portador prolongado en los pacientes con infección por el VHA. Un portador crónico es alguien que presenta HBsAg persistente en su sangre durante al menos 6 meses. El estado de portador crónico se atribuye a una infección persistente de los hepatocitos que causa la presencia prolongada de VHB y HBsAg en la sangre. El principal determinante de si una persona erradica la infección o se vuelve un portador crónico es la adecuación de la respuesta inmune. El DNA del VHB existe inicialmente como un epitoma en el citoplasma de las células infectadas persistente; un pequeño número de copias del DNA del VHB se integran en el DNA celular. En los ~ortadorescrónicos se ~roduceuna elevada tasa de cariinoma hepatocelular. kl genoma del VHB no tiene oncogenes, y el carcinoma hepatocelular aparece como el resultado de la persistente regeneración celular aue intenta reem~lazarlos he~atocitosmuertos. Alternativamente, la transformación maligna podría ser el resultado de una mutagénesis insercional, que podría producirse cuando el genoma del VHB se integra en el DNA del hepatocito. La integración del DNA del VHB podría activar un oncogkn celular, dando lugar a la pérdida del control del crecimiento. El estado de portador crónico es más probable que ocurra cuando se ~roducela infección en recién nacidos que en adultos, probablemente porque el sistema inmunitario del recikn nacido es menos competente que el de los adultos. Aproximadamente el 90% de los neonatos infectados se vuelven portadores crónicos. El hecho de ser portador crónico como resultado de una infección neonatal se asocia con un elevado riesgo de carcinoma hepatocelular. La inmunidad de por vida se produce tras la infección natural y está mediada por anticuerpos humorales contra el HBsAg. Los anticuerpos contra el HBsAg (HBsAc) son protectores porque se unen al antigeno de superficie en el virión e impiden que interaccione con los receptores del hepatocito. (Se dice que los HBsAc neutralizan la infectividad del VHB.) Nótese que los anticuerpos contra el antigeno del core (HBcAc) no son protectores porque el antígeno del core está dentro del virión y los anticuerpos no pueden interaccionar con él.

Manifestacionesclínicas Muchas infecciones Dor el VHB son asintomáticas v sólo se detectan por la presencia de anticuerpos contra el

291

HBsAg. El período de incubación medio para la hepatitis B es de 10-12 semanas, mucho mayor que el de la hepatitis A (3-4 semanas). La aparición dinica de la hepatitis B aguda es similar a la de la hepatitis A. Sin embargo, en la hepatitis B los síntomas tienden a ser más graves, y se puede producir hepatitis con riesgo para la vida. Muchos ~ortadorescrónicos se encuentran asintomáticos. pero algunos tienen hepatitis crónica activa, lo que puede desembocar en cirrosis y muerte. Los pacientes coinfectados con el VHB y con el VIH pueden sufrir una mayor lesión hepática si se trata el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) antes que el VHB. Esto ocurre porque la «reconstitución inmunitaria», que resulta cuando el VIH se trata con éxito, da lugar a un mayor daiío en los hepatocitos por las cklulas T citotóxicas competentes restablecidas. Por esta razón, se sugiere que se trate el VHB antes de tratar el VIH.

Diagnóstico de laboratorio La prueba de laboratorio más importante para la detección de la infección temprana por el VHB es el inmunoanálisis para el HBsAg. El HBsAg aparece durante el periodo de incubación v es detectable en la mavoria de los pacientes durante la enfermedad prodrómica y aguda [Fig. - " 4 1-21. En muchos casos cae a niveles indetectables durante la convalecencia; su presencia prolongada (al menos 6 meses) indica un estado portador y riesgo de hepatitis crónica y carcinoma hepático. Como se describe en la Tabla 41-1, el HBsAc no es detectable en el estado portador crónico. Nótese que el HBsAc está, de hecho, ~roduciéndose.Dero no es detectable en las ~ruebasde iaboratorio porque está unido a la gran cintidad de HBsAg presente en la sangre. El HBsAc tambien se está produciendo durante la enfermedad a p d a pero es similarmente indetectable porque está unido a los complejos inmunes. Adviertase que hay un periodo de varias semanas en el cual el HBsAg ha desaparecido pero el HBsAc todavia no es detectable. &te es el periodo ventana. En este momento, el HBcAc es siempre positivo y puede usarse para establecer el diagnóstico. El HBcAb está presente en aquey- con infección cróllos individuos con infección aguda nica, así como en aquellos que se han recuperado de una infección crónica. La forma IgM del HBcAc está presente durante la infección aguda y desaparece aproximadamente 6 meses despub de la infección. La prueba para el HBcAg no está fácilmente disponible. La Tabla 41-4 describe los resultados de las pruebas serológicas que caracterizan las cuatro fases importante de la infección por el VHB. El HBeAg surge durante el período de incubación y está presente durante la enfermedad prodromal y la aguda temprana, y en ciertos portadores crónicos. Su presencia es un importante indicador de transmisibilidad, y, a la inversa, el hallazgo de HBeAc indica baja transmisibilidad. La actividad DNA polimerasa es detectable durante el ~eríodode incubación v temoranamente en la enfermedah, pero el análisis no está disionible en la

-.

t

Meses tras la exposición

.-

Síntomas

Figura41-2. A: Pruebas de diagnóstico importantes durante varias etapas de la hepatitis B. B: Hallazgos serológicos en un paciente con hepatitis B aguda.C; Duración de la actividad enzirnática hepática elevada y de los slntomas en un paciente con hepatitis B aguda.(Modificado y reproducido, con autorización, de Hollinger FE, Dienstag JL: Virus de la hepatitis. Capitulo 81 en: ManuolofClinicalMicrobiology, 4th ed. Lennette EH et al [editores]. American Society for Microbiology, 19853

mayoría de los laboratorios clínicos. La detección del DNA vírico en el suero es una fuerte evidencia de la presencia de viriones infecciosos.

Tratamiento y prevención El interferón a (Intron-A) es ú t i l clínicamente para el tratamiento de las infecciones de hepatitis B crónica. Al-

Tabla41-4. Resultados d e las pruebas serológicas e n cuatro fases d e la infección por el VHB. Pmeba

HBsAg

Enfermedadaguda

Período ventana

Completa recuperadbn

Estado portador

Positivo

Negativo

Negativo

Positivo Negativo

---*r-.L---i--.-r-.i-..i----r-i.------------.----.---------------------------------------------------*.---.-----.----------..--..-.------*-------------

HBsAc

Negativo

Negativo

Positivo

HkAc

~ositwo'

Positivo

Positivo

' En la fase aguda se hallan IgM:en las subsiguikntesfases se hallan IgG. EJota.Cag pmanas inmunizadar con lavacunade3VHBtienen HBsAc perono HBEAc porque el inmunógeno en

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CI

%

la m u n a es MBsAg purificado.

VIRUS DE LA HEPATITIS 1 293

gunos análogos de nucleósido, como la lamivudina (Epivir-VHB), que inhibe la transcriptasa inversa del VIH, tarnbien son efectivos contra la polimerasa de DNA del VHB. El adefovir (Hepsera) es un análogo de nucleótido de adenosina monofosfito que también inhibe la polimerasa de DNA del VHB. Estos fármacos reducen la inflamación hepática y disminuyen los niveles de VHB en los pacientes con hepatitis crónica. La prevención implica el uso de la vacuna o de glob u l i i hiperinmunes, o ambas. 1) La vacuna, p. ej., el Recombivax, contiene HBsAg producido en levaduras por técnicas de DNA recombinante. La vacuna es altamente efectiva en la prevención de la hepatitis B y tiene pocos efectos secundarios. Tambien está indicada en aquellas personas que están expuestas frecuentemente a sangre o a productos sanguineos, como cierto personal sanitario (p. ej., estudiantes de medicina, cirujanos, y dentistas), pacientes que reciban múltiples transfusiones o diálisis, pacientes con enfermedad de transmisión sexual frecuente, y adictos a drogas intravenosas ilicitas. Las personas que viajen durante largas estancias a Areas de infección endemica, como muchos países de Asia y Africa, deberian recibir la vacuna. La Sanidad Pública de los EE.UU. recomienda que todos los recién nacidos v los adolescentes reciban la vacuna. Actualmente no se recomiendan dosis de recuerdo tras el regimen inicial de tres dosis. La amplia inmunización con la vacuna del VHB en TaiwAn ha reducido significativamente la incidencia de carcinoma hepatocelular en nifios. 2) La inmunoglobulina de la hepatitis B (HBIG) contiene un elevado titulo de HBsAb porque se prepara del suero de pacientes que se han recuperado de una hepatitis B. Se usa para proporcionar protección pasiva, inmediata, a individuos que se sabe que han estado expuestos ~. a.sangre HBsAg positiva, p. ej., tras la punción accidental con una aguja. Las recomendaciones precisas para el uso de la vacuna v las HBIG están fuera del alcance de este libro. Sin embargo, la recomendación respecto a una preocupación común de los estudiantes de medicina. la unción con una aguja de jeringa de un paciente con sangre HBsAg positiva, es que se administren tanto la vacuna como la HBIG (en sitios separados). Tanto la vacuna como la HBIG deberlan administrarse tambien a recien nacidos cuya madre sea HBsAg positiva. Éstos son buenos ejemplos de inmunización pasiva-activa, en la que se suministra tanto protección inmediata como a largo plazo. Toda la sangre para transfusiones deberia analizarse para HBsAg. Nadie con un historial de hepatitis (de cualquier tipo) deberia donar sangre, porque pueden estar presente virus no-A, no-B. .

serológicas existentes han descartado todas las causas viricas conocidas. El termino no se acostumbra a usar porque la principal causa de la hepatitis no-A, no-B, a saber, el VHC, ha sido identificado. Ademh, se han descrito el VHD y el VHE. Los experimentos de protección cruzada indican que existen virus de la hepatitis adicionales.

VIRUS DE LA HEPATITIS C Enfermedad El VHC causa la hepatitis C.

Características importantes El VHC es un miembro de la familia de los flavivirus. Es un virión con envoltura que contiene un genoma RNA de cadena sencilla y ~olaridadpositiva. No hay polimerasa en el virión. El VHC presenta al menos seis genotipos y múltiples subgenotipos basados en diferencias en los genes que

codifican una de sus dos giiwproteinas de la envoltura, Esta variación genética determina una región uhipervariableu en la glicoproteina de la envoltura. La variabilidad genética se debe a una elevada tasa de mutación en el gen de la envoltura junto con la ausencia de una función correctora en la polimerasa de RNA codificada por el virión. Como resultado, a menudo se presentan simultáneamente múltiples subespecies (cuasi-especies) en la sangre del individuo infectado. Los genotipos la y 1b son los más comunes en los Estados Unidos.

Resumen del ciclo multiplicativo La multi~licacióndel VHC se desconoce. Doraue no se

..

L

ha podido hacer crecer en cultivo celular. Otros flavivirus se multiplican en el citoplasma y traducen su genoma RNA en largas poliproteinas, de las que se procesan las proteinas viricas funcionales por una proteasa codificada por el virión. Es probable que la multiplicación del VHC siga este modelo.

A

VIRUS DE LA HEPATITIS NO-A, NO-B El termino «hepatitis no-A, no-B» fue acufiado para describir a aquellos casos de hepatitis para los que las pruebas

Transmisión y epidemiología Los seres humanos son el reservorio del VHC. Se transmite principalmente por la sangre. Actualmente, el uso de drogas por via intravenosa explica al menos las nuevas infecciones debidas al VHC. La transmisión por transfusión sanguínea raramente se produce, ya que se descarta la sangre donada que contenga anticuerpos contra el VHC. La transmisión por punción con agujas es posible, pero el riesgo es menor que para el VHB. La transmisión sexual y la transmisión de madre a hijo son poco frecuentes. El VHC es el patógeno de transmisión sanguínea más prevaiente en los Estados Unidos. (En los datos de incidencia reportados nacionalmente, el VHC esta por debajo del VIH y del VHB como patógeno de transmisión sanguinea, pero se estima que el VHC es más preva-

lente.) Aproximadamente 4 millones de personas en los Estados Unidos (1-2% de la población) están infectados crónicamente por el VHC. A diferencia del virus de la fiebre amarilla, otro flavivirus que infecta el hígado y se transmite por mosquitos, no hay evidencias de un vector insecto para el VHC. En los Estados Unidos, aproximadamente un 1% de los donantes de sangre tienen anticuerpos contra el VHC. Las personas que comparten agujas al tomar drogas intravenosas están habitualmente infectadas. Las preparaciones de globulinas inmunes preparadas comercialmente son generalmente muy seguras, pero se han ~roducidovarios casos de transmisión del VHC. Éste es el único ejemplo de enfermedad infecciosa transmitida por globulinas inmunes.

Patogenia e inmunidad El VHC infecta principalmente los hepatocitos, pero no hay evidencias de un efecto citopático inducido por el virus en las cdlulas hepáticas. Más bien, la muerte de los hepatocitos probablemente está causada por el ataque de las células T citotóxicas. La infección por el V H C predispone fuertemente al carcinoma hepatocelular, pero no hay evidencias de un oncogdn en el genoma virico o de la virico en el DNA de inserción de una copia del genoma las cdlulas canceros&. El alcoholismo ~otenciamucho la tasa de carcinoma hepatocelular en los individuos infectados por el VHC. Esto apoya la idea de que el cáncer está causado por el daño hepático prolongado y el rápido crecimiento consiguiente de los hepatocitos al intentar regenerar las células, más que por un efecto oncogénico directo del VHC. Un soDorte adicional a esta idea es la observación aue Dacientes con cirrosis de cualquier origen, no sólo cirrosis alcohólica, tienen un riesgo elevado de padecer carcinoma hepatocelular. (Un articulo de 1998 afirmaba que la proteína del core del V H C causa carcinoma hepatocelular en ratones, y esto puede llevar a un mejor entendimiento de la oncogdnesis debida al VHC). Se producen anticuerpos contra el VHC, pero aproximadamente el 75 % de los pacientes están infectados crónicamente y continúan produciendo virus durante al menos 1 afio..(~abedestacar que la tasa de portadores crónicos del VHC es mucho mayor que la tasa de portadores crónicos del VHB.) En aproximadamente un 10% de estos pacientes se produce hepatitis activa crónica y cirrosis. En los pacientes que eliminan la infección, no se conoce si ~ u e d e~roducirsereinfección o si existe inmunidad de por vida. 1

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Manifestaciones clínicas Clínicamente, la infección aguda por el V H C es más leve que la infección debida al VHB. Son comunes la fiebre, la anorexia, las náuseas, los vómitos y la ictericia. Se observa orina oscura, heces claras, y niveles de transaminasas elevados.

La hepatitis C se parece a la hepatitis B por lo que concierne a la enfermedad hepática crónica, la cirrosis, y la predisposición al carcinoma hepatocelular. Adviertase que el estado portador crónico se produce más frecuentemente en la infección por el V H C que en la VHB. Se acostumbra a realizar biopsia hepática en los pacientes con infección crónica para evaluar la extensión de la lesión hepática y para guiar las decisiones sobre el tratamiento. Muchas infecciones por el VHC, incluyendo las infecciones agudas y crónicas, son asintomáticas y sólo se detectan por la presencia de anticuerpos. El periodo de incubación medio es de 8 semanas. La cirrosis resultante de la infección crónica por el V H C es la indicación más común para el trasplante de hígado. La infección por el V H C también da lugar a reacciones autoinmunes significativas, incluyendo vasculitis, artralgias, púrpura, y glomerulonefritis membranoproliferativa. El V H C es la principal causa de crioglobulinemia mixta. Los crioprecipitados acostumbran a estar formados por antigenos del V H C y anticuerpos.

Diagnóstico de laboratorio La infección por el V H C se diagnostica detectando anticuerpos contra el V H C por ELISA. En el análisis el antígeno es una proteína recombinante formada por tres proteinas del V H C inmunológicamente estables, y no incluve las ~roteínasde la envoltura altamente variables. La prueba no diferencia entre IgM e IgG, y no distingue entre infecciones agudas. crónicas o resueltas. Puesto aue se pueden producir resultados falso-positivos en el ELISA. debería realizarse un N B A (del ingles " recombinant immunoblot assay, análisis inmunoblot recombinante) como ~ r u e b aconfirmativa. Si los resultados del ~ 1 ~ Á s positivos, on debería realizarse una prueba basada en la PCR que detecta la presencia del RNA virico en el suero para determinar si existe enfermedad activa. El aislamiento del virus de muestras del paciente no se realiza. Una infección crónica se caracteriza por niveles de transaminasas elevados, un N B A positivo, y un RNA virico detectable durante al menos 6 meses. V

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Tratamiento y prevención El tratamiento de la hepatitis C aguda con interferón a reduce significativamente el número de pacientes que se vuelven portadores crónicos. Una combinación de interferón a y ribavirina (Rebetron) es el tratamiento de elección para la hepatitis C crónica, pero es caro y tiene efectos secundarios que pueden limitar su uso. Este tratamiento reduce la multiplicación vírica y disminuye los niveles de aminotransferasas, pero no elimina el estado portador. Si los efectos secundarios limitan el uso de la terapia combinada, se puede usar sólo interferón a,pero es menos efectivo; la ribavirina sola no tiene efectos en la multiplicación del VHC. El interferón pegilado (Peg-intron), que es interferón a conjugado con polietilenglicol, está disponible para el tratamiento de la hepatitis C crónica. La ventaja

VIRUS DE LA HEPATrilS 1 del interferón pegilado es que tiene una mayor vida media que el interferón a no conjugado y puede administrarse semanaimente. en vez de tres veces a la semana. El tratamiento con una combinación de interferón pegilado y ribavirina ~roduiouna erradicación sostenida del VHC en aproximadamente la mitad de los pacientes. La sanere " aue contiene anticuer~osse descarta, un procedimiento que ha impedido prácticamente todos los casos de infección por el VHC adquirida por transfusión desde 1994, cuando se empezó el cribado. No hay vacuna, y las globulinas hiperinmunes no están disponibles. El suero conjunto de globulinas inmunes no es útil para la profilaxis postexposición. No hay un regimen efectivo para la profilaxis tras la punción con agujas; sólo se recomienda seguimiento.. Los pacientes con infección por el VHC crónica deberíán ser aconsejados para que reduzcan o eliminen su consumo de bebidas alcohólicas con el fin de reducir el riesgo de carcinoma hepatocelular y cirrosis. Los pacientes con infección por el VHC crónica y cirrosis deberian ser vigilados con pruebas de a-fetoproteína y eco rafías del hígado para detectar el carcinoma en un esta o precoz. Los pacientes con Mlo hepático debido a la infección por el VHC pueden recibir un trasplante de higado, pero se produce la reinfección del injerto por el VHC. A los pacientes coinfectados con el VHC y el VIH debería prescribirseles HAART (del ingles highly acute anti-rttrouiral theraav. tera~iaantirretroviral altamente a,activa) con precaución porque la recuperación de la inmunidad celular (reconstitución inmunitarial- ~ u e d e provocar una exacerbación de la hepatitis. Debería considerarse tratar la infección por el VHC previamente al inicio del HAART.

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Figura 41-3. Virus de la hepatitis D. N6tese que el antlgeno de superficie de la hepatitis B forma la envoltu& externa y el genoma consiste en RNA circular. (Modificadoy reproducido, con autorización,de Ryan K et al: Sherris Medical Microbiology,31 ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 8 1994 por The McGrawHill Companies, Inc) 4

se replica y se transcribe por la polimerasa de RNA de la &Ida hospedadora. El genoma RNA del VHB es un «ribozirna; es decir, tiene la capacidad de autodigerirse y autoligarse, propiedades que se emplean durante la repliación del genorna El VHD se multiplica en el núcleo, pero las especificidades del ciclo multiplicativo son complejas y escapan del alcance de este libro. El VHD tiene un serotipo porque el HBsAg sólo tiene un serotipo. No hay indicios de la existencia de un reseworio animal del VHD.

a

VIRUS DE LA HEPATITIS D (VIRUS DELTA) Enfermedad El virus de la hepatitis D (VI-ID) causa la hepatitis D (hepatitis delta).

Características importantes El VHD es inusuai en cuanto a que es un virus defeaivo; es decir, no se puede multiplicar por sí mismo porque no posee los genes para su proteína de la envoltura. El VHD sólo puede multiplicarse en células que mmbiCn esten infectadas por el VHB, porque el VHD usa el antigeno de superficie del VHB (HBsAg) como su proteina de la envoltura. El VHB es por lo tanto un virus colaborador del VHD (Fie. . 41-31. -, El VHD es un virus con envoltura con un genoma RNA circular cerrado, de cadena positiva y polaridad negativa. El genoma RNA del VHD es muy pequefio y sólo codifica una proteina, la proteína interna del core, denominada antígeno delta. El genoma RNA del VHD no presenta homología con el genoma DNA del VHB. El VHD no tiene polimerasa en el virión; el genoma RNA

Transmisión y epidemiología El VHD se transmite del mismo modo que el VHB, es decir, sexualmente, por sangre, y perinatalmente. En los Estados Unidos, la mayoria de las infecciones por el VHD se producen en adictos a drogas intravenosas que comparten agujas. Las infecciones por el VHD se producen a nivel mundial, con una distribución similar a las infecciones por el VHB.

Patogenia e inmunidad Parece probable que la patogenia de la hepatitis causada por el VHD y el VHB sea la misma; los hepatocitos infectados por el virus son dañados por las célulasT citotóxicas. Existen algunas evidencias de que el antigeno delta es citopático para los hepatocitos. Los anticuerpos IgG contra el antígeno delta no se detectan durante largos períodos tras la infección; por lo tanto se desconoce si existe inmunidad frente al VHD de por vida.

Manifestacionesclínicas Puesto que el VHD sólo puede multiplicarse en las dlulas cambien infectadas por el VHB, la hepatitis delta sólo puede producirse en una persona infectada con el VHB. Una persona puede infectarse con el VHD y el VHB al

mismo tiem~o. - es decir. ser «coinfecta&, o estar infectada previamente por el VHB y entonces «sobreinfectarsen por el VHD. La hepatitis en los pacientes coinfectados con el VHD y el VHB es más grave que en los que están infectados con el VHB solo.- Dero la incidencia de he~atitis crbnicaes aproximadamente la misma en los paAentes infectados w n el VHB solo. Sin embargo, la hepatitis en los portadores crónicos del VI-IB sobreinfectados por el VHD es mucho más grave, y la incidencia de hepatitis fulminante, w n riesgo para la vida, de hepatitis crónica y de falo hepatiw es significativamente mayor. &

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Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico de la infección por el VHD en el laboratorio se reaiiza detectando el antigeno delta o anticuerpos IgM contra el antígeno delta en el suero del paciente.

Tratamiento y prevención El interférón a puede mitigar algunos de los efectos de la hepatitis crónica causada por el VHD, pero no erradica el estado de portador crónico. No hay una terapia antiviral espedfica contra el VHD. No hay vacuna contra el VHD, pero una persona inmunizada contra el VHB no será infectada por el VHD porque el VHD no puede multiplicarse a menos que tambikn se produzca infección por el VHB.

VIRUS DE LA HEPATITISE El VHE es la principal causa de hepatitis de transmisión entirica. Es una causa común de epidemias de hepatitis transmitidas por el agua en Asia, Africa, India y México, pero es poco frecuente en los Estados Unidos. El VHE es un virus RNA sin envoltura de cadena sencilla provisionaimente clasificado como miembro de la familia calicivirus. Clínicamente, la enfermedad se parece a la hepatitis A, con la excepción de la elevada tasa de mortalidad en mujeres embarazadas. No se produce enfermedad hepática crónica, y no hay estado de portador prolongado. La prueba para los anticuerpos contra el VHE no está fácilmente disponible; el diagnóstico por lo tanto se establece excluyendo el VHA y otras causas. No hay tratamiento antivirai ni vacuna.

VIRUS DE LA HEPATITIS G En 1996 se aisló el virus de la hepatitis G (VHG) de pacientes con hepatitis posttransfusión. El VHG es un miembro de la familia de los flavivirus, como el VHC; sin embargo, a diferencia del VHC, que es daramente la causa tanto de la hepatitis aguda wmo de la hepatitis crónica activa y predispone ai carcinoma hepatocelular, el VHG no se ha documentado que cause ninguna de estas manifestaciones clínicas. El papel del VHG como causante de enfermedad hepatica todavia no se ha establecido, pero puede causar una infección crónica que dure dkcadas. A~roximadamentedel 60 al 70 % de los infectados erradican el virus y desarrollan anticuerpos. El VHG se transmite por contacto sexual y por la sangre. Se haila en la sangre de millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos se h d a en la sangre de aproximadamente el 2 % de los donantes de sangre escogidos al azar, de los cuaies el 15 % están infectados por el VHC y el 35 Yo por el VIH. Los pacientes winfectados con el VIH y el VHG tienen una menor tasa de mortalidad y tienen menos VIH en su sangre que aquellos infectados por el VIH solo. Se cree que el VHG puede interferir en la multiplicacibn del VIH. (El VHG tambien se conoce wmo virus GB-C.)

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los rnicroorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rapido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Virologia Básica de la Parte X: USMLE (Nationai Board), preguntas practicas. Consiiltese también la Parte XI: USMLE (Nationai Board), exámenes prácticos.

ArboWus es un acrónimo de arthropod-borne virus (virus transmitido por amópoda) y destaca 4 hecho de que estos virus se transmiten por artrópodos, principamente mosquitos y garrapatas. ES un nombre colectivo para un gran grupo de virus diversos, más de 400 en el último recuento. En general, se denominan bien por la enfermedad que causan, p. e¡., , virus de la fiebre amarilla, o por el lugar en el que se aislaron por primera v a , p. ej., virus de la encefalitis de San Luis. Recientemente ha emergido un nuevo grupo de virus denominado robovirus. El término «robo»hace reférencia ai hecho que estos virus se transmiten por roedores (roaha-borne) directamente a los humanos sin un vector artrópodo. La transmisión se produce cuando excrementos secos de roedores son inhaiados ai pulmón humano, como cuando se barre el suelo de una habitación. Dos robovirus causan un sindrome de dificultad respiratoria que acostumbra a ser flatai: el virus Sin Nombre (un hantavirus) y el virus del arroyo Whitewater (un arenavim ) . Estos virus se describen en el Capitulo 46.

.

3) Los bunyavirus4tienen una nucleocápside helicoidai rodeada por una envoltura y un p o m a de tres segmentos de RNA de polaridad negativa que permanecen unidos por puentes de hidrógeno.

TRANSMISI~N

1) Los togavirus2se caracterizan por una nucleocápside icosaédrica rodeada por una envoltura y un genoma RNA de cadena sencilla y polaridad positiva. Miden 70 nm de diámetro, en contraste con los flavivirus, que miden 40-50 nrn de diámetro (véase más adelante). Los togavirus se dividen en dos familias, los aifavirus y los rubivirus. Aqui sólo se consideran los aifavirus. El cínico rubivirus es el virus de la r u k l a , que se discutió en el Capítulo 39. 2) Los flavivirus3 son similares a los togavirus en que también tienen una nucleocápside icosaédrica rodeada por una envoltura y un genoma RNA de cadena sencilla y polaridad positiva, pero los flavivirus sólo miden 40-50 nm de diámetro, mientras que los togavirus miden 70 nm.

El ciclo v i d de los arbovirus se basa en la capacidad de estos virus para multiplicarse tanto en el hospedador vertebrado como en el vector chupador de sangre. Para que se produzca una transmisión efectiva, el virus debe estar presente en la sangre del hospedador vertebrado (viremia) en un titulo suficientementealto como para ser absorbido en el pequeño volumen de sangre ingerida durante la picada del insecto. Tras la ingestión, el v i m se multiplica en el intestino del artrópodo y entonces se disemina a otros órganos, incluyendo las glándulas saiivales. S610 las hembras de estas eswcies sirven como vector del virus, porque sólo d a s necesitan ingerir san re para producir la progenie. Debe pasar un tiempo eterminado obli torio, denominado periodo de incubación exdmeaTpara que el virus se haya multiplicado suficientemente y la saiiva del vector contenga virus suficiente como para transmitir una dosis infecciosa. Para la mayoría de los virus el periodo de incubación extrínseca oscila entre 7 y 14 dias. Además de la transmisión a través de los vertebrados, aigunos arbovirus resentan transmisión vertid por la vía «transováriw e la garrapata materna a la progenie. La transmisión vertid tiene un importante wior de supervivencia para el virus si no está disponible un hospe dador vertebrado. Los seres humanos están implicados en el cido de la transmisión de los arbovirus de dos modos diferentes. Normaimente, los seres humanos son los h08pdadores ñnaies, porque la concentración de virus en la sangre humana es demasiado baja y la duración de la vitemia do masiado brevc para que la siguiente icadura transmita el virus. Sin embargo, en algunas en ermedaáes, como la fiebre amarilla y el dengue, los seres humanos presentan un elevado nivel de viremia y actúan como reservorios del virus.

' Unos pocos arbovinis pertenecen a otras dos familias. Por ejemplo, el virus de la garrapata de Colorado es un reovirus; el virus de Gnyon Kern y el vims de la estomatitis vesicular son rhabdovirus. Toga significa capa. Flavi significa amarillo, como en la fiebre amarilla.

~Bunya*es una abreviade ~un* e1 pobhdo de Africa donde se loaiiizb d virus pmrocipo. El perlodo de incubación innlnseco u el i d 6 6irue el momento de la picadura y k aparici6n de los s h t ~ m n s c I d l hospedador humano.

CARACTER~STICASIMPORTANTES La mayoria de los arbovirus se clasifican en tres familias', a saber, togavirus, flavivirus y bunyavirus (Tabla 42-1).

%

B

P

'

'

Tabla42-1. Clasificaci6n de los principales arbovirus.

Togavirus ~lphavirus' Virus de la encefalitis equina oriental,virus de la encefalitis equina occidental --.-..-...--------.----------------*--------------------------------------------------------------lav vi vi rus' Virus de la encefalitis de San Luis,virus de la fiebre amarilla,virus del dengue,virus Flavivirus del Nilo Occidental Bunvavirus

Bunvavirus3

Virus de la encefalitis de California

Reovirus

Orbivirus

Virus de la fiebre de la garrapata de Colorado

' Alfavirus de otras regiones incluyen los virus Chikungunya,Mayaro, O'Nyong-Nyong, del rlo Ross, y Semliki Forest. Flavivirus de otras regiones incluyen los virus de la encefalitis japonesa, Kyasanur Forest, encefalitis del Valle de Murria, fiebre hemorrágica de Omsk,virus de la encefalitis de Powassan,y virus del Nilo Occidental. Bunyavirus de otras regiones incluyen el complejo de virus Bunyamwera y los virus Oropouche.

La infección por arbovirus normalmente no provoca enfermedad ni en el vector artrópodo ni en el animal vertebrado que sirve como hospedador natural. La enfermedad se produce principalmente cuando el virus infecta los hospedadores finales. Por ejemplo, el virus de la fiebre amarilla circula de forma inocua entre los monos de la jungla en América del Sur, pero cuando el virus infecta a un ser humano, puede producirse la fiebre amarilla.

MANIFESTACIONES CL~NICAS Y EPIDEMIOLOG~A Las enfermedades causadas por los arbovirus w i a n en gravedad desde leves hasta rápidamente mortales. El cuadro clínico normalmente se encuadra en una de estas tres categorlas: 1) encefalitis; 2) fiebre hemorrágica; o 3) fiebre con mialgias, artralgias, y exantema no hemorrágico. La patogenia de estas enfermedades no sólo implica el efecto citocida del virus, sino que también, en algunos, un importante componente inmunopatológico. Tras re-

cuperarse de la enfermedad, la inmunidad normalmente es de por vida. La enfermedad arbovirica se produce principaimente en los trópicos, pero también se halla en zonas templadas, como los Estados Unidos, y tan lejanas como Alaska y Liberia. Tienden a causar epidemias repentinas de la enfermedad, generalmente en la interfase entre comunidades humanas y la jungla o áreas forestales.

W ARBOVIRUS QUE CAUSAN ENFERMEDAD EN LOS ESTADOS UNIDOS VIRUS DE LA ENCEFALITIS EQUlNA ORIENTAL De los cuatro virus de la encefalitis que aparecen en la Tabla 42-2, el virus de la encefalitis equina oriental

Tabk42-2. Epidemiologia de enfermedades causadas por arbovirus importantes en los Estados Unidos. ~nfermedad' Vector Reservorio Distribuci6ngeográfiw anhl -*----------------------.--------------.--------------------------------------.---------.------------------.-----.------------------------.------------------.-----.--.----------.-=EEE Mosquito Aves salvajes' Estados del Atlántico y del Golfo

Incidenciaaproximada por afio2 0-4

WEE

Mosquito

Aves salvajes3

Oeste del Misisippi

5-204

SLE

Mosquito

Aves salvajes

Ampliamente distribuido en los estados del sur, centro y oeste

10-304

40-80

CE

Mosquito

Pequeños mamlferos

Estados del centro-norte

CF

Garrapata

Pequeños mamlferos

Montañas rocosas

100-300

El virus de la encefalitis equina venezolano causa enfermedad en los Estados Unidos con demasiada infrecuencia como para incluirse.

Casos humanos. Los caballos son hospedadores finales, no reservorios. Centenares de casos durante una epidemia.

i

ARBOVIRUS (EEE, del ingles eastm equine rncephalitis) causa la enfermedad más grave y se asocia con la tasa de mortalidad más elevada (aproximadamente el 50 %). En su hábitat natural, el virus se transmite principalmente por el mosquito de la citnaga, Culireta, entre las pequeñas aves de los estados Atlántico y de la Costa del Golfo. Se sospecha que las especies del mosquito Ae&s llevan el virus desde su reservorio de aves salvajes a los principales hospedadores finales. los caballos v los seres humanos. El número de casos de encefalitis humana causados por el virus EEE en los Estados Unidos normalmente oscila de cero a cuatro por año, pero tambitn se producen epidemias aue causan centenares de casos. Las infecciones subclfnicas exceden mucho el número de casos abiertos. La encefalitis se caracteriza por la aparición repentina de dolor de cabeza severo, náuseas, vómitos, y fiebre. Le siguen cambios en el estado mental, como conhsión y estupor. Entonces se produce un curso de dedive rápidamente progresivo con rigidez de nuca, ataques, y coma. Si el paciente sobrevive, las secuelas en el sistema nervioso central son normalmente graves. La inmunidad tras la infección es de por vida. El diagnóstico se establece ya sea aislando el virus o demostrando un aumento en el título de anticuerpos. El personal clinico debería tener un alto índice de sospecha en los meses de verano en las áreas geográficas endtmicas. La enfermedad no se produce en invierno porque los mosquitos no están activos. No se conoce cómo sobrevive el virus en invierno - e n pájaros, mosquitos o, tal v a , en otro animal-. No se dispone de terapia antivírica. Existe una vacuna inactivada para caballos pero no para los seres humanos. La enfermedad es demasiado infrecuente para que la producción de una vacuna humana resulte económicamente rentable.

VIRUS DE LA ENCEFALITIS EQUINA OCCIDENTAL El virus de la encefalitis equina occidental (WEE, del ingles wcstern equinc enccphalitir) causa enfermedad más frecuentemente que el virus EEE, pero la enfermedad es menos grave. Las infecciones inaparentes sobrepasan las aparentes en al menos 100: 1. El número de casos en los Estados Unidos normalmente oscila entre 5 y 20 al año, y la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 2 %. El virus se transmite principalmente por el mosquito C u k entre la población de aves salvajes de los estados occidentales, especialmente en áreas con tierras de cultivo irrigadas. El cuadro clínico de la infección Dor el virus WEE es similar pero menos grave que el causado por el virus EEE. Las secuelas son menos comunes. El diagnóstico se establece aislando el virus u observando un aumento en el título de anticuerpos. No hay terapia antivírica. Hay una vacuna inactivada para caballos pero no para seres humanos.

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VIRUS D E LA ENCEFALITIS DE SAN LUIS El virus de la encefalitis de San Luis (SLE, del inglés St. Louir enccphalitis) causa enfermedad en una área geográfica más amplia que los virus EEE y WEE. Se halla en los estados del sur, centrales y occidentales, y causa unos 1030 casos de encefalitis al año en los Estados Unidos. El virus se transmite por varias especies de mosquitos Cukx que varian dependiendo de la localización. Otra v a las aves salvajes pequeñas, especialmente los gorriones ingleses, son el reservorio, y los seres humanos son los hospedadores finales. Aunque los virus EEE y WEE son predominantemente rurales, el virus SLE se produce en &as urbanas porque estos mosquitos criar en aguas residuales estancadas. El virus SLE causa encefalitis moderadamente grave, con una tasa de fatalidad aue alcanza el 10 %. La mavoría de las infecciones son inaparentes. Las secuelas no son frecuentes. El diagnóstico normalmente se establece serológicamente, porque el virus es dificil de aislar. No hay disponible ni terapia antivírica ni vacuna.

VIRUS DE LA ENCEFALITIS DE CALlFORNlA El virus de la encefalitis de California (EC) h e aislado por primera v a de mosquitos en California en 1952, pero su nombre es erróneo porque la mayoría de las enfermedades en seres humanos se producen en los estados del centro-norte. La cepa de los 11 virus de la EC que causa encefalitis más frecuentemente se denomina La Crosse, por la ciudad de Wisconsin donde se aisló. El virus E C es el único de los cuatro virus principales de la encefalitis en los Estados Unidos, que es un miembro de la tamilia de los bunyavirus. El virus La Crosse, como se le denomina a menudo, es la causa arbovírica más común de encefalitis en los Estados Unidos. Se transmite por el mosquito Aedes criscriatzu entre los roedores del bosque. El virus pasa transováricamente en los mosquitos y por lo tanto sobrevive en el invierno cuando el mosquito no está activo. El cuadro clínico puede ser leve, similar a la meningitis enterovírica, o grave, similar a la encefalitis por herpesvirus. Raramente se produce la muerte. El diagnóstico normalmente se establece serológicamente más que aislando el virus. No hay disponible ni terapia antivfrica ni vacuna.

FIEBRE DE LA GARRAPATA DE COLORADO De las cinco enfermedades descritas en la Tabla 42-2, la fiebre de la garrapata de Colorado (CTF, del ingles Colorado tick f ~es la)que se distingue más Bcilmente de las otras, tanto biológicamente como clínicamente. El virus C T F es un reovirus, transmitido por la garrapata de

los bosques Dermucmtor andmoni entre los pequefios medora, como ardillas y ardillas listadas, de las Monta-

fias Rocosas. En los Estados Unidos se producen aproximadamente 100-300 casos por año. La enfermedad ocurre principalmente en personas que hacen senderismo o acampan en las Montafias Rocosas, y se caracteriza por fiebre, dolor de cabeza, dolor retroorbital, y mialgia severa. El diagnóstico se establece ya aislando el virus de la sangre o detectando un aumento en el titulo de anticuerpos. No hay disponible terapia antivirico ni vacuna. La prevención implica vestir ropa protectora e inspeccionarse la piel en busca de garrapatas.

VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL El virus del Nilo Occidental (VNO o WNV del inglts wst Nik virus) causó una epidemia de encefaitis en la ciudad de New York y alrededores en julio, agosto y septiembre de 1999. Esta fue la primera v a que el virus causó enfermedad en los Estados Unidos. En esta epidemia hubo 27 casos confirmados y 23 casos probables, induyendo 5 muertes. Muchos pajaros, especialmente cuervos, murieron tambitn. No se produjeron más casos en humanos tras rociar una amplia área con compuestos para el control de mosquitos y la aparición del frío del inviirno. En el verano del afio 2000 se produjeron 18 casos y 1 muerte, y en julio de 2001 el virus se habia diseminado a muchos estados a lo largo de la Costa Este (desde New Hampshire hasta Florida) y hasta Louisiana por el oeste. En el afio 2001 se produjeron 48 casos de encefalitis del Nido Occidental y 5 muertes. En 2002 hubo un marcado aumento en el número de casos; se produjeron más de 4000 casos, 274 personas murieron, y el virus se habia dispersado tan al oeste como Colorado. &te es el número más elevado de muertes causadas por una encefaitis transmitida por mosquitos en los Estados Unidos. En 2003 se produjeron 7700 casos, de los que 166 murieron, y el virus se ha diseminado a Caiifornia. No se sabe como entró el VNO en los Estados Unidos, pero un via-

jero infectado o un mosquito infectado transportado por un avión, parecen ser la causa probable. El VNO es un flaviWus que se clasifica en el mismo rupo antigknico que el virus SLE. Es endemico en hrica, pero tambikn ha causado e n d i t i s en áreas de Europa y Asia. Las aves salvajes son el principal reservorio de este virus, que se transmite por mosquitos, especialmente las especies C u k . Los seres humanos son los hospedadores finales. El cuadro clínico incluye fiebre, coníüsión, y debilidad muscular notoria similar a la del síndrome de GuiIlain-Barrk en personas previamente sanas sobre la edad de 60 años. Menos del 1% de los infectados ~adeceenfermedad sintomática. El diagnóstico de laboratorio puede establecerse ya sea aislando el virus del tejido cerebral, la sangre, o el liquido cefaorraquideo; o detectando anticuerpos en el liquido cefalorraquido o en larsangre. Tambikn hay disponibles análisis basados en la PCR No hay disponible terapia antivirica ni vacuna. En un intento por prevenir la transmisión por sangre, los bancos de sangre están analizando la sangre donada para detectar la presencia de VNO usando sondas de Acidos nudeicos espedíicas para el virus.

QUE CAUSAN ENFERMEDAD FUERA DE LOS ESTADOS UNIDOS Aunque la fiebre amarilla y el dengue no son endemicos en los Estados Unidos, los muchos viajes realizados por americanos a las áreas tropicales implica que se produzcan casos importados. Es razonable, por lo tanto, que los medicos de los Estados Unidos conozcan estas dos enfermedades. Tanto el virus de la fiebre amarilla como el virus del dengue se clasifican como flavivirus. La Tabla 42-3 describe la epidemiologia de enfermedades arboviricas importantes que se producen principalmente fuera de los

Tabla 42-3. Epidemiologla de enfermedades arbovlricas importantes fuera de los Estados Unidos. Ehmedad

Vector

Reoervorfe animal

DisWibuci6ngeag'kdffca

Vacuna disponible

-----..----------------------------------------*-.---------------.------------------------------------.-&.--------------------.---------------------------------------------------

Fiebre amarilla

S1

a) Urbana

MosquitoAedes

Seres humanos

Africa tropical y America del Sur -....--.---------------.--.-------------..----------------------------------------------b) De la jungla

Mosquito Haemagogus

Monos

Africa tropical y América del Sur

MosquitoAedes

Seres humanos; probablemente tambien los monos

Areas tropicales, especialmente el Caribe

Dengue

ARBOVIRUS Estados Unidos. El virus de la encefalitis japonesa, tambien un flavivirus y una importante causa de encefalitis epidimicas en Asia, se describe en el Capítulo 46.

VIRUS DE LA FIEBRE AMARILLA Como su propio nombre indica, la fiebre amarilla se caracteriza por ictericia y fiebre. Es una enfermedad grave, con riesgo para la vida, que se inicia con la aparición repentina de fiebre, dolor de cabeza, mialgias, y fotofobia. Tras este pródromo, los sintomas progresan implicando al hígado, los riñones y el corazón. Se producen shock y postración, acompañado por hemorragia del tracto gastrointestinal superior con hematemesis vómito negro»). El diagnóstico en el laboratorio puede establecerse aislando el virus o detectando un aumento en el título de anticuerpos. No hay disponible terapia antiviral, y la tasa de mortalidad es alta. Si el Daciente se recuDera. no xDron . voca infección crónica y cokere inmunidad de por vida. La fiebre amarilla se produce principalmente en las áreas tropicales de Africa y América del Sur. En la epidemiología de la fiebre amarilla existen dos ciclos distintos en la naturaleza, con reseworios y vectores diferentes. 1) La fiebre amarilla de la jungla es una enfermedad de monos en el Africa tropical y America del Sur; se transmite principalmente por los mosquitos de las especies Hacmagogus. Los monos son el reseworio permanente, mientras que los seres humanos son hospedadores accidentaies. Los seres humanos (p. ej., taladores de árboles) se infectan cuando entran en la jungla a causa de su trabajo. 2) En contraste, la fiebre amarilla urbana es una enfermedad de seres humanos que se transmite por el mosquito A e h aegypti, que cría en aguas estancadas. En la forma urbana de la enfermedad, los seres humanos son el reseworio. Para que se produzca una transmisión efectiva, el virus se debe multiplicar en el mosquito durante el periodo de incubación extrínseco de 10 a 14 días. Después de que el mosquito infectado pique a la persona, el período intrínseco de incubación es de 3-6 días. La prevención de la fiebre amarilla implica el control de los mosquitos y la inmunización con la vacuna que contiene virus de la fiebre amarilla vivo, atenuado. Los viajeros y los residentes en áreas endtmicas deberian inmunizarse. La protección dura 10 años, y se requieren dosis de recuerdo cada 10 años en viajeros que quieran entrar en ciertos países. Las epidemias todavia se producen en zonas del Africa tropical y ArnCrica del Sur. Puesto que es una vacuna viva, no debería administrarse a personas inmunodeprimidas ni mujeres embarazadas.

VIRUS DEL DENGUE Aunque el dengue no es endemico en los Estados Unidos, algunos turistas del Caribe y otras áreas tropicales regresan con esta enfermedad. En los últimos años se han producido 100-200 casos al año en los Estados Unidos,

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la mayoría en los estados de sur y el este. No se produjo transmisión indígena dentro de los Estados Unidos. Se estima que aproximadamente 20 millones de personas se infectan con el virus dengue cada año en todo el mundo. El dengue clásico (fiebre quebrantahuesos) empieza repentinamente con un síndrome similar a la gripe que consiste en fiebre, malestar, tos, y dolor de cabeza. Se ~roducedolor intenso en los músculos Y las articulacioLes (quebrantahuesos).Son comunes lo; ganglios linfáticos agrandados, un exantema maculopapular, y leucocitopenia. Tras una semana aproximadamente, los síntomas remiten pero puede persistir la debilidad. Aunque desagradable, esta forma típica del dengue rara v a es &tal y tiene pocas secuelas. En contraste, la fiebre hemorrágica del dengue es una enfermedad mucho más grave, con una tasa de mortalidad del 10 %. El cuadro inicial es el mismo aue el del dengue clásico, pero entonces se desarrolla shock y hemorragia, especialmente en el tracto gastrointestinal y la piel. La fiebre hemorrágica del dengue ocurre particularmente en el sur de Asia, mientras que la forma clásica se localiza en áreas tropicales de todo el mundo. El síndrome del shock hemorrágico se debe a la producción de grandes cantidades de anticuerpos con reacción cruzada en el momento de una segunda infección por dengue. La patogenia es como sigue: el paciente se recupera del dengue clásico causado por uno de los cuatro serotipos, y se producen anticuerpos contra este serotipo. Cuando el paciente es infectado con otro serotipo del virus del dengue, se produce una respuesta anamnésica, heterotípica, y se originan grandes cantidades de anticuerpos con reacción cruzada contra el primer serotipo. Hay dos hipótesis sobre que ocurre a continuación. Una es que se forman complejos inmunes formados por virus y anticuerpos que activan el complemento, causando una permeabilidad vascular aumentada y trombocitopenia. La otra es que los anticuerpos aumentan la entrada del virus en los monocitos y los macrófagos, con la consiguiente liberación de una gran cantidad de citocinas. En cualquier caso, causan shock y hemorragia. El virus del dengue se transmite por el mosquito A. aegypti, que tambien es el vector del virus de la fiebre amarilla. Los seres humanos son el reseworio del virus del dengue, pero se sospecha que hay un ciclo en la jungla que implica a monos como reseworio y a otras especies de Acdrs como vectores. El diagnóstico puede establecerse en el laboratorio ya sea aislando el virus en cultivo celular o mediante ~ruebas serológicas que demuestran la presencia de anticuerpos IgM o un aumento de 4 veces o superior en el título de anticuerpos en el suero de la fase aguda y convaleciente. No hay terapia antivírica ni vacuna disponibles para el dengue. Las epidemias se controlan con insecticidas y drenando aguas estancadas que siwen como lugar de cría para los mosquitos. La protección personal incluye usar repelente de mosquito y vestir ropa que cubra todo el cuerpo.

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

Los resúmenes de los microorganisrnos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rapido del materid esencial.

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Virologia Básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambien la Parte XI: USMLE (National Board), examenes practicas.

r

Virus oncogénicos . .

.

INTRODUCCI~N

debe a la desagregación de los filamentos de actina, y a la reducida adherencia de la célula a la superficie de la placa de cultivo como resultado de los cambios en la carga superficial de la célula.

Los virus pueden causar tunores benignos en muchas especies de animales, como ranas, peces, aves y mamíferos. A pesar de la habitual existencia de virus tumorales en anhdes, sólo unos pocos virus están asociados con tumores humanos,y la evidencia de que verdadem e n t e son los agentes c a d a , existe para "uy pocos. Los virus tumorales no tienen un tamaño, forma o composición qdmica aracteristicos. Algunos son grandes, Y a l ~ n o s s o npequeños; algunos presentan envoltura, y otros no (sin envoltura); algunos tienen DNA como matenal genético, y otros tienen RNA. El fictor que les unifica es su capacidad común para causar tumores. Los virus t~moralesestán en la vanguardia de la investigación del cáncer por dos razones:

Alteración del control del crecimiento 1) Las células malignas crecen con un patrón desorganizado, apilados, en contraste con las células normales, que tienen una apariencia organizada, llana. El término aplicado a este cambio en el patrón de crecimiento de las células m&gnas es de la inhibi&ón por contacto. La inhibición por contacto es una propiedad de las células normales que hace referencia a su capacidad para detener su crecimiento y movimiento tras contactar con otra célula. Las células malignas han perdido esta capacidad y consecuentemente se desplazan encima de las otras, continúan creciendo en número elevado, y forman Una al de cdlulas. 2) Las células malignas son capaces de crecer in vitro a una concentración de suero menor que las células normales. 3) Las células malignas crecen bien en suspensión, que las &Idas "lo crecen bien cuando unidas a una superficie,'Omo una placa de cultivo. 4) Las células malignas se clonan fdcilmente; pueden crecer en de em~czando'On una única mientras que las no pueden de forma efectiva. 5) La infección de una célula por un virus tumoral «inmortaliza» esta célula permitidndole continuar creciendo a lo largo del tiempo cuando su equivalente normal habrfa muerto. Las células normales en cultivo tienen una vida media de aproximadamente 50 generaciones, pero las ctlulas transformadas en malignas crecen de forma indefinida.

son

1) productores de más rápidos, efectivos y eficientes que los compuestos químicos o las radia-

ciones. Por ejemplo, muchos de estos virus pueden causar tumores en todos los animales susceptibles en 1 6 2 y pueden producir transformación maligna en células en cultivo en sólo unos pocos días. 2) Tienen un pequeño número de genes en comparación con la célula humana tres, cuatro o cinco en muchos retrovirus), y por lo tanto su papel en la producción del cáncer puede analizarse y entenderse rdpidamente. Hasta el momento, los genomas de muchos virus tumorales han sido donados y secuenciados, y el número de genes y sus funciones han sido determinados; todo esto ha proporcionado importante información.

TRANSFORMACI~NMALIGNA DE LAS CÉLULAS El término «transformación maligna hace referencia a cambios en las propiedades de crecimiento, forma, y otras caracteristicas de las células tumorales (Tabla 43-1). La transformación maligna puede ser inducida por los virus tumorales no sólo en animales sino también en células cultivadas. En cultivo, se producen los siguientes cambios cuando las células se transforman en malignas.

~

l

~de las ~ características ~ ~ ~celulares i ó ~

1) Se induce la síntesis de DNA. Si las células en fase G, son infectadas por un virus tumoral, entrarán rápidamente en la fase S, es decir, sintetizarán DNA y entrarán

en división. 2) Se altera el cariotipo; es decir, hay cambios en el número y la forma de los cromosomas como resultado de deleciones, duplicaciones y translocaciones. 3) Aparecen antigenos diferentes a los de las células normales. Estos nuevos antígenos pueden ser tanto pmte-

Alteración morfológica Las cdulas malignas pierden su forma diferenciada característica y aparecen redondeadas y más refdctiles cuando se observan con el microscopio. redondeamiento se

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Tabla43-1. Caracterlsticas d e la transformación maligna.

Alteración de la morfología

Perdida de la forma diferenciada Redondeamiento como resultado de la desagregación de los filamentos de aaina y la disminución de la adhesión a la superficie

Mds retráctiles ..--.-------------------------------------------------------------------.------------Alteración del control del crecimiento

Perdida de la inhibición del crecimiento por contacto Perdida de la inhibición del movimiento por contacto Reducción en los requerimientos de factores de crecimiento en el suero Capacidad de clonación a partir de una única célula aumentada lncremento de la capacidad de crecimiento en suspensión

Aumento en la capacidad de crecimiento continuado (uinmortalizaciónn) -------------------.-.----------------------.-.---------------..-.-.---------------.--Caracterlsticas celulares alteradas

Inducción de la slntesis de DNA Cambios cromosómicos Aparición de nuevos antígenos

lncremento en la aglutinación por lectinas -------*---------------------------------------------.--------------.----------------Alteración de las caracterlsticas bioquímicas

Niveles de AMP cfclico reducidos Potenciación de la secreción del activador de plasminógeno Aumento de la glicólisis anaerobia Perdida de fibronectina Cambiosen las glicoproteínas y los glicolípidos

inas codificadas por el virus, como proteinas celulares preexistentes que han sido modificadas, o proteinas celulares previamente reprimidas que ahora se están sintetizando. Algunos antigenos nuevos están en la superficie celular y pueden estimular anticuerpos circulantes o una respuesta celular que puede eliminar la cdula tumoral. Estos antígenos nuevos son el sitio de reconocimiento para la vigilancia inmunitaria contra las células tumorales. 4) Se potencia la aglutinación por lectinas. Las lectinas son glicoproteinas de plantas que se unen especfficamente a ciertos azúcares de la superficie de la membrana celular, como la aglutinina de la semilla de trigo. El aumento de la aglutinación de las células malignas puede deberse a la agrupación de receptores existentes más que a la sfntesis de nuevos.

Alteración de las caracterlsticas bioquimicas 1) En las celdas malignas los niveles de monofosfato ciclico de adenosina (AMP)están reducidos. La adición de AMP ciclico hace que las dlulas recuperen la apariencia y las características de crecimiento de las células normales.

21 Las cClulas malignas secretan más activador de plasminógeno que las dlulas normales. Este activador es una proteasa que convierte el plasminógeno en plasmina, la enzima que deshace los coágulos de fibrina. 31 El aumento de la ~Iicólisisanaeróbica causa un aumento en la producciólde Acido l~ctico(efecto Warburg). El mecanismo de este cambio se desconoce. 4) Hay una perdida de la glicoprotelna de alto peso molecular denominada fibronectina. El efecto de esta perdida se desconoce. 5) Se producen cambios en los componentes glucidicos de las glicoproteinas y los glicolipidos en las membranas de las células malignas. 0

1

m

PAPEL DE LOS VIRUS ONCOGÉNICOS EN LA TRANSFORMACI~N MALIGNA La transformación maligna supone un cambio permanente en el comportamiento de la célula. ¿Debe estar presente el material genktico virico y funcionando ieh todo momento, o puede alterar algún componente celm lar y no ser requerido posteriormente?La respuesta a esm

VIRUS ONCOGÉNICOS

cuestión se obtuvo usando un mutante sensible a la temperatura del virus del sarcoma de Rous. Este mutante tiene alterado un gen transformador que es funcional a temperatura baja, permisiva (35 "C), pero no a temperatura alta, restrictiva (39 "C). Cuando las células de pollo se infectaron a 35 "C se transformaron como se es~eraba. pero cuando se incubaron a 39 "C recuperaron su morfologia y comportamiento normales en unas pocas horas. Dias o semanas después, cuando estas células se devolvían a 35 "C, recuperaban su fenotipo transformado. Por lo tanto, se requiere una producción continua de alguna proteína funcional codificada por el virus para el mantenimiento del estado transformado. Aunque la transformación maligna supone un cambio Dermanente.. aDarecen virus reconvertidos a la normalidad, aunque raramente. En los reconvertidos estudiados, el material genético virico permanece integrado en el DNA celular, pero aparecen cambios en la calidad y la cantidad de RNA especifico del virus. - -

L

PROVIRUS Y ONCOGENES Los dos principales conceptos del modo en el que se produce la tumorogtnesis vírica se expresan en los términos provirus y oncogdn. Estas ideas tratan la cuestión fundamental de la fuente de los genes para causar malignidad. 1) En el modelo provirus, los genes entran en la célula en el momento de la infección por el virus tumoral. 2) En el modelo oncogén, los genes necesarios para causar la malignidad están ya presentes en las ctlulas del cuerpo por estar presentes en el esperma y el óvulo iniciales. Estos oncogenes codifican protefnas que estimulan el crecimiento celular, como el factor de crecimiento fibroblástico. En el modelo oncogén, los carcinógenos, como compuestos quimicos, radiación y virus tumorales, activan los oncogenes celulares para que sobreproduzcan estos factores de crecimiento. Esto inicia un crecimiento celular inapropiado y la transformación maligna.

1 305

celulares tienen exones e intrones, mientras que los oncogenes viricos no. Parece probable que los oncogenes víricos fueran adquiridos por la incorporación de oncogenes celulares en retrovirus que carecian de estos genes. Los retrovirus pueden verse como agentes transductantes, llevando los oncoeenes de una célula a otra. esta observacGn inicial, se han identificado más de 20 oncogenes celulares usando la sonda DNA del virus del sarcoma de Rous, o sondas hechas a partir de otros oncogenes viricos. Muchas células contienen varios oncogenes celulares diferentes. Además, los mismos oncogenes celulares se han encontrado en especies tan diversas como la mosca de la fruta. los roedores v los seres humanos. Esta conservación a través de la evolución sugiere una función fisiológica normal para estos genes. Se sabe que algunos se expresan durante el desarrollo embrionario normal. Se ha encontrado una marcada diversidad en la función de los oncogenes viricos. Algunos codifican una proteína cinasa que fosforila específicamente el aminoácido tirosina', en contraste con las proteínas cinasa celulares, que fosforilan preferentemente la serina. Otros oncogenes tienen una secuencia de bases casi idéntica a la de los genes de ciertos factores d e crecimiento celulares, como el factor de crecimiento epidtrmico. Varias proteínas codificadas por los oncogenes tienen su efecto en la membrana (p. ej., el oncogtn ras codifica una proteina G), mientras que algunos actúan en el núcleo uniéndose al DNA (p. ej., el oncogén myc codifica un factor de transcri~ción). ' Estas observaciones sugieren que el control del crecimiento es un proceso de múltiples pasos y que la carcinogénesis puede inducirse afectando uno o más de los varios pasos. En base a las categorias de oncogenes conocidas, puede construirse el siguiente modelo de control del crecimiento. Tras la unión del factor de crecimiento a su receptor en la membrana celular, se activan las proteínas G y las tirosina cinasas. ftas, a su v a , interaccionan con proteínas citoplásmicas o producen mensajeros secundarios, que son transportados al núcleo e interaccionan con factores nucleares. Se activa la síntesis de DNA. v se ~ r o duce la división celular. La sobreproducción o la expresión inapropiada de cualquiera de los factores anteriores, en negrita, pueden provocar la transformación maligna. No todos los virus tumorales de la familia retrovirus contienen genes onc. ;Cómo causan transformación maligna estos virus? Parece que la copia DNA del RNA vírico se integra cerca de un oncogtn celular, causando un aumento marcado en su expresión. La sobreexpresión de un oncogén celular puede tener un papel clave en la transformación maligna causada por estos virus. Aunque se ha demostrado que los oncogenes viricos pueden causar transformación maligna, no se ha mostrado directamente que los oncogenes celulares también puedan. Sin embargo, como se describe en la Tabla 43-2, las siguientes evidencias sugieren que si lo hacen:

ras

O

1

L

Tanto los provirus como los oncogenes pueden tener un papel en la transformación maligna. La evidencia del mecanismo provirus consiste en el hallazgo de copias del DNA virico integradas en el DNA celular sólo en las ctlulas aue han sido infectadas con el virus tumoral. Las células no infectadas correspondientes no tienen copias del DNA vírico. La primera evidencia de que existen oncogenes en las ctlulas normales se basó en resultados de experimentos en los que una copia DNA del gen onc del retrovirus del sarcoma de Rous del pollo se usó como sonda. El DNA de las ctlulas normales embrionarias hibridó con la sonda, indicando que las ctlulas contienen un gen homólogo al gen virico. Se cree que los oncogenes celulares (protooncogenes) pueden ser los precursores de los oncogenes viricos. Aunque los oncogenes celulares y los oncogenes viricos son similares, no son idénticos. Difieren en la secuencia de bases en varios puntos; y los oncogenes

' Se desconoce que protclna(s) son fosforiladas por esta cinasa.

T&

43-2. Evidencias de que los oncogenes celulares (c-onc) pueden causar tumores.

Mutación del gen c m

El DNA aislado de las células tumorales puede transformar cc5lular normales. Este DNA

tiene un gen c-onc con una mutación consistente en un solo cambio de base. -----..-------------------------------.------------------.-----------------------------.--

El movimiento del gen c-onc a un nuevo sitio en un cmmosoma diferente causa acompaiiada dd aumento en la expresión del gen. malignidad ---.----.---------------------------------.--------------.-.------------------------------

Translocación del gen c-onc

Amplificacióndel gen c-onc

El número de copias de los genes c-onc aumenta,provocando una expresión potenciada

de su mRNA y protelnas. -.------------------------.-.*..-------------------------------------------------*-----------Inserción de un retrovirus El DNA provlrico se inserta cerca de un gen c-onc,lo que altera su expresión y causa un gen c-onc cerca de tumores. -.----------------------------------.----------..-------------.-.--------------..------Sobreexpresióndel gen c-onc por modificación en d laboratorio

La adición-deun promotor activo potencia la expresión del gen c-onc, y se produce transformación maligna.

1) DNA con oncogenes celulares aislado de ciertas dulas turnoraies pueden transformar células normaies en cultivo. Cuando se analizó la secuencia de bases de estos oncogenes celulares utransformadores~,se encontró que habia un cambio de base respecto ai oncogkn celular normal, es decir, habia mutado. En varios aislados de dulas tumoraies, los sitios aiterados en el gen eran los mismos. 2) En ciertos tumores se vueden observar tmmlocaciones de segmentos cromosómicos caracterlsticas. En las dulas del linfoma de Burkitt se produce una translocación que traslada un oncogén c e l h (c-rnyc) desde su sitio normai en el cromosoma 8 a un nuevo sitio adyacente al gen de la cadena pesada de una inmunoglobulina en el cromosoma 14. Este cambio potencia la expresión del egen c-mvc: , 3) Algunos tumores tienen múitiples copias de oncogenes celulares, ya $ea en el mismo cromosoma o en múitiples cromosomas pequefios. La ampliticación de estos genes provoca la sobreexpresión de sus mRNA y pro teinas. 4) La inserción de una copia DNA del RNA retrovírico (DNA proviral) cerca de un oncogkn celular estimula la expresión del gen c-onc. 5) Ciertos oncogenes celulares aislados de ctlulas normales pueden causar transformación maiigna si han sido . . modíficados para sobraexpresarse dentro de la dlula receptora.

En resumen. dos mecanismos diferentes m u t a c i 6 n y expresión ai&cn& parecen ser capaces de activar el Nprotoonco bu quiescente en un oncogkn fúnciod capaz de t r a n s f o r una célula. Los oncogenes celuiares proporcionan un fúndamenm a la carcinogknesis por compuestos quimicos y radiación; p. ej., un carcinógeno químico puede actuar potenciando la expresión de un oncog¿n celular. Ademh, el DNA aislado de dlulas tratadas con carcinógenos químicos puede transformar en malignas a otras células normaies. Las céldas tumorales resuímtcs contienen oncogenes celulares de las &Idas

tratadas quimicamente, - . y estos genes se expresan con una elevada eficiencia. Hay otro mecanismo de carcinogknesis que implica genes celulares, a saber, la mutación d e un gen supiesor de tumores. Un ejemplo bien documentado es el gen de susceptibilidad del retinoblastoma, que normalmente actúa como supresor de la formación de retinoblastoma. Cuando ambos alelos de este antioncogén están mutados (afuncionaies), se produce retinoblastoma. El papilomavirus humano y el virus SV40 producen una proteha que se une e inactiva la proteina codificada por el gen del retinoblastoma. El papilomavim humano tambikn produce una proteina que inactiva la proteha codificada por el gen p53, otro gen supresor de nunores en las & u h humanas. El gen p53 codifica un factor de transcripción que activa la sintesis de una S da proteina, que bloquea las cinasas dependientes e ciclina requeridas para que se produzca la división celular. La proteína p53 tambien promueve la apoptosis de dlulas que han su&& datío m el DNA o que contienen oncogenes celulares ae tivados. La muerte inducida por apoptosis de estas d u las tiene un e k t o *supresor de tumorea al eliminar a aquellas dlulas destinadas a ser cancerosas. La inactivación de genes supresores de tumores pgrece probable que sea un mecanismo general importan de la oncogknesis virica. Los genes supresores de tumo están tambitn implicados en la formaci ceres, como los carcinomas de mama y de sarcomas. Por ejemplo, en muchos carcin están inactivados dos genes, el gen p5 (delccionado en el carcinoma de colon). de los cánceres humanos tienen el gen el DNA de las céiuias malignas.

Y

RESULTADO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS ONCOGÉNICOS El d m d o dela infección por virus turno del virus y del tipo de dlula. Algunos virus

3

VIRUS ONCOGÉNICOS alizan su ciclo multiplicativo completo con la producción de virus progenie, mientras que otros reaiizan un ciclo interrumpido, similar a la lisogenia, en el que el DNA provirico se integra en el DNA celular y se produce una expresión limitada de los genes proviricos. Por lo tanto, la transformación maligna no requiere que se produzcan virus progenie. Más bien, todo lo que se requiere es la expresión de uno, como mucho unos pocos genes vlricos. Nótese, sin embargo, que algunos virus tumorales se transforman mediante la inserción de su DNA provirico de modo que activa un oncogdn celular. En muchos casos. los virus tumo~alesde DNA transforman sólo las d l d & en las que no se multiplican. Estas dlulas se denominan uno permisivasw porque no permiten la multiplicación virica. Las células de las especies de las que el virus tumoral de DNA se aisló inicialmente son upermisivas~;es decir, el virus se multiplica y normalmente mata a las células, y no se forman tumores. Por ejemplo, el virus SV40 se multiplica en las celulas del mono verde africano (su especie de origen) y causa un efecto citopitico, pero no tumores. Sin embargo, en las células de roedores el virus no se multiplica, s61o expresa los genes tempranos, y causa transformación maligna. En la célula transformada uno productiva», el DNA vírico se integra en el cromosoma hospedador y permanece ahí durante las siguientes divisiones celulares. El concepto de fondo aplicable tanto a los virus tumorales de DNA como de RNA es aue sólo se reauiere la ex~resión de genes víticos, no la replicación del genoma vírico ni la producción de virus progenies, para la transformación. El paso esencial requerido para que un virus tumoral de DNA, como el virus SV40, cause transformación maligna es la expresión de los genes atempranosn del virus (Tabla 43-3). (Los genes tempranos son aquellos que se expresan antes de la replicación del material gendtico ví-

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rico.) Estos genes tempranos requeridos producen un grupo de proteínas denominadas antígenos T2. El antígeno T grande, que es necesario y suficiente para inducir transformación, se une al DNA del virus SV40 en el sitio de iniciación de la síntesis del DNA vírico. Esto es compatible con el hallazgo de que el antígeno T grande se requiere para la iniciación de la síntesis de DNA en la célula infectada por el virus. Bioquímicamente, el antígeno T grande tiene actividad proteina cinasa y adenosina trifosfatasa (ATPasa). Casi todo el antigeno T grande se locaiiza en el núcleo celular, pero parte está en la membrana celular externa. En esta localización. puede ser detectado como un antigeno de trasplante denominado antígeno de trasplante tumor especifico (TSTA). El TSTA es el antígeno que induce la respuesta inmune contra el trasplante de las dlulas transformadas víricamente. Se conoce relativamente poco sobre el antígeno T pequeño del virus SV40, excepto que si no se sintetiza disminuye la eficiencia de transformación. En las células infectadas por poliomavirus, el antlgeno T mediano tiene el mismo papel que el antigeno T grande del virus SV40. En las células infectadas por virus tumorales RNA, este gen requerido tiene una de diversas Cunciones diferentes, dependiendo del retrovirus. El oncogén del virus del sarcoma de Rous y otros varios virus codifican una proteína cinasa que fisforila la tirosina. Algunos virus tienen un gen para un factor que regula el crecimiento

' En las células infectadas por el SV40 se producen dos antlgenos T,grande (PM 100 000) y pequefio (PM 17 000); mientras que en las cClulas infectadas por poliomavirus se producen tres antlgenos T, grande (PM 90 000). mediano (PM 60 000), y pequeiio (PM22 000). Otros virus tumorales wmo los adenovim rambikn inducen antlgenos

T,que son inmunol6gicamente distintos a los de los dos papovavim.

Tabla 43-3. Oncogenes viricos.

:,

Caracterlstica

Virus DNA

Virus RNA

% - I i - i - ~ - - l - l - d l l r R ~ ~ - I & - I I - - ~ ~ - C A - - - - - ~

Virus prototipo Virus SV40 Virus del sarcoma de Rous -----------..---------------------------..-----------------...-------.----------.--------.

Nombre del gen Gen src Gen de la región temprana A --------.---------------------------------------------------------------------.------Nombre de la protelna

Antigeno T

Protelna Src

----------------------------------------------------------.----------F---------------...------------------.----------------------------.------------------.---------.--------m-------

Función de la protelna

Protelna cinasa,actividad ATPasa, unión al DNA,

Protelna cinasa que fosforila tirosina'

y estimulación de la sintesis de DNA ---.-----------.------..----------------------------.------------------.--------*------Localización de la protelna

Principalmente nuclear, pero algunas Membrana plasmdtica en la membrana plasmdtica ..------..------------------..-------.----------.----------------.-----------.---------

Necesario para la multiplicación vlrica Si No ---.-----.-------..------------------.--*-----..-----------------.-.-------.------------Necesario para la transformación celular Si Si -----.--------------.-----.-.-------.---------..------.-.------------------.--------.----El gen tiene un homólogo celular

No

Si

Algunos retrovirus tienen genes onc que codifican otras protefnas,como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento epidermico.

..

celular (D. e¡..- el factor de crecimiento e~idermicoo el factor de crecimiento derivado de las plaguetas), y todavia otros tienen un gen que codifica una proteína que se une al DNA. La conclusión es que el control del crecimiento normal es un proceso de múltiples pasos y puede verse afectado en cualquiera de los diversos niveles. La adición de un oncogdn virico perturba el proceso de conu01 del crecimiento, y origina una celda tumoral. El material genético virico permanece integrado de forma estable en el DNA de la célula hospedadora mediante un proceso similar a la lisogenia. En el ciclo lisogenico, el DNA del bacteriófago se vuelve estable integrado en el genoma bacteriano. El genoma DNA lineal del fago temperado, lambda, forma un circulo de cadena doble dentro de la célula infectada, y entonces se integra de modo covalente en el DNA bacteriano (Tabla 43-4). Se sintetiza un represor que impide la transcripción de los otros genes lambda. De un modo similar, el DNA circular de cadena doble de los virus tumorales de DNA se integra de forma conlente en el DNA de la célula eucariota, y sólo los genes tempranas se uanscriben. Hasta ahora no se ha identificado ningún represor en ninguna célula infectada por un vitus tumoral DNA. En los virus tumordes RNA (retrovirus), el genoma RNA de cadena sencilla lineal se transcribe en un DNA lineal de cadena doble que se integra en el DNA celular. En resumen, a pesar de las diferencias en sus genomas y en la naturaleza de las células hospedadoras, estos virus pasan por la vía común de un intermediario DNA de cadena doble seguido de la integración covalente en el DNA celular y la subsiguiente expresión de ciertos genes. Igual que un bacteriófago lisogknico puede inducirse para que entre en el ciclo multiplicativo mediante radiación ultravioleta y ciertos compuestos quimicos, los virus tumorales pueden inducirse por diversos mecanismos. La inducción es una de las aproximaciones que se utilizan para determinar si un virus tumoral está presente en c6lÜlas humanas cancerosas; por ejemplo, el virus linfotrópico humano de celulas T se descubrió induciendo el virus de las cilulas leucdmicas con yododesoxiuridina. Se han usado tres tecnicas para inducir la multiplicación de virus tumorales en las células transformadas. I

1) El metodo usado más frecuentemente es la adición de análogos de nucleósido, como yododesoxiuridina. El mecanismo de inducción por estos análogos se desconoce. 2) El segundo método implica la fusión con células *colaboradoras»;es decir, la célula transformada, no permisiva, se fusiona con una célula permisiva, en la que el virus lleva a cabo un ciclo multiplicativo normal. Dentro del heterocarion (una célula con dos o más núcleos que se forma por la fusión de dos tipos celulares diferentes), el virus tumoral se induce y se produce virus infeccioso. El mecanismo de inducción se desconoce. 3) En el tercer mitodo, virus colaboradores proporcionan una función carente para complementar el virus tumorai integrado. La infección con el virus colaborador provoca la producción tanto del virus tumoral integrado como del virus colaborador.

El proceso de rescatar virus tumorales de las células ha revelado la existencia de virus endógenos. El tratamiento de células embrionarias nomlcs, no infectada, con análogos de nucleósido originó la producción de retrovirus. El DNA retrovirico está integrado en el DNA cromosómico de todas las células y sirve como molde para la multiplicación virica. Este DNA provirico probablemente surgió por la infección retrovirica de células germinales de algún ancestro prehistórico. Los retrovirus endógenos, que han sido rescatados de las células de muchas especies (incluyendo los seres humanos), difieren dependiendo de la especie de origen. Los virus endógenos son xenotrópicos (xeno significa exógeno; tropiimo significa ser atrddo por); es decir, no infectan a las células de la especie de origen. La entrada del virus endógeno en la célula de origen está limitada como resultado de una interacción defectiva envoltura virica-receptor celular. Aunque son retrovirus, la mayorfa de los virus endógenos no son virus tumorales; s61o unos pocos causan leucemia.

TRANSMISI~NDE LOS VIRUS ONCOGÉNICOS La transmisión de virus tumorales en animales de experimentación puede producirse por dos procesos, vertical y

Tabla43-4. Lisogenia como modelo para la integraciónde los virus tumorales. Tipo de virus

Nombre

~enoma'

Integracian

Transcripcian limitada

Fago temperado Fago lambda dsDNA lineal + + -------------------------------------..--.-----.--..--*--------------------------

+ + Virus tumoral RNA Virus del sarcoma de Rous ssRNA lineal + +' ------------------*--.-.-----------------------------------------*---------------7 ' Abrevacionecds,cadena doble, del inglesdouble-mnded; ss,cadena sencilla,del ingléssingle-stranded. Virus tumoral WJA

Virus SV40

dsDNA cicular

------------------------------.-...--.-.--------------------------------------*-.--------------------.----.-----------m---------.-------.--------------m--------------------.-.-..-T

a ? ~ ~ p c 1limitada 6n en algunas celwlas o bajociertas condiciones, pero eninxripeión compieta con la multlpllcaciónvlricam otras. 4 7 4

VIRUS ONCOGÉNICOS horizontal. La transmisión vertical indica el paso del virus de la madre a la descendencia recidn nacida, mientras que la transmisión horizontai describe el paso del virus entre animales que no han tenido una relación de descendencia. La transmisión vertical se produce por tres mdtodos: 1) el material gendtico virico está en el esperma o en el óvulo; 2) el virus pasa a través de la placenta; y 3) el virus se transmite por la leche materna. Cuando se produce transmisión vertical, la exposición al virus tempranamente en la vida puede originar tolerancia a los antigenos viricos, y, como consecuencia, el sistema inmune no eliminará el virus. Se ~roducen grandes cantidades de virus, y se origina cáncer con una elevada frecuencia. En contraste. cuando se ~roducela transmisión horizontai, el animal inmunocompetente produce anticuerpos contra el virus y la frecuencia de cáncer es baja. Si un animal inmunocompetente se vuelve inmunodeficiente experimentalmente,la frecuencia de cáncer aumenta mucho. La transmisión horizontal probablemente no se produce en seres humanos; las personas que tienen un estrecho contacto con pacientes que padecen cáncer no tienen una mayor frecuencia de cáncer. Ha habido «epidemias»de leucemia en varios niños en la misma escuela, pero han sido interpretadas estadisticamente como debidas al azar, eventos raros que coinciden.

EVIDENCIAS DE LOS VIRUS ONCOGÉNICOS HUMANOS Actualmente sólo dos virus, el virus linfotrópico de células T y el papilomavirus, se consideran virus tumoraies humanos. Sin embargo, otros varios virus candidatos están implicados mediante correlación epidemiológica, por relación serológica, o por recuperación del virus de las cdlulas tumorales.

Virus linfotrópico humano de célulasT Existen dos virus linfotrópicos de células T (VLHT) aislados hasta el momento. el VLHT-1 v el VLHT-2, ambos se han asociado con leucemias y linfomas. El VLHT-1 se aisló en 1980 de células de un Daciente con linfoma de células T cutáneo. Se indujo de células tumorales Dor la ex~osicióna vododesoxiuridina. Su RNA y sus proteinas son diferentes de las de otros retrovirus. Además de cáncer. el VLHT causa ~ara~aresia es~ástica tropical, una enfermedad autoinmune en la que se produce una debilitación progresiva de las piernas. (Puede encontrarse información adicional sobre el VLHT en el Capitulo 3.) El VLHT-1 puede causar cáncer por un mecanismo diferente al de otros retrovirus. No tiene oncogdn vírico; más bien tiene dos genes especiales (además de los genes retroviricos estándar gag, pul, y env) denominados tax y rex, que tienen un papel en la oncogdnesis regulando la

. .

1

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transcripción del mRNA y la traducción. La proteina Tax tiene dos actividades: 1) actúa sobre las secuencias de repeticiones largas terminies (LTR, del inglb long terminal r e r a ~Dara ) estimular la síntesis del mRNA virico. y 2) ind;cen' NF-k~,que estimula la producción de in: terleucina-2 (IL-2) y el receptor IL-2. El aumento en los niveles de IL-2 y su receptor estimula a las células T para que continúen creciendo, aumentando por lo tanto la probabilidad de que las células se vuelvan malignas. La proteina Rex determina qué mRNAs viricos pueden salir del núcleo y entrar en el citoplasma para ser traducidos. El VLHT-1 no es un virus endógeno; es decir, su DNA provirico que corresponde a su genoma RNA no se encuentra en el DNA de cdlulas humanas normales. Es un virus adquirido exbgenamente, puesto que su DNA ~roviricosólo se encuentra en el DNA de las células malignas de linfomas. Infecta preferentemente las células T CD-4 positivas, e induce transformación maligna en estas células in vitro. Algunos (pero no todos) los pacientes con linfomas de células T tienen anticuerpos contra el virus, indicando que puede no ser la causa de todos los linfomas de cdlulas T. Los anticuerpos contra el virus no se encuentran en la población general, indicando que la infección no está ampliamente diseminada. La transmisión principalmente se produce por contacto sexual y por intercambio de sangre contaminada, como en transfüsiones y entre los adictos a drogas intravenosas. En los Estados Unidos la sangre para las transfüsiones se analiza para detectar la presencia de anticuerpos frente al VLHT-1 y el VLHT-2, y se descarta si es positiva. En los últimos afios, el VLHT-1 y el VLHT-2 se hallaron con la misma frecuencia en la sangre donada. Las pruebas serológicas para el VLHT no tienen reacción cruzada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aproximadamente en el mismo momento en el que se halló el VLHT-1, un virus similar se aisló de células T malignas en Japón. En este país se produjo un grupo de casos en zonas rurales de la costa oeste de Kyushu. Los anticuerpos en el suero de los individuos con leucemia y en el suero del 25 % de la población normal de Kyushu reaccionan con el aislado ia~onésv con el VLHT-1. (S610 una pequefia fracción de individuos infectados contrae leucemia. indicando aue la infección Dor el VLHT por si sola es insuficiente para causar cáncer.) Además. el VLHT-1 es endémico en algunas áreas de U Africa y en varias islas del Caribe, como lo demuestra la elevada frecuencia de anticuer~os.El número de Dersonas con titulos de anticuerpos positivos en los Estados Unidos es bastante bajo, excepto en ciertos lugares de los estados del sudeste. El VLHT-2 presenta un 60% de homología con el VLHT- 1. Como el VLHT-1 se transmite principalmente por la sangre y el semen e infecta células CD-4 positivas. Las pruebas serológicas habituales no distinguen entre el VLHT-1 y el VLHT-2; por lo tanto, se requieren otras técnicas, como la reacción en cadena de la polimerasa. I

I

. &

Papilomavirushumano El papilomavirus humano (HPV) es uno de los dos virus que se sabe de forma segura que causan tumores en seres humanos. Los papilomas (verrugas) son benignos, pero pueden progresar formando carcinomas, especialmente en una persona inmunodeprimida. El HPV infecta principalmente al epitelio escamoso queratinizante o mucoso. (Puede encontrarse información adicional sobre el HPV en el Capítulo 38.) Los papilomavirus son miembros de la familia papovavirus, un acrónimo de virus papiloma, polioma, y vacuolante (p. ej., el virus SV40). Son virus DNA nucleocapsídicos con DNA circular, de cadena doble, superenrollado y una nucleocápside icosaédrica. Los papilomavirus tienen un genoma y un diámetro al o mayores que los de los poliomavirus y el virus SV40F. La carcinogénesis por el HPV implica a dos proteínas codificadas por los genes del HPV, E6 y E7, que interfieren con la actividad de I~roteinascodificadas Dor dos oeenes supresores de tumores, el p53 y el Rb (retinoblastoma), presentes en las dlulas normales. Hay al menos 100 tipos diferentes de HPV, muchos de los cuales causan entidades clínicas distintas. Por ejemplo, los HPV-1, 2, 3 y 4 causan verrugas plantares en la planta de los pies, mientras que el HPV-6 y el HPV-11 causan verrugas anogenitales (condilomas acuminados) y papilomas larfngeos. Ciertos tipos de HPV, especialmente los tipos 16 y 18, están implicados como causa de carcinoma del cuello del útero. A~roximadamente el 90 % de los cánceres anogenitales contienen el DNA de estos tipos de HPV. En muchas de estas células tumorales, el DNA virico se integra en el DNA celular y se producen las proteinas E6 y E7.

Virus de Epstein-Barr El virus de Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus que se aisló de las células de un individuo del este de Africa con linfoma de Burkitt. El VEB, la causa de la mononucleosis infecciosa, transforma los linfocitos B en cultivo y causa linfomas en monos titís. También está asociado con carcinoma nasofaríngeo, un tumor que se da principalmente en China; y con carcinoma tímico y linfoma de células B en los Estados Unidos. Sin embargo, en los Estados Unidos las células de los pacientes con linfoma de Burkitt no muestran evidencia de la infección por el VEB. (Puede encontrarse información adicional sobre el VEB en el Capítulo 37.) Las células aisladas de individuos del este de Africa con linfoma de Burkitt contienen el DNA del VEB y el antígeno nuclear del VEB. S610 una pequeña fracción de las muchas copias del DNA del VEB está integrada; la

'

Los papilomavirus miden 55 nm de diámetro con un DNA de peso molecular 5 x lo6, en contraste con los otros, que un diámetro de 45 nm y un DNA de peso molecular 3 x 10 .

gresentan

mavoría del DNA virico está en forma circular cerrada en el citoplasma. La dificultad a la hora de robar aue el VEB es un virus tumoral humano recae en que la infección por el virus está am~liamentediseminada. mientras aue el tumor es infrecuente. La hipótesis actual es que la infección por el VEB induce aue las células B ~roliferen,aumentando por lo tanto la probabilidad de que se produzca un segundo evento (como la activación de un oncogén celular). En las células del linfoma de Burkitt, un oncogén celular, el c-myc, que normalmente está localizado en el cromosoma 8, es translocado al cromosoma 14, en el sitio de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. Esta translocación sitúa el gen c-myc en yuxtaposición a un promotor activo, y se sintetizan grandes cantidades de RNA del c-myc. Se sabe que el oncogén c-myc codifica un factor de transcripción, pero la función precisa de este factor se desconoce.

Virus de la hepatitis B La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es significativamente más común en pacientes con carcinoma hepatocelular primario (hepatoma) que en los su'etos control. Esta relación es sorprendente en áreas de k i c a y Asia, donde la incidencia tanto de la infección por el VHB como del hepatoma es alta. La infección crónica por el VHB, habitualmente causa cirrosis del hígado; estos dos hechos son los principales factores que predisponen al hepatoma. Parte del genoma del VHB está integrado en el DNA celular de las células malignas. Sin embargo, ningún gen del VHB se ha implicado de forma definitiva en la oncogénesis. La integración del DNA del VHB puede causar mutagénesis insercional, provocando la activación de un oncogén celular. (Puede encontrarse información adicional sobre el VHB en el Capítulo 4 1.)

Virus de la hepatitis C La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), al igual que el VHB, también predispone al carcinoma hepatocelular. El V H C es un virus RNA que no mesenta oncoeenes v no forma un intermediario DNA o durante la replicación. Sí causa hepatitis crónica, que parece probable que sea el principal factor de predisposición. (Puede hallarse información adicional sobre el VHC en el Capítulo 4 1.) I

Herpesvirus humano 8 El HVH-8, también conocido como herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV, del ingles kízposij sarcoma-ussociuted virus), puede causar sarcoma de Kaposi. El DNA del virus se ha detectado en las células del sarcoma, pero el papel del virus en la oncogénesis todavía debe determinarse. (Puede encontrarse información adicional sobre el HVH-8 en el Capitulo 37.)

VIRUS ONCOGÉNICOS

¿CAUSAN LOSVIRUS ONCOGÉNICOS DE LOS ANIMALES CANCER EN LOS SERES HUMANOS? No hay pruebas de que los virus tumorales de las especies animales causen tumores en los seres humanos. De hecho, la única información disponible sugiere que no, porque 1) las personas que fueron inoculadas con la vacuna del poliovirus contaminada con el virus SV40 no tienen una mayor incidencia de cáncer que los controles no inoculados, 2) los soldados inoculados con la vacuna de la fiebre amarilla contaminada con el virus de la Ieucemia aviar no tienen una incidencia elevada de tumores, y 3) miembros de familias cuyos gatos han muerto por leucemia causada por el virus de la leucemia felina no muestran un aumento en la incidencia de leucemia sobre las familias control. Cabe destacar, sin embargo, que algunas células tumorales humanas, como las del linfoma no hodgkiniano, contienen DNA del SV40, pero la relación de este DNA con la transformación maligna se desconoce.

VIRUS TUMORALES ANIMALES 7. Virus tumorales de DNA Los virus tumorales de DNA importantes se nombran en la Tabla 43-5.

Papovavirus Los dos papovavirus oncogdnicos mejor caracterizados son el poliomavirus y el virus SV40. El poliomavirus (poli significa mucho; oma significa tumor) causa una amplia variedad de tumores histológicamente diferentes cuando se inocula en roedores recidn nacidos. Su hospedador natural es el ratón. El virus SV40, que se aisló de cklulas renales normales del mono rhesus, causa sarcomas en hámsteres recikn nacidos. El poliomavirus y el virus SV40 comparten muchas características químicas y biológicas, como DNA de doble hklice, circhar, su~erenrofiado,de peso molecular y una nucleOd~sideicosaMrica de 45 nmmSin embargo, la secuencia de su DNA y la antigenicidad de sus ~rotefnas son bastante distintas. i'hbos llevan a cabo un ciclo litico (permisivo) en las dhdas de SUS hospeda-

1 31 1

dores naturales, con la producción de virus progenie. Sin embargo, la infección de células de una especie heteróloga origina un ciclo no permisivo, no se produce virus, y la célula se transforma en maligna4. En la dlula transformada, el DNA virico se integra en el DNA celular y sólo se sintetizan las proteínas tempranas. Algunas de estas proteinas, como los antigenos T descritos en la página 307, son necesarias para la inducción y el mantenimiento del estado transformado. El virus JC, un papovavirus humano, es la causa de la leucoencefalopatia multifocal progresiva (véase el Capitulo 44). Tambidn causa tumores cerebrales en monos y hámsteres. No hay evidencias de que cause cáncer humano.

Adenovirus Algunos adenovirus humanos, especialmente los serotipos 12, 18 y 31, inducen sarcomas en hámsteres recien nacidos v transforman las cdlulas de roedores en cultivo. No hay evidencia de que estos virus causen tumores en humanos, y no se ha detectado DNA adenovírico en el DNA de ninguna célula turnorai humana. Los adenovirus llevan a cabo tanto un cido permisivo en algunas células como un cido no permisivo, transformante, en otras. El genoma DNA lineal (PM 23 x lo6) se circulariza en la célula infectada, pero, en contraste con los papovavirus, cuyo genoma entero se integra sólo una pequeña región (10%) del genoma adenovirus lo hace; aun asi se produce la transformación. Esta región codifica para diversas proteinas, una de las cuales es el antígeno T (tumoral). El antigeno T de los adenovirus se requiere para la transformación, y es antigdnicamente distinto de los antígenos T de los poliomavirus y del virus SV40.

Herpesvirus Se sabe que diversos herpesvirus animales causan tumores. Cuatro especies de herpesvirus causan linfomas en primates no humanos. El herpesvirus saimiri y ateles in-

&

La capacidad de los poliomavirus para transformar las dulas de a una -.i&, a la generalinci&., de que las d,.J horpedador narurai no se wdven malignas. Los poliomavirus no s61o causan un efecto citopático en la mayoria de las células de ratbn, sino que cambi4n inducen una nn ctlula transformada.

Tabla 43-5. Diversidad de virus tumorales.

Papovavirus,como poliomavirus, virus SV40; papilomavirus;adenovirus,especialmentelos tipos 12, 18y 31; herpesvirus, como el herpesvirus saimiri; poxvirus, como d virus fibromamixoma. *---.------------------------------------------------------------------------------------DNA

RNA

Virus del sarcoma aviar,como el virus del sarcoma de Rous;v[rus de la leucemia aviar;virus del sarcoma murino;virus de la leucemia murin%virustumoral mamado de ratfin;vTrus del sarcoma fel1no;virus de la leucemia felina;virus del sarcoma de simios; virus IinfotrlS~icohumano de c6lulasT.

ducen linfomas de ctlulas T en los monos del Nuevo Mundo, y los herpesvirus pan y papio transforman los linfocitos B en chimpancés y babuinos. respectivamente. Un herpesvirus de pollos causa la enfermedad de Marek, una neurolinfomatosis contagiosa, rápidamente mortal. La inmunización de los pollos con una vacuna viva, atenuada, ha originado una disminución considerable en el número de casos. Un herpesvirus se ha implicado como la causa de los carcinomas renales en ranas.

Poxvirus Dos poxvirus causan tumores en animales; el virus del fibroma-mixoma, que causa fibromas y mixomas en conejos y otros animales: y.el virus tumoral del mono de Yaba, que causa histiocitomas benignos en animales y voluntarios humanos. Se sabe poco sobre estos virus.

2. Virus tumorales de RNA (retrovirus) Se han aislado virus tumorales de RNA de un gran número de especies: serpientes, aves y mamiferos, incluyendo primates no humanos. Los virus tumorales de RNA importantes se enumeran en la Tabla 43-5. Son importantes por su ubicuidad, su capacidad para causar tumores en el hospedador de origen, su pequeño número de genes, y la relación de sus genes con oncogenes celulares (véase la pág. 305). Estos virus Dertenecen a la familia retrovirus (el Drefijo «retro»significa inverso), denominados asi porque en el virión se localiza una transcriptasa inversa. Esta enzima transcribe el genoma RNA en un DNA provirico de cadena doble que es esencial en su replicación. El genoma virico está formado por dos moltculas idtnticas de RNA de cadena Dositiva. Cada moltcula tiene un eso molecular de aprkmadamente 2 x lo6 (son los úiicos virus diploides, es decir, que tienen dos copias de su genoma en el virión). Las dos moltculas están unidas por puentes de hidrógeno en sus bases complementarias localizadas cerca del extremo 5' de ambas moltculas de RNA. Tambitn hay un RNA de transferencia (tRNA) unido cerca del extremo 5' de cada RNA, que sirve como cebador5para la transcripción del RNA en DNA. La cápside icosatdrica está rodeada por una envoltura con espiculas glicoproteicas. Algunas proteínas internas de la cápside son antigenos especificos de grupo, que son comunes entre los retrovirus dentro de una especie. Hay tres tipos morfológicos importantes de retrovirus, denominados B. C y D, dependiendo principalmente de la localización de la cápside o el core. La mayoría de los retrovirus son partículas de tipo C, pero el virus del tumor 1

mamario de ratón es una p a r t i d a de tipo B, y el VIH, que causa el SIDA, es una partícula de tipo D. La secuencia gtnica del RNA de un virus del sarcoma aviar tipico es gag, pul enu, y src. Los retrovirus no transformadores tienen tres genes; son deficientes en el gen src. La región gag codifica los antigenos específicos de grupo, el gen pul codifica la transcriptasa inversa, el gen env codifica las dos proteinas de las espiculas de la envoltura, y el gen src codifica una proteína cinasa. En otros retrovirus oncogtnicos, como el VLHT- 1, hay una quinta región codificante (el gen tau) cerca del extremo 3', que codifica una proteina que potencia la transcripción virica. Las secuencias de los extremos 5' y 3' participan en la integración del DNA provirico y en la transcripción del mRNA a partir del DNA provirico integrado por la polimerasa 11 de RNA de la ctlula hos~edadora.En cada extremo hay una secuencia6 d e n o d a d a LTR que está formada por diversas regiones, una de las cuales, cerca del extremo 5', es el sitio de unión del tRNA en el cebador. Tras la infección de la célula Dor un retrovirus. se A~ r o ducen los siguientes hechos. Usando el genoma RNA como molde, la transcriptasa inversa (polimerasa de DNA RNA-dependiente) sintetiza un DNA provirico de cadena doble. El DNA se integra entonces en el DNA celular. La integración del DNA provirico es un paso obligatorio, pero no hay un sitio de integración especifico. La inserción del las LTR viricas puede potenciar la transcripción de genes de la célula hospedadora adyacentes. Si este gen del hospedador es un oncogén celular, puede provocar la transformación maligna. Esto explica cómo los retrovirus sin oncogenes viricos pueden causar transformación.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Virologia Básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese también la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

'

El propósito de este cebador tRNA es actuar como punto de unión del primer desoxinucleórido que inicia la sfntesis DNA. Los cebadores son tRNAs celulares normales que son caracterlsdcos para cada retrovirus.

La longitud de la secuencia varfa de 250 hasta 1200 bases, dependiendo del virus.

Virus lentos y priones .

Las enfermedades infecciosas «lentas»están causadas por un grupo heterogéneo de agentes que incluyen tanto virus convencionales como agentes no convencionales que no son virus, como los priones. Los priones son p d c u las que contienen proteínas sin ácido nucleiw detectable que son altamente resistentes a la inactivación por calar, formaldehído y radiación ultravioleta a dosis que inactivan los virus. Adviértase que los priones son resistentes a las temperaturas usadas normalmente al cocinar, un hecho que puede ser importante en su sospechada capacidad para transmitirse por la comida (véase la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob [ECJ] más adelante). Los priones, sin embargo, se inactivan por agentes disruptores de lípidos y proteínas como el fenol, el éter, el NaOH y el hipodorito (véase el Capítulo 28). La proteína del prión está codificada por un gen celular normal v se cree aue funciona como una vía de transducción de sefial en las neuronas. La proteína del prión normal (conocida como PrpC, o proteína priónica celular) tiene una conformación en hélice a.Cuando la conformación cambia a hoja plegada (conocida como P r p , o proteína priónica smpie), estas formas anormales se agregan en filamentos, que interrumpen la función neurona y causan la muerte celular. Los priones, por lo tanto, se «reproducen»mediante la forma anormal plegada en hoja reclutando las formas normales en hdice a cambiando su conformación. Adviértase que la forma normal en hélice a y la forma anormal plegada en hoja tienen la misma secuencia de aminoácidos. S610 difieren en su conformación. Un RNA celular específico potencia este cambio conformacional. Los priones se describen con más detde en el Capitulo 28. En los seres humanos, los agentes «lentos»causan enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por un largo período de incubación, una aparición gradual, y un curso progresivo, invariablemente fatal. No hay terapia antimicrobiana para estas enfermedades. Nótese que el termino «lento»hace referencia a la enfermedad, no a la tasa de multiplicación de los virus que causan estas enfermedades «lentas». La tasa de multiplicación de estos virus es similar a la de muchos otros virus. Las enfermedades humanas mediadas por priones, como el kuru y la ECJ, se denominan enceEalopatías espongiformes transmisibles. El término uespongiformeu hace referencia a los agujeros esponjosos, similares a los quesos suizos, observados en el parénquima cerebral cau-' sados por la muerte de las neuronas. No se observan par-

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tículas víricas en el cerebro de las personas con estas enfermedades. La transmisibilidad de los agentes del kuru y la ECJ (uprionesn) se estableció inicialmente por la inoculación de material procedente de cerebros de pacientes infectados en los cerebros de primates, seguida de una transferencia seriada a los cerebros de otros primates. Cabe destacar, sin embargo, que tanto el kuru como la variante ECJ (y la encefalopatía espongiforme bovina [EEB], enfermedad de las «vacas locas») pueden adquirirse por ingestión. En esta vía, la proteína del prión debe sobrevivir a la digestión intestinal, y entonces penetrar en la mucosa del intestino. La proteína del prión se amplifica dentro de las células dendríticas foliculares en tejido linfático, como las placas de Peyer. Los priones se diseminan entonces al cerebro, posiblemente en el interior de las neuronas. Hay evidencias de que la quinacrina y otros análogos de la acridina inhiben la formación de PrPC en cultivo celular. Estos fármacos están siendo probados actualmente en modelos animales como tratamiento o Drevención de las enfermedades priónicas. Las enfermedades causadas por priones pueden dasificase en tres categorías: algunas son claramente transmisibles (infecciosas),como el kuru; otras son daramente hereditarias (gencticas), como el insomnio familiar mortal; y otras son esporádicas (ni infecciosas ni hereditarias), como muchos casos de ECJ. Los casos esporádicos parece probable que se deban a mutaciones somáticas espontáneas en el individuo afectado. Hay casos de ECJ que caen también dentro de otras categorías. Por ejemplo, raros casos de ECJ son hereditarios a causa de una mutación en las células germinales, y otros casos de ECJ son transmisibles, ya sea iatrogénicamente mediante electrodos cerebrales y preparaciones de la hormona del crecimiento o ingiriendo carne de vaca contaminada.

ENFERMEDADES LENTAS CAUSADAS POR VIRUS CONVENCIONALES Leucoencefalopatía multifocalprogresiva La leucoencefalopatía multifod progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante fatal de la materia blanca que implica múltiples áreas del cerebro. El cuadro clínico incluye defectos en el campo visual, cambios en el estado menta, y debilidad. La enfermedad progresa rápi-

damente a ceguera, demencia, y coma, y la mayoria de los pacientes muere en 6 meses. Ocurre principalmente en individuos con inmunidad celular comprometida, especialmente pacientes con SIDA y aquellos que están recibiendo quimioterapia y fármacos inmunosupresores tras un trasplante de órgano. La Tabla 44-1 describe algunas caracteristicas importantes de enfermedades viricas lentas en seres humanos causadas por virus convencionales. La LMP está causada por el virus JC, un papovavirus antigénicamente distinto de otros papovavirus humanos, como el papilomavirus humano. El virus J C infecta y mata la oligodendroglia y causa sincitios en los astrocitos. Se encuentran anticuerpos contra el virus J C en aproximadamente el 75 % del suero humano normal, indicando que la infección está ampliamente diseminada. La enfermedad se produce cuando el virus J C latente se activa en un paciente inmunodeprimido. El virus persiste en el riñón y es eliminado con la orina. El diagnóstico se realiza tipicamente mediante análisis de reacción en cadena de la mlimerasa de una muestra de bio~siadel cerebro o del liquido cefalorraquideo. No hay tratamiento antiviral efectivo, pero el cidofovir puede ser beneficioso.

Panencefalitisesclerosante subaguda La panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por lesiones inflamatorias en muchas áreas del cerebro. Es una enfermedad rara de nifios que se infectaron por el virus del sarampión muchos años antes. La PEES se inicia con cambios sutiles en la personalidad y termina con demencia y muerte. La PEES es una infección persistente por una variante del virus del sarampión que no puede completar su multiplicación. Las evidencias de esto son: 1) Se observan cuerpos de inclusión con nucleodpsides helicoidales, que reaccionan con anticuerpos contra el virus del sarampión, en las neuronas afectadas. 2) A partir de estas células puede inducirse un virus similar al virus del sarampión mediante cocultivo con células permisivas. Los virus inducidos tienen una proteina de la matriz diferente; esta proteina es importante en el ensamblaje virico.

3) Los pacientes tienen titulos elevados de anticuerpos contra el sarampión en la sangre y el liquido cefalorraquideo. 4) La PEES prácticamente ha desaparecido en los Estados Unidos desde el comienzo de la inmunización generalizada con la vacuna del sarampión. También puede producirse panencefalitis progresiva en pacientes con rubéola congénita.

Síndrome de inmunodeficienciaadquirida (SIDA) El SIDA está causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un miembro del grupo retrovirus de los lentivirus. El SIDA es una enfermedad con un periodo de latencia largo y un curso progresivo, y puede implicar al sistema nervioso central. Véase el Capitulo 45 para más información.

ENFERMEDADES LENTAS CAUSADAS POR PRIONES Hay cinco encefalopatias espongiformes transmisibles humanas causadas por priones: kuru, ECJ, variante ECJ, sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar mortal. La Tabla 44-2 describe algunas caracteristicas importantes de las enfermedades lentas en seres humanos causadas por priones.

Kuru Esta enfermedad fatal se caracteriza por temblores progresivos y ataxia pero no por demencia. Sdlo ocurre entre las tribus Fore en Nueva Guinea. Se transmitió durante un ritual en el que el cráneo de los muertos se abria y se comian los cerebros. Se sospecha que la transmisión se produjo a través de cortes en la piel durante la preparación, más que ingiriendo el cerebro, porque las mujeres que prepararon los cerebros fueron afectadas más frecuentemente que los hombres que los comieron. Desde que se interrumpió esta práctica, el kuru casi ha desaparecido. Los agentes del kuru y la

Tabla 44-1. Caracterlsticas importantes de las enfermedades vlricas lentas causadas por virus convencionales. Enfermedad

Virus

Familia vlrica

Característicasimportantes

Leucoencefalopatla Virus JC Papovavirus Infecci6n ampliamente diseminada; enfermedad multifocal progresiva s61o en pacientes inmunodeprimidos .-------------------------------------------.-------------------------------------------------*-------------. Panencefalitis esclerosante subaguda

Virus del sarampión

Slndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Virus d e la inmunodeficiencia humana (VIH)

Paramyxovirus

Enfermedad en niños pequeños con virus defectivo en el cerebro

..-..----.--------------*-------------------------*---------------------------*-*---*-*----------------------------------------------*--*---------------------*---------------------.-

Retrovirus

El VIH infecta celulas CD4-positivas,como los macrófagos cerebrales

VIRUS LENTOS Y PRIONES

1

3 15

Tabla 44-2. Caracterlsticasimportantes de las enfermedades lentas causadas por priones.

Kuru

Transmisiblehnfeccio~

Causada por la ingestión o la manipulaciónde tejido cerebral.

Ocurrió en tribus de Nueva Guinea. ---....----------.-------------------..*------------.-.-------------------.------------.-, .-------------..----------------*-.-------------..Enfermedadde Creutzfeldt-Jakob

1. Transmisible/infecciosa

Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Transmisiblelinfecciosa

Transmisión iatrogenica por trasplante de córnea, electrodos cerebrales y hormona del crecimiento Mutación en las celulas germinales 2. Hereditarialgen4tica No se relaciona con ninguna causa conocida; posible mutación 3. Esporádica nueva en las celulas som8ticas;forma m6s común --------------------------------------------------.-.---------------------------------.--, .--------.*..-------------.-------*---------.-------Adquirida probablementeal ingerir comida o tejido nervioso de animales con la enfermedad de las avacas locasa

Slndrome de Hereditarialgenetica Mutación en las celulas germinales Gerstmann-Straussler -------.-*.*.-----------.-----..-.----------...------------..-* ---------.--------.-----------.-*----------------------------Insomnio familiar mortal

Hereditarialgenetica

ECJ (vtase más adelante) se han transmitido seriadamente en primates.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob El examen patológico de los cerebros de pacientes con ECJ y kuru revela una apariencia espongiforme (esponja o queso suizo) similar a la asociada con la encefalopatia espongiforme ovina (véase más abajo). Los cambios espongiformes son el resultado de la vacuolación y la ptrdida neuronal. más aue de la desmielinización. No se observan células inflamatorias en los cerebros. Los priones causan encefalopatía espongiforme ovina y se han encontrado en los cerebros de pacientes con ECJ; aparecen como causantes de la ECJ y también del kuru. Una forma variante de la ECJ y su relación con la enfermedad de las «vacas locas» se describe más adelante en la sección de la EEB. En contraste con el kuru, la ECJ se presenta de forma esporádica en todo el mundo y afecta a ambos sexos. La incidencia de ECJ esporádico es aproximadamente de 1 caso por millón de habitantes, y no hay un riesgo mayor asociado con los hábitos dietéticos, la ocupación, o la exposición animal. Los vegetarianos y las personas que comen carne presentan la misma tasa. La tasa de ECJ es la misma en los paises cuyos animales tienen encefalopatía espongiforme que en los que sus animales no la padecen. No hay evidencias de transmisión entre personas o transplacentaria. No hay un mayor riesgo en cuidadores médicos; por lo tanto, los trajes y las máscaras son innecesarios. Deberían seguirse las precauciones estándar para la obtención de materiales infecciosos. Se ha transmitido iatrogknicamente, por ejemplo en trasplantes de córnea, por electrodos cerebrales. a travts de hormonas extraidas de hipófisis humanas, en injertos de duramadre procedente de cadáveres. No hay evidencias de transmisión

Mutación en las celulas germinales

por transfusión sanguinea, y el uso de drogas intravenosas no incrementa el riesgo. Una adecuada esterilización del material contaminado por el agente de la ECJ consiste en el tratamiento en autodave o con hipoclorito sódico. Las principales manifestaciones clinicas de la ECJ son demencia (incluvendo cambios en el comDortamiento, pérdida de memoria, y confusión) y espasmos cefálicos mioclónicos. Manifestaciones adicionales incluyen ataxia, afasia, pérdida de la visión, y hemiparesia. Los sintomas aparecen tipicamente de forma gradual y progresan inexorablemente. En el estado terminal, el paciente se vuelve mudo y acinético, y comatoso. La mayoria de los casos se producen en personas de 50-70 ahos de edad. Un diagnóstico presuntivo de la ECJ puede realizarse patológicamente detectando cambios espongiformes en una muestra de biopsia del cerebro. Se observa ptrdida neuronal y gliosis. En algunos casos de ECJ también se observan ~lacasamiloides. En la variante de la ECI. se observan uplacas floridas))formadas por placas amiloides con forma de flor rodeadas Dor un halo de vacuolas. La imagen cerebral y el electroencefalograma pueden rnostrar cambios característicos. No hav evidencias de inflamación, es decir, no se observan neutrófiios o linfocitos. El recuento sanguineo y las pruebas de rutina del líquido cefalorraquideo son normales. El hallazgo de una proteina cerebral normal denominada 14-3-3 en el liquido cefalorraquideo establece el diagnóstico. El diagnóstico especifico de la ECJ tipicamente se realiza por inmunohistoquímica en la que anticuerpos anti-prión se utilizan para teñir muestras del cerebro del oaciente. Puesto aue nosotros no ~roducimosanticuerpos contra las proteinas priónicas, no hay pruebas serológicas de diagnóstico. (No se producen anticuerpos en los seres humanos porque los humanos somos tolerantes a nuestras protelnas priónicas.) A diferencia de los virus, J ,

los priones no crecen en cultivo, por lo que no hay pruebas de diagnóstico basadas en cultivo. (Los anticuerpos usados en las pruebas de laboratorios inmunohistoquímicas se realizan en otros animales en los que los priones humanos son inmunógenos.) El tejido tonsilar obtenido de pacientes con la ECJ fue positivo para la proteína priónica utilizando análisis basados en anticuerpos monoclonales. El uso de tejido tonsilar u otro tejido linfoide similar puede obviar la necesidad de realizar una biopsia cerebral. Las proteínas priónicas patológicas tambidn han sido detectadas en el epitelio olfativo de pacientes con ECJ. No hay tratamiento para la ECJ, y no hay fármaco o vacuna disponibles para la prevención. Aunque la mayoría de los casos de ECJ son esporádicos, aproximadamente un 10 % son hereditarios. La forma hereditaria (familiar) se hereda con carácter autosómico dominante. En estos pacientes se han hallado 12 mutaciones puntuales y diversas mutaciones insercionales en el gen de la proteína priónica. Una de estas, una mutación puntual en el codón 102, es la misma mutación encontrada en los pacientes con el síndrome GSS, otra enfermedad humana lenta del sistema nervioso central. Las ~ r i n c i ~ a l ecaracterísticas s clínicas del GSS son ataxia cerebelosa y paraparesia espástica. Las formas hereditarias de estas enfermedades ~ u e d e n revenirse detectando los portadores y con consejo genktico. El origen de estas encefalopatías espongiformes es triple: infeccioso, hereditario y esporádico. Las formas infecciosas son el kuru, y probablemente la variante de la ECJ (vdase más adelante). La transmisión del agente infeccioso se documentó por un pase seriado de material cerebral de una persona con ECJ a los chimpancks. La forma hereditaria está meior ilustrada Dor el síndrome GSS como se describe anteriormente, y por una enfermedad denominada insomnio familiar mortal. El termino «esporádico»hace referencia a la aparición de la enfermedad en ausencia de causa infecciosa o hereditaria. El insomnio familiar mortai es una enfermedad rara caracterizada por insomnio progresivo, disautonomía (disfunción del sistema nervioso autonómico) que causa varios síntomas, demencia y muerte. Los pacientes con esta enfermedad presentan una mutación específica en la proteína priónica.

ENFERMEDADES LENTAS DE LOS ANIMALES Existen tres enfermedades «lentas» transmisibles en animales que son modelos importantes para las enfermedades humanas. La encefalopatia espongiforme ovina y la visna son enfermedades de las ovejas, y la EEB (enfermedad de las «vacas locas») es una enfermedad del ganado que parece haber surgido de la ingestión de tejido ovino por el ganado. La visna está causada por un virus, mientras que las otras dos son enfermedades mediadas por priones.

Encefalopatía espongiforme ovina La encefalopatía espongiforme ovina' es una enfermedad de las ovejas, caracterizada por temblores, ataxia y picad n , en la que las ovejas raspan su lana contra los postes de las vallas. Tiene un período de incubación de muchos meses. En el tejido cerebral de los animales afectados se observa degeneración espongiforme sin inflamación. Se ha transmitido a ratones y a otros animales mediante extractos de cerebro que no contenía partículas víricas reconocibles. Los estudios en ratón revelaron que la infectividad está asociada a una proteína de peso molecular 27 000 conocida como prión (véase la pág. 193). La encefalopatía espongiforme ovina se produce en ovejas de los Estados Unidos, pero no se ha detectado ni EEB ni la variante de la ECJ en seres humanos en los Estados Unidos.

Visna La visna es una enfermedad de las ovejas que se caracteriza por neumonía y lesiones desmielinizantes en el cerebro.

Está causado por el virus visna, un miembro del subgrupo retrovirus de los lentivirus. Como tal, presenta un genoma RNA diploide, de cadena sencilla, y una polimerasa de DNA RNA-dependiente en el virión. Se cree que la integración del DNA del provirus en el DNA de la dlula hosiedadora puede ser importante en la persistencia del virus en el hospedador y, consecuentemente, en su largo período de incubación y en el curso prolongado, progresivo.

Encefalopatía espongiforme bovina Una tercera enfermedad lenta transmisible de los animales es la EEB, tambikn conocida como enfermedad de las «vacas locas)). El ganado se vuelve agresivo, atáxico, y finalmente muere. El ganado adquiere esta enfermedad al ingerir alimentos que contengan órganos, como cerebros, obtenidos de ovejas infectadas con los priones de la encefalopatia espongiforme ovina. (Tambikn es posible que la EEB surja en el ganado por una mutación del gen que codifica la proteína priónica.) La EEB es endkmica en Gran Bretaña. La suplementación de la comida con órganos de oveja se prohibió en Gran Bretaiia en 1988 y miles de reses de ganado se destruyeron, dos medidas que han llevado a un marcado declive en el número de nuevos casos de EEB. La EEB se ha detectado en ganado de otros países europeos como Francia, Alemania, Italia y España, y hay una preocupación significativa en estos países de que la variante ECJ pueda manifestarse en los seres humanos. El primer caso de EEB en ganado de los Estados Unidos se registró en Diciembre de 2003. En 1996 se presentaron varios casos de ECJ en Gran Bretaña que se atribuyeron a la ingestión de carne de vaca. Estos casos son una nueva variante de la ECJ (VCJD, tambikn llamada nvCJD) porque se produjeron en más gente joven normal y tuvo ciertas manifestacio(N. T.: cambien conocida como scrapie o prurito lumbar)

VIRUS LENTOS Y PRlONES 1 3 17

nes dinicas y patológicas diferentes de las halladas en la forma tipica de la enfermedad. Ninguno de los afectados habia consumido ternera o cerebros de oveja, pero el materiai cerebral pudo haberse mezclado en carnes procesadas como las salchichas. Los priones aislados de los casos de la avariante de la ECJm en seres humanos se parecen quimicamente a los priones aislados en la enfermedad de las «vacaslocas» más de lo que se parecen a otros priones, lo que es una evidencia que apoya la hipótesis de que la variante de la ECJ surgió ai ingerir ternera. No hay evidencias de que el comer carne de cordero este asociado con la variante de la ECJ. En junio de 2002, la vCJD ya habia matado a más de 120 personas en Europa, 117 de las cuaies vivian en Gran Bretafia. Se desconoce el número de personas que portan el pri6n patógeno en una forma latente (asintomática). No ha habido casos de la variante de la ECJ en Norteamerica. La posibilidad de que pueda haber seres humanos portadores asintomaticos del prión vCJD y que puedan ser la Cuente de infección para otros, por ejemplo a través de las uanshsiones sanguineas, ha hecho que los bancos de sangre de los Estados Unidos eliminen de los posibles donantes a aquellos que hayan vivido en Gran Bretaña más de 6 meses.

Caquexia crónica La caquexia crónica de ciervos y aices es una enfermedad mediada por priones que existe en los Estados Unidos.

Puesto que se tiene la fuerte sospecha de que la VCJD se transmite ai ingerir carne, existe una preocupación sobre las consecuencias de comer carne de ciervo y alce (carne de venado). En 2002, se registraron enfermedades neurodegenerativas en tres hombres que comieron carne de venado en los afios noventa. Una de estas enfermedades fue confirmada como ECJ. Si existe o no una relación causal no está claro, y la vigilancia continúa.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del materiai esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este c a p i d o en la sección de Virologia Básica de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambien la Parte XI: USMLE (National Board).

con endosporas B

Figura 49-1. Fases de Coccidioides immitis.A: Se forman artrosporas en el extremo de las hifas en el suelo. Éstas germinan en el suelo para originar nuevas hifas. Si son inhaladas, las artrosporas se diferencian en esferulas.B: Las endosporas se forman en el interior de las esferulas en los tejidos.cuando las esferulas se rompen, las endosporas se diseminan y forman nuevas esférulas. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Brooks GF et al: MedicalMicrobiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright@1995 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).

buen pronóstico. No se encuentran microorganismos en estas lesiones; no constituyen un indicio de enfermedad diseminada El EN no es exclusivo de la coccidioidomicosis; tambidn aparece en otras enfermedades granulomatosas, como la histoplasmosis, la tuberculosis y la lepra. En los individuos infectados, las praebas cutáneas con extractos fúngicos (coccidioidina o esferulina) causan una indutación de al menos 5 mm 48 h después de la inyección (reacción de hipersensibilidad retardada). Las pniebas cutáneas devienen positivas de 2 4 semanas despues de la infección y lo siguen siendo durante años, pero a menudo son negativas (anergia) en pacientes con enfermedad diseminada.

fijación del complemento, peto aumentan enormemente si se produce diseminación.

Tratamiento y prevención Las infecciones asintomdticas y las infecciones primarias leves no requieren tratamiento. La anfotericina B (fungizona) o el itraconazol se utilizan para tratar las lesiones pulmonares persistentes o las enfermedades diseminadas. El ketoconazol también es efectWo en las enfermedades pulmonares. El uso de anfotericina intratecai puede ser necesario y puede inducir una remisión de la infeccibfi, pero generalmente no ofrece muy buenos resultados a largo plazo. No existen medidas preventivas a excepú6n de evitar viajar a las zonas endemicas.

Diagnósticode laboratorio Es posible observar microscópicamente esfdruias en las muestras de tejidos, y los cultivos en agar de Sabouraud incubados lentamente a 25 OC presentan h& con artrosporas. (Atcnndn.Los cultivos son altamente infecciosos; deben tomarse precauciones para evitar la inhaiación de las atrosporas.) En las pruebas serológicas aparecen precipitinas IgG e IgM a las 2-4 semanas tras la infección, que disminuyen en los meses posteriores. Inicialmente se observan títulos muy bajos de anticuerpos en la N &l R: El varimnad es un nuevo antihíngico imidaz6lico, que puede adminirrm por vía oral y parented. Tiene una excelenre biodisponibidad y su absorción por vla oral es mejor que la del icraconiau>ly orm derivadas del imidazol. Penetra bien en el LCR Puede sctactuaimenu de lección en aigunas formas dlnicas de miask sisttmiris a r d a s por hongoo parógenas priarias. Se recomienda el leaor -aenatlwla ficha técnica de este pmduao.

HISTOPLASMA Enfermedad H i s t o p h a capnrlatum es el agente causal de la histoplasmosis.

Caracteristicas Histopkasma capsukztum es un hongo di existe como moho en el suelo y como levadura en tejidos. Forma dos tipos de esporas asexuadas (Fig 2): 1) macroconidios tuberculados, con paredes gruesas y con proyecciones digitiformes q tantes para su identificación en el laboratorio, y 2) conidios, que son esporas de paredes lisas, más d y pequehas que, si se inhalan, transmiten la i

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ción de las diferencias entre los dos tipos de histoplasmosis va más allá de los objetivos de este libro.

Patogenia y manifestaciones clCnicas

Figura 49-2. Esporas asmales da His@plasma cap~ulatum. A: Macroconidios tuberculados.B: Microconidios. (Reproducido,con autor~ci6n,de Brooks GF et al: Medical Microbiology, 19th ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. CmigRtag 1991 by The McGraw-HillCompanies, lnc.).

Transmisión y epidemiología Este hongo se encuentra en muchas partes del mundo. En los Estados Unidos es endkmico en los estados centrales y del este, especialmente en los valles de los ríos Mississipi y Ohio. Crece en el suelo, particularmente si éste está contaminado con excrementos de phjaros, sobre todo si son de estorninos. Aunque los pájaros no están infectados, los murciélagos sí pueden infectarse y excretar el microorganismo junto con su guano. En aquellas zonas en las que la infección es endémica, la excavación de suelos durante la construcción o la exploración de cuevas infestadas por murciélagos causan un número significativo de infecciones. En varios países tropicales africanos, la histoplasmosis está causada por Histophma duboisii. El cuadro clínico difiere de la causada por H. capsukztum, pero la descrip-

Las esporas inhaladas son figocitadas por los macrófagos y originan las formas de levadura. En el interior de los tejidos, H. capsuhtum aparece como una levadura oval en gemación en el interior de los macrófagos (Fig. 493). Las levaduras sobreviven dentro del fagolisosoma del macrófago, ya que producen sustancias alcalinas, como el bicarbonato y el amonfaco, que aumentan el pH e inactivan las enzimas digestivas del fagolisosoma. Estos microorganismos se extienden ampliamente por todo el cuerpo humano, especialmente hacia el hígado y el bazo, pero la mayoría de las infecciones son asintomáticas, y los pequeños focos granulomatosos curan por calcificación. La exposición intensiva (p. ej. en una granja de gallinas o en una cueva infestada de murciélagos), puede provocar la aparición de una neumonía. Una pequeña minoría de los individuos infectados desarrolla una histoplasmosis severa, especialmente los niños y los individuos que tienen déficit en la respuesta inmunitaria celular, como los pacientes con SIDA. En los pacientes con SIDA, la aparición de lesiones ulcerosas es característica de histoplasmosis diseminada. En los individuos inmunocompetentes tambiCn puede aparecer EN (véase la descripción del EN en el apartado sobre Coccidioihs). El EN es un indicador de que la respuesta inmunitaria celular se encuentra activa y de que probablemente el microorganismo esté controlado. La prueba cutánea con histoplasmina (un extracto de micelios) ocasiona un resultado positivo, es decir, aparece una induración de al menos 5 mm, entre 2-3 semanas después de la infección, y se mantiene positiva durante años. A pesar de ello, la gran cantidad de reacciones positivas falsas (debido a reacciones cruzadas) y negativas falsas (en enfermedades diseminadas) hacen que el uso de esta prueba no sea recomendable para establecer el diagnóstico. Además, la prueba cutánea puede estimular una respuesta humoral y originar resultados serológicos confusos. La prueba cutánea sí es útil en estudios epidemiológicos, el 90 % de los individuos son positivos en las zonas en las que la infección es endémica.

Diagnóstico de laboratorio

Figura 49-3. Histoplasma capsulatum.Las levaduras se localizan en el interior del macrófago. (Reproducido,con autorización, de Brooks GF et al: Medical Microbiology, 19th ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright63 1991 by The McGraw-Hill Companies, Inc).

Microscópicamente pueden observarse levaduras o&das en el interior de los macrófagos en biopsias tisulares y aspirados de médula ósea. Los cultivos en agar Sabouraud muestran hifas con macroconidios tuberculados cuando se incuban a baja temperatura, 25 O C , y levaduras cuando se incuban a 37 O C en medios con sangre. Las pruebas de detección de antígenos de Histophma por radioinmunoanálisis y la detección de RNA de Histop h mediante sondas de DNA también son de gran utilidad. Las pruebas de detección de antígenos en orina

son especialmente útiles en aquellos pacientes inmunodeprimidos con enfermedad diseminada, ya que las pruebas serológicas pueden ser negativas. Existen dos pruebas serológicas muy útiles para establecer el diagnóstico: la fijación del complemento (FC) y la inmunodifüsión (ID). Un título de anticuerpos de 1:32 en la prueba FC utilizando antigenos de la fase de levadura se considera diagnóstico. No obstante, pueden producirse reacciones cruzadas con otros hongos, especiaimente del género Bkzstomyces. Los titulos de FC disminuyen cuando la enfermedad se encuentra en estado inactivo y aumentan cuando se encuentra diseminada. La prueba de ID detecta la precipitación de anticuerpos (precipitinas) mediante la formación de dos bandas, M y H, en una técnica de difusión en agar. La prueba de ID es más especifica pero menos sensible que la prueba de FC.

Tratamiento y prevención Las infecciones asintomáticas y las infecciones primarias leves, no requieren tratamiento. La administración oral de itraconazol es beneficiosa en las lesiones pulmonares progresivas. En la enfermedad diseminada, la adrninistración de anfotericina B es idónea. En los casos de meningitis suele utilizarse fluconazol, ya que éste penetra bien en el liquido cefalorraquideo. La administración orai de itraconazol se utiliza para tratar la enfermedad pulmonar o diseminada, asi como para la supresión crónica en pacientes con SIDA. No existe ningún metodo de prevención, a excepción de evitar la exposición en las zonas en las que la infección es endémica.

BLASTOMYCES Enfermedad Blastomyces h t i t i d i s causa la blastomicosis.

Características Blastomyces dcrmatitidis es un hongo dimórfico que existe corno moho en el suelo y como levadura en los tejidos. La levadura es redonda, con una pared doblemente refractante y una única gemación de base amplia (Fig. 49-4). Es importante destacar que este microorganismo forma una gemación de base amplia, mientras que en Cryptococcus neofirmans es de base estrecha.

Transmisión y epidemiologla Este hongo es endemico, sobre todo en el noreste de America, especialmente en la región que bordea los rios Ohio, Misisipi y St. Lawrence, así como en la región de los grandes lagos. TambiCn puede encontrarse, aunque no es tan frecuente, en América centra y America del sur, en firica, y en el Oriente Medio. Crece en suelos húmedos ricos en materia orgánica, formando hifas con pequefios conidios en forma de pera. La inhalación de los conidios causa la infección en el hombre.

Patogenia y manifestacionesclínicas La infección se produce principaimente por el tracto respiratorio. Muy raramente se reconoce la existencia de in-

Figura 494. Blastomyces dermatitidi~~k Levadura con una gemación de base amplia a 37 "C. B: Mohos con rnkrmonidios a 25 "C. (Reproducido, con autorización, de Brooks GF et al: MedicalMicrobiology,19th ed. Publicado originalmente por Appleton 81Lange. CopyrightQ 1991 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).

fecciones asintomáticas o casos de infecciones leves. La diseminación del microorganismo puede originar granulomas ulcerosos en la piel, los huesos o en otros territorios orgánicos.

Diagnóstico de laboratorio

Este hongo crece en el suelo y es endemico en la GCrica Latina rural. La enfermedad tan sólo se encuentra en esas zonas.

Patogenia y manifestacionesclínicas

En el análisis microscópico de biopsia de tejidos pueden observarse células de levadura con paredes gruesas y gemación única de base amplia. Las h i h con pequefios conidios en forma de pera se observan en cultivo en agar de Sabouraud a 25 "C. Las pruebas cutáneas no son especificas y carecen de valor. Lo mismo sucede con las pruebas serológicas.

Tratamiento y prevención El itraconazol es el fármaco de elección en la mayoria de pacientes, pero deberia usarse anfotericina B para tratar los casos de enfermedad más severa. La extirpacibn quirúrgica tambien puede ser útil. No existen me', ., ! , ,., didas preventivas.

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PARACOCClDlOlDES Enfermedad

Transmisión y epidemiología

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Diagnóstico de laboratorio Microscópicamente, se observan células de levadura con múltiples gemaciones en el pus o en los tejidos. Una muestra clinica cultivada durante 2-4 semanas a 25-30 "C en medio de Sabouraud puede dar lugar a la aparición de este microorganismo. Las pruebas cutáneas raramente son útiles y las pruebas serol6gicas indican que, cuando el titulo de anticuerpos es indicativo (mediante inmunodifusión o fijación del complemento), de la forma activa de la enfermedad.

Tratamiento y prevención

Paracoccidioides bmilinuis es el agnte causal de la paracoccidioidomicosis, tambikn conocida como blastomicosis de AmCrica del sur.

Paracoccidioides brasiliensis es un hongo dimórñcci oue existe como moho en el suelo y como levadura en los tejidos. La levadura tiene una pared gruesa con múltiples gemas, a diferencia de B. h a t i t i d i s , que t i e una ~ i? 1 única gema (Fig. 49-5). I

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Las esporas se inhaian originando una lesión temprana en los pulmones. Es frecuente la infección asintomática. Tambien pueden aparecer lesiones en las membranas mucosas de la boca, adenopatias múltiples y, a veces, diseminación a varios órganos.

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El tratamiento consiste en la administración oral de iuaconazol durante varios meses. No existen medidas preventivas eficaces.

RES~MENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Figura 49-5. Paracoccidioides brasiliensis. Destacar kL múltiplesgemaciones de la forma de levadura de Paracoccidioides,a diferencia de la gemación única de Blastomyces. , ,

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Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Micologia de la Parte X: USMLE (Nacional Board), preguntas prácticas. Consilltese tambiCn la Parte XI:USMLE (Nationd Board), exámenes prácticos.

Los hongos oportunistas son incapaces de causar enfermedad en la mayoria de individuos inmunocompetentes, pero sí pueden hacerlo en aquellos individuos que tienen las defensas alteradas.

zonas más cálidas y húmedas se produce la invasión de los tejidos, que se vuelven rojos y supurantes. Los dedos y las ufias tambien pueden verse afectados cuando se sumergen repetidamente en agua; a menudo aquellos individuos que trabajan como lavaplatos en restaurantes o en otras instituciones se encuentran afectados. Puede producir un engrosamiento o incluso la perdida de la ufia. En los individuos inmunodeprimidos, Candida puede diseminarse a muchos órganos o causar candidosis mucocutánea cr6nica. El abuso de fármacos intravenosos, cateteres intravenosos permanentes y la sobreaiimenración tambien predisponen a la candidosis diseminada, especialmente a una endocarditis derecha. En aquellos pacientes con leucemia y linfoma se observa una esofagitis causada por Candicilr. aue suele afectar tambiCn al estómago y ei intestino délbdo. La aparición de ganglios subcutáneos cambien es frecuente en pacientes neutropenicos con enfermedad diseminada. ~.~albicans es la prhcipal especie que causa enfermedad diseminada en estos pacientes, pero C. tropiculic y C. parapsihis tambien son patógenos importantes.

Enfermedad Candida albicanr, la especie más importante del genero Ca&, causa muguet (afkoral), vaginitis y candidosis mucocuránea crónica, asi como otras enfermedades.

Características C. albicam es una levadura ovaiada con una única gemau6n. Forma rDarte de la flora normal de las membranas mucosas del tracto respiratorio superior, gastrointestinai y del tracto genital femenino. En los tejidos puede aparecer como una levadura o una pseudohifa (Fig. 50-1). Las pseudohifas son levaduras aiargadas que visualmente se asemejan a las h h pero que no son auténticas hifas. La fermentación v asimilación de hidratos de carbono wrmite diferenciklas de otras especies, como Candidastropicalis, Candida parapsilosis, Gndiah krusei y Candida glabmta.

Diagnóstico de laboratorio Las pseudohiFds y las levaduras en gmación se tifien como grampositivas en exudados y tejidos, y pueden visualizarse usando la unción del &flúor blanco. En cultivo se forman típicas colonias de levadura que se asemejan a grandes colonias de Stapbylococm. uiando se incuban en suero a 37 OCaparecen tubos germinaes, que pueden utilizarse para distinguir a C. albicans de la mayoría de las otras especies de Candida (véase la Fig. 50-1). Las damidosporas tambidn son esuucniras típicas de C. albicunr y no de otras especies de Candh. Las pruebas serológicas - rara v a son úules. Las pmebas cutáneas con antígenos de Gz& son invariablemente positivas en adultos inmunocompetentes, y se utilizan como un indicador de que el individuo es capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria celular normai. Un individuo que no responda a antígenos de candidina en la prueba cutánea es probable que tenga una respuesta inmunimria celular deficiente. Se dice que este individuo es mk+«>, y no pueden tenerse en cuenta los ~ ~ d m dde os otras pruebas serológicas. Así, si un individuo tiene un resultado negativo en la prueba cutánea con candidina, m multado negativo en la prueba de la PPD Para la tubemilosis podrh indicar un resultado falso negativo.

Transmisión Como miembro de la flora normal, este microorganismo ya se encuentra presente en la piel y las membranas mucosas. No se transmite.

Patogenia y manifestacionesclinicas La enfermedad puede aparecer cuando las defensas locales o sistemicas del huhped se encuentran mermadas. La proliferación inusual de C. albicans en la boca origina la aparición de pseudomembranas blancas denominadas muguet*. ( E importante ~ destacar que el muguet es una «seudomembrana», un termino que se define en el Capitulo 7, pág. 37.) El uso de antibióticos, la diabetes y el aumento del pH favorecen la aparición de una vulvovaginitis irritante acompañada de secreciones. En las * N.drl R.- El muguet crónico y reincidente es una enfermedad indicativa de SIDA.

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MICOSIS OPORTUNISTAS 1 347

Figura 50-1. Candida albicans. 8: Levaduras en gemaci6n y pseudohifas en tejidos o exudados. B: Pseudohifas y clamidosporas en cultivo a 20OC.C:Tubos germinales a 37OC.(Reproducido,con autorizaci61-1, de Brooks GF et al: Medicol Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright@ 1995 by The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Tratamiento y prevención

Dara 4 tratamiento del muguet o

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~o e dtg i c oi

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El t r a d ~ . t i & o Lt!id&cdones cutáneas consiste en la a d m i n i d 6 g @6k d de &macos antifiingicos, como el c l o ~ o 'lA nhtina. La candidosis mucocutánea puede cohnol& con kaoconazol. El tratamiento de la candidosis z i i M i a & wnse administra fluconazol.

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siste en la administración de anfoterieitia b o flncofiazol*. Estos dos Fdrmacds pueden u t i l i con o sin flucitosina. El tratamiento'de las infecciom por G n Figura 50-2. Cryptococcus neoformans. La preparación dida con fármacos antifiíngicos deberia corqp~emuitarse con tinta china muestra las levaduras en gemaci6n con con factores ue disminuyan la p ~' ' ' ~una amplia cápsula.La . tinta china forma un fondo oscuro: ~ * r r~u L o n epor s CO~O ~ ~ W P U O no titíe la levadura pmpiamente.(Reproducai>. con den revenirse con pa& orales de do-1 4 autorizaci6n, de Brooks GF et al: MedicalMicrobioIogy, 20th p f l d % U & d.Publicado originalmente por Appleton & Lange. P &P Ip uirsssO~nes POr Cmn*d. en @wBdc Copyright@1995 by The McGraw-Hill Cornpanies, Inc.) aito nesgo, como en casos de trasplanas de tp&hh ásea y recidn nacidos premaniras. No exisw vacuna. 8 -

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Caracteristicas

CRYPTOCOCCUS Enfermedad Ctypmcocm n c o f e ~ m causa la criptococosis, =@almente la meningitis criptocócica. La criptococosis es la enfermedad fingica rnortai más común en los pacientes con SIDA.

Cryptoccus neoj5rmans es una levadura odada, que se divide por gemación, rodeada de una amplia cápsula de polisadrido (Fig. 50-2). No es dimórfico. Es impormnte destacar que este microorganismo forma una gemación de base estrecha, a diferencia de la de Blastomyces h t i t i d f i que era de base amplia.

Transmisión

Esta levadura se encuentra ampliamente extendida en la naturaleza y crece abundantemente en suelos contamiN. dcl R- El flucontzol, un nuevo imidadico, p !a caspofuinados con excrementos de pájaro (sobre todo de paloginP, U4 nuCYO iupo de las ti-acthente indi-ones prcen J hmto & las s ~ = mas). Los pájaros no se infectan. Las infecciones humanas se producen por inhalación del microorganismo. No máricu oportunistas. Se mornienda ai lector consultar las fichas témicas de esos nuwos antihingic~~. se produce transmisión entre los seres humanos.

Patogenia y manifestacionesclínicas

Transmisión

La infección pulmonar suele ser asintomática o puede producir neumonía. La enfermedad aparece principalmente en pacientes que tienen una respuesta inmunitaria celular deficiente, especialmente en pacientes con SIDA, en los que el microorganismo se disemina hasta el sistema nervioso central (meningitis) y otros órganos. En la enfermedad diseminada es frecuente observar adenopatias subcutáneas. Sin embargo, hay que destacar que aproximadamente la mitad de los pacientes con meningitis criptocócica no muestran evidencias de inmunodepresión.

Estos mohos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Crecen sobre la vegetación en descomposición, originando cadenas de conidios. La transmisión tiene lugar mediante conidios transmitidos por el aire.

Diagnóstico de laboratorio La observación microscópica de liquido cefalorraquídeo teñido con tinta china muestra a la levadura típicamente rodeada por una amplia cápsula sin teñir. La coloración del microorganismo en una tinción de Gram no es fiable, pero el uso de colorantes como la plata-metenamina, el ácido periódico de Schiff y la mucicarmina permiten visualizar el microorganismo. Cíyptococm neoformans puede cultivarse a partir del liquido cefalorraquídeo y otras muestras. Las pruebas serológicas pueden realizarse para detectar antígenos y anticuerpos. El titulo de antígeno capsular en las muestras infectadas de liquido cefalorraquídeo es muy elevado y puede detectarse realizando pmebas de aglutinación de particdas de látex.

Tratamiento y prevención En los casos de meningitis y otras enfermedades diseminadas se usa un tratamiento combinado con anfotericina B y flucitosina. No existen medidas especificas de prevención. En los pacientes con SIDA se usa fluconazol para prevenir la meningitis criptocócica a largo plazo.

ASPERGILLUS Enfermedad Las especies de Aspergiffw, especialmente Aspqiffw fimigatw, causan infecciones en la piel, los ojos, los oídos, y otros órganos; la «pelotah g i w ) en los pulmones; y la aspergilosis broncopulmonar altrgica.

Patogenia y manifestaciones clínicas AspergiIfwjÜmigatw puede colonizar y luego invadir las soluciones de continuidad de la piel, las heridas, las quemaduras. la córnea, el oido externo o los senos Daranasales. Es la causa más común de sinusitis fiíngica. En individuos inmunode~rimidos. es~ecialmente en aauellos a con neutropenia, puede invadir los pulmones y otros órganos, causando hemoptisis y grandomas. El género ASpergiffw es conocido por su capacidad para crecer en las cavidades ~uimonares, es~ecialmenteen cavernas tubercuiosas. E; el interior de ias cavidades producen un aspergiloma (pelota fúngica), que puede observarse en una radiografia de tórax como una estructura opaca que cambia de posición cuando el paciente se mueve de una posición erguida a una posición supina. La aspergilosis broncopulmonar altrgica (ABPA) es una infección de los bronquios causada por especies de Aspergiffw. Los pacientes con ABPA presentan sintomas asmáticos y un titulo alto de IgE contra antígenos de ASpergiffw, y producen una expectoración pardusca que contiene hifas. En algunos casos, especialmente en determinados puestos de trabajo, tambitn se producen casos de asma causados por la inhalación de conidios transmitidos por el aire. Cuando Aspergiffwflavuscrece sobre cereales o frutos secos produce afiatoxinas que pueden ser carcinógenas o altamente tóxicas.

Diagnóstico de laboratorio Las biopsia muestran invasión tisular por hifas septadas y ramificadas (Fig. 50-3). Los cultivos presentan pequefias colonias con las caracteristicas cadenas radiales de conidios (vhse la Fig. 50-4). Pero un resultado positivo en los cultivos no demuestra que haya enfermedad, ya que la colonización por estos microorganismos es algo muy común. En aquellos individuos que padecen una aspergilosis invasiva, pueden encontrarse tituios muy altos del antigeno galactomanan o en suero. Los pacien-

Características Las especies de Aspqillw s61o existen en la forma de moho; no son dimórficas. Tienen hiFas septadas que forman ramificaciones en forma de V (didtomas) (Fig. 50-3). Las paredes son más o menos paralelas, a diferencia de las paredes de Mucor y Rhlzopw, que son irregulares (Fig. 50-3; véase tambitn más adelante). Los conidios de Rrpergillw forman cadenas radiales, a diferencia de los de Mucor y Rbizopw, que se encuentran en el interior de un esporangio (Fig. 50-4; vCase tambitn más adelante).

Figura 50-3.

Aspergillus y Mucor en tejido. A: Aspergillus tiene hifas septadas con ramificaciones en forma de V. 0: Mucor tiene hifas no septadas con ramificaciones en ángulo recto.

MICOSIS OPORTUNISTAS

Figura 50-4. Aspergillus y Mucor en cu1tivo.A: Las esporas de Aspergillus se forman en columnas radiales. B: Las esporas de Mucor se encuentran en el interior de un esporangio.

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Pcnicillium marneffei es un hongo dimórfico que causa una enfermedad parecida a la tuberculosis en pacientes con SIDA, especialmente en países del Sudeste Asidtico como Tailandia. A 25 OCcrece en forma de moho y produce un pigmento rosado, pero a 370C crece como un artroconidio sin pigmento alguno. Las ratas del bambú son su único otro hospedador conocido. El diagnóstico se realiza cultivando el microorganismo o usando una tinción con anticuerpos fluorescentes sobre el tejido afectado. El tratamiento consiste en la administración de anfotericina B durante 2 semanas, seguida de itraconazol durante 10 semanas. La administración prolongada de itraconazol oral puede usarse para prevenir recaídas. V

tes con ABPA tienen títulos altos de IgE específicas para antígenos de Aspergillus, y una marcada eosinofilia; tambien se detectan, en estos casos, precipitinas IgG.

Tratamiento y prevención La aspergilosis invasiva se trata con anfotericina B, pero los resultados son más bien pobres. El uso de caspofungina puede ser efectivo en aquellos casos de aspergilosis invasiva que no respondan a la anfotericina B. Las pelotas fúngicas en los senos o las cavidades pulmonares pueden extirparse quirúrgicamente. Los pacientes con ABPA pueden tratarse con glucocorticoides y agentes antifúngicos. No existen medidas específicas de prevención.

Pseudoalkscberia bqdii es un moho que causa enfermedad sobretodo en pacientes inmunodeprimidos. Las manifestaciones clínicas y la apariencia microscópica de sus hifas septadas en tejido son muy similares a los de Aspprgilluz. En cultivo, la forma de los conidios (en forma de pera) y el color de los micelios (marrón-gris) de I? boydii son distintos de los de Aspergil1us. Para su tratamiento puede utilizarse ketoconazol o itraconazol, ya que la respuesta a la anfotericina B es muy pobre. La eliminación quirúrgica del tejido necrótico tambien es importante.

MUCOR Y RHIZOPUS La mucormicosis (zigomicosis, ficomicosis) es una enfermedad causada por mohos saprofíticos (p.ej. Mucor, Rbizopus y Absidia) que están presentes en el ambiente. No son dimórficos. Estos microorganismos se transmiten mediante esporas aereas asexuadas e invaden los tejidos de aquellos pacientes que tienen las defensas debilitadas. Proliferan en las paredes de los vasos sanguíneos, sobre todo de los senos paranasales, los pulmones o el intestino, y causan infarto y necrosis de los tejidos distales al vaso obturado. Aquellos pacientes con cetoacidosis diabdtica, quemaduras o leucemia, son particularmente susceptibles. Una única especie, Rbizopuz oryzae, es responsable del 60 % de los casos de mucormicosis. En las biopsias, estos microorganismos se observan microscópicamente como hifas no septadas con paredes anchas e irregulares y ramificaciones que forman ángulos más o menos rectos. En cultivo se observan colonias con esporas en el interior de los esporangios. Es difícil cultivar estos microorganismos ya que están constituidos por una única celula muy larga, y el menor daño a cualquier parte de la celula restringe su capacidad para crecer. Si el diagnóstico se realiza al inicio de la infección, en algunos casos el tratamiento del desorden subyacente, más la administración de anfotericina B y la extirpación quirúrgica del tejido necrótico, han logrado la remisión y curación.

Fwarium solani es un moho que causa enfermedad, principalmente en pacientes neutroptnicos. Las caracteristicas clínicas más comunes incluyen lesiones cutáneas y fiebre. Este microorganismo se parece a Aspergiluz en que es un moho con hifas septadas que tiende a invadir los vasos sanguineos. Los cultivos de sangre a menudo dan resultados positivos en los casos de enfermedad diseminada. En cultivo se observan conidios en forma de plátano. El tratamiento consiste en la administración de anfotericina B liposómica. Los cateteres intravenosos deberían retirarse o reemplazarse.

Pneumoqstis carinii se clasifica como una levadura en base al análisis molecular, pero mediamente muchas personas todavía lo consideran un protozoo o un microorganismo «sin clasificar». Por este motivo se describe en el Capitulo 52 con los protozoos sanguineos y tisulares. En el año 2002 los taxónomos renombraron a las especies humanas de Pneumovshr como I?jiroveci y recomendaron que I?carinii tan sólo se utilizase para describir las especies de la rata del genero Pneumocystis. Todavía existe polemica en relación a este cambio de nombre.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

Los resúmenes de los rnicroorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Micología de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas practicas. Consúltese tambien la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

PARTE VI Parasitología

Los parásitos se encuentran en dos formas distintas: protozoos unicelulares y metazoos multicelulares denominados helmintos o gusanos. Por razones médicas, los protozoos pueden subdividirse en cuatro grupos: Sarcodina (amebas), Sporoma (esporomos), Mastigophora (flagelados) y Ciliata (ciliados). Los metamos se

subdividen en dos f;la: los Platelmintos (gusanos planos) y los Nematodos (gusanos redondos, nemátodos). Los Platelmintos contienen dos clases médicamente importantes: Cestodos (tenias) y Trematodos (duela). Esta clasificación se representa en el diagrama de la Figura Vi-l.

(flagelados)

(gusanosr&n@

Figura VI-l. Relaciones entre los pardsitosde importancia rnkdica.

Protozoos intestinales y urogenitales

En este libro, los principales protozoos patógenos se agrupan en función de la localización en el cuerpo humano en la que causan enfermedades con mayor frecuencia. Los protozoos intestinales y urogenitales se describen en este capítulo, y los protozoos sanguíneos y tisulares se describen en el Capitulo 52. 1) En el interior del tracto intestinal los tres microorganismo~más importantes son: la ameba Entamoeba bistoiytica, el flagelado Giardia lamblia, y las especies de esporozoos del genero Cryptosporidium. 2) En el tracto urogenital, el patógeno más importante es el flagelado Trichornonas vaginalis. 3) Los protomos de la sangre y los tejidos forman un grupo muy variado constituido por los flagelados Tripanosoma y L e L r h i a , y los esporomos P l d i u m y Toxop h . El patógeno oportunista pulmonar Pneumocystis tambikn se describirá en este grupo,aunque existen evidencias moleculares de que debería dasificatse como un hongo.

Los protozoos patógenos de mayor y menor dencia se muestran en la Tabla 5 1- 1. Aunque los inmigrantes Y los que san extranjem pueden traer cualquier enfermedad parasitaria, determinados parásitos se encuentran principalmente fuera de los Estados Unidos. Las característiinclude los pmtora>s más yendo la frecuencia con la que causan infecciones en los Estados Unidos, se describen en la Tabla 51-2. Las etapas médicamente relevantes en el ciclo vital de los protozoos intestinales se describen en la Tabla 5 1-3.

PROTOZOOS INTESTINALES ENTAMOEBA Enfermedad Entamoeba histolytica causa la disenteria amebiana y abscesos hepáticos.

Características importantes El cido biológico de E. hisfolytica tiene dos fases: la ameba móvil (trofozoito)y el quiste no móvil (Fig. 5 1- 1A y B). El uofozoíto se encuentra en el interior de las lesiones intesti-

m

nales y extraintestinales y en las heces diarreicas. La forma de quiste predomina en las heces no diarreicas. Estos quistes no son muy resistentes y se destruyen fáulmente por ebullición, pero no por doración del agua. El quiste tiene cuatro núdeos, lo que constituye un importante criterio para establecer el diagnóstico. Tras la exquistacibn en el tracto intestinal, emerge una ameba con cuatro núcleos que luego se divide para formar ocho trofozoítos. El trofozoito maduro tiene un único núcleo con una capa hornogenea de cromatina periferia y un marcado nuclColo central (cariosoma). En la amebosis invasiva aparecen anticuerpos contra antígenos del trofozoíto, pero no proporcionan protección; una infección previa tampoco previene contra la reinfección. A pesar de ello, los anticuerpos son útiles para establecer el diagnóstico serológico.

Patogenia y epidemiología Este microorganismo se adquiere por ingestión de quistes que se transmiten principalmente por la ruta f e d oraen comida y agua contaminada. La transmisión mal-oral, por ejemplo entre varona homosexua~es,tambien puede producirse. No ariste mima.Los quistes ingeridos se diferencian en trofozoítos en el ileon, pero tienden a colonizar el ciego y el colon. Los trofozoítos invaden el epitelio del colon y secretan enzimas que producen una necrosis localizada. En este punto se produce muy poca inflamación. A medida que la lesión progresa hacia la capa muscular, aparece una úicera caracteristica en forma de «matrav, que puede dañar y destruir grandes áreas del epitelio intestinal. La progresión hasta la submucosa conduce a la invasión de la circulación portal por parte de los trofozoítos. El sitio más habitual de enfermedad sistémica es, sin ninguna duda, el hígado, donde se forman abscesos llenos de trofozoítos. La infección por E. histolytica se produce en todo el mundo, pero en los países tropicales, especialmente en áreas en las que las condiciones higienicas son deficientes. En los Estados Unidos entre el 1 y el 2% de la población está infectada, y la enfermedad está muy extendida entre los varones homosexuales.

Manifestacionesclínicas La amebosis intestinal aguda se manifiesta como una disentería (diarrea con sangre y mucosidad) acompaiíada

PROTOZOOS INTESTINALESY UROGENITALES 1 353 Tabla 51-7. Protozoos patógenos de mayor y d e menor trascendencia. Tipo y localización

Especie

Enfermedad

Protozoos principales

Tracto intestinal

Entamoeba histolytica Amebosis Giardia lamblia Giardiosis Cryptosporidium parvum Criptosporidiosis --.---..-------------*---------------------------**-----------*-------------.----------.-----.--.--*-------------------*--------Tracto uroqenital

Trichomonasvauinalis

Tricomonosis

Sangre y tejidos

Especies de Plasmodium Toxoplasma gondii Pneumocystiscarinii Especies de Trypanosoma T. cruzi T. gambiensel T. rhodesiense' Especies de Leishmania L. donovani L. tropica L. mexicana L. braziliensk

Malaria Toxoplasmosis Neumonía Tripanosomiosis Enfermedad de Chagas Enfermedad del sueño Enfermedad del sueño Leishmaniosis Kala-azar Leishmaniosiscutánea2 Leishmaniosiscutánea2 Leishmaniosis mucocutánea

Tracto intestinal

Balantidium coli Isospora belli Enterocytozoon bienusi Septata intestinalis Cyclospora cayetanensis

Disenteria lsosporosis Microsporidiosis Microsporidiosis Ciclosporiosis

Sangre y tejidos

Especies de Naegleria Especies de Acanthamoeba Babesia microti

Meningitis Meningitis Babesiosis

Protozoossecundarios

' Tambien se conocen como T. bruceigarnbiense y T. brucei rhodesiense, respectivamente. L. tropica y L. mexicana causan leishmaniosis cutáneas en el Viejo y en el Nuevo Mundo, respectivamente.

de malestar abdominal, flatulencias y tenesmo. Tambien puede producirse una amebosis crónica, con síntomas leves como diarrea ocasional, perdida de peso y fatiga. Aproximadamente el 90 % de los individuos infectados padecer una infección asintomática, pero pueden ser portadores cuyas heces contienen quistes que pueden ser transmitidos a otras personas. En algunos pacientes puede formarse una lesión granulomatosa en el ciego o en las regiones rectosigmoidales del colon denominada ameboma. Estas lesiones pueden parecer un adenocarcinoma de colon y no deben confundirse. Los abscesks amebianos hepáticos se caracterizan por dolores en el cuadrante superior derecho, perdida de peso, fiebre, y un aumento de la sensibilidad y el tamaño del hígado. Los abscesos del lóbulo derecho pueden penetrar en el diafragma y causar enfermedad pulmonar. La mavoría de los casos de abscesos amebianos heoáticos se producen en pacientes que no han padecido una amebosis intestinal. Cuando se asoiran los abscesos he~áticos se obtiene un pus amarillento que tiene la consistencia de la pasta de anchoas.

Diagnóstico de laboratorio El diaenóstico de la amebosis intestinal se basa en la de" tección de los trofomítos en las heces diarreicas o de los auistes en las heces normales. Las heces diarreicas deben examinarse durante la hora siguiente a su recolección Dara observar la movilidad ameboide de los trofozoítos. Los trofomitos habitualmente contienen glóbulos rojos ingeridos. El error que se comete con mayor frecuencia es confundir los leucocitos fecales con trofozoítos. Al menos deben examinarse tres muestras distintas, ya que los quistes sólo se transmiten de forma intermitente. Alrededor de la mitad de los pacientes con amebosis extraintestinal presenta exámenes fecales negativos. Existen dos criterios básicos para distinguir E. histolyrica de otras amebas. 1) El primero consiste en la naturaleza del núcleo del trofozoíto. El núcleo de E. histolytica tiene un nuclColo central pequeño y finos gránulos d e cromatina alrededor de la periferia de la membrana nuclear. El núcleo de otras amebas es bastante distinto. 2) El segundo se basa en el tamaño del quiste y

354

1 CAP~TULOSI

Tabla 51-2. Características d e los protozoos de importancia médica. Microorganismo

Modo de transmisión

Incidenciaen los Estados Unidos

Diagnóstico

Tratamiento

l.Protozoos intestinalesy urogenitales --.-----------------------------------------------------------.---------------------

Entamoeba

Ingestiónde quistes en la comida

Si

Trofozoitos o quistes en las heces; serologia

Metronidazolo tinidazol

Giardia

Ingestiónde quistes en la comida

Si

Trofozoitos o quistes en las heces

Metronidazol

Cryptosporidium

Ingestiónde quistes en la comida

Sí

Quistes en la tinción acidorresistente

La paromomicina puede ser útil.

Trichomonas

Sexual

Si

Trofozoitos en preparaciones vivas

Metronidazol

Preparacionesde sangre, médula ósea y xenodiagnóstico

Nifurtimox

II. Protozoos sangulneos y tisularea Trypanosoma T. cruzy

Vichuca

Rara

.-------------------.-------------.-.-----.-.----.---r-----------------*-*--*---*----*----------------------------------------------------------------------------------------*-------

Tgambiense, Mosca tse-tse No Preparacionesde sangre ~uramina' Zrhodesiense -----*-----------------------------.-----.---.-----------------------------------------------------Leishmania L. donovani MosquitoPhlebotomus No Medula ósea, bazo o ganglios Estibogluconato (Mosca de la arena) linfáticos ..---...--------------------------------------------*-------......-...--------.----.---------L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis

MosquitoPhlebotomus (Mosca de la arena)

No

Exudado de la lesión

Estibogluconato

Plasmodium P vivax, P. ovale, P malariae

MosquitoAnopheles

Rara

Preparacionesde sangre

Cloroquina si es sensible; tambien primaquina para P. vivax Y P. ovale

P. falciparum

MosquitoAnopheles

Preparacionesde sangre

Cloroquina si es sensible; mefloquina o quinina más doxiciclina si es resistente.

Toxoplasma

Ingestiónde quistes en carne Si cruda; contacto con suelos contaminados por heces de gato

Serologia; examen microscópico de tejidos; inoculaciónen ratones

Sulfonamida y pirimetamina para la enfermedad congénita y pacientes inrnunodeprimidos

Pneumocystis

Inhalación

Biopsia pulmonar o lavado

Trimetoprimasulfametoxazol. Tambien pentamidina o atovacuona

' Se utiliza melarsoprol si está afectado el sistema nervioso central. en el número de núcleos. Los quistes maduros de E. hisM i c a son más pequeños que los de Entamoeba coli y contienen cuatro núcleos, mientras que los quistes de E. coli tienen ocho núcleos. Los trofozoitos de Entamoeba dispar, una especie n o patógena de Entamoeba, son indistinguibles morfológicamente de los de E. histolytica; por

este motivo, un individuo con trofozoítos en las heces s61o recibe tratamiento si existen síntomas que l o aconsejen. Existen dos pruebas muy especificas para detectar E. histolytica en las heces: u n o detecta antigenos de E. histolytica y el otro detecta los ácidos nucleicos de este microorganismo mediante PCR.

PROTOZOOS INTESTINALESY UROGENITALES

1

355

Figura 51-7. A:Trofozoito d e Entamoeba histolytica con un glóbulo rojo en su interior y un núcleo (el clrculo con la llnea discontinua en su interior representa un glóbulo rojo). B: Quiste d e Entamoeba hirtolytica con cuatro núcleos. C: Trofozoito d e Giardia lamblia. D: Quiste d e Giardia lamblia. E: Trofozolto d e Trichomonas vaginalis. 1200 x. Un examen completo para detectar quistes requiere un examen en fresco con solución salina. una extensión teñida con yodo, y una preparación fijada teñida con tricrómico, cada una de las cuales muestra aspectos distintos de la morfología de los quistes. Estas preparaciones tambikn son útiles para diferenciar la disenteria amebiana de la disentería bacilar. En esta última se observa gran cantidad de cklulas inflamatorias, como los leucocitos polimorfonucleares, mientras que en la disenteria amebiana esto no ocurre. Las pruebas serológicas se utilizan para el diagnóstico de la amebosis invasiva. La prueba de hemoaglutinación indirecta suele ser positiva en pacientes con enfermedad invasiva y negativa en individuos asintomáticos que transmiten los quistes.

Tratamiento El tratamiento para la amebosis intestinal sintomática o para los abscesos hepáticos consiste en la administración de metronidazol (Flagyl) o tinidazol. No es necesario drenar los abscesos hepáticos. Los portadores de quistes asintomáticos deberfan tratarse con yodoquinol o paromomicina.

Prevención La prevención incluye evitar la contaminación fecal de la comida y el agua y mantener una buena higiene personal, como por ejemplo lavarse las manos. La depuración del agua municipal tambikn suele ser una medida efectiva, pero tambikn aparecen brotes de amebosis entre los

habitantes de la ciudad cuando la contaminación es muy alta. La utilización de excrementos humanos para la fertilización de los cultivos debería prohibirse. Las verduras deberían cocinarse en aquellas zonas en las que la infección es endémica.

GIARDIA Enfermedad Giardia lamblia es el agente causal de la giardiosis.

Características importantes El ciclo de vida tiene dos estados, el trofozoito y el quiste (Fig. 51-1C y D). El trofozoíto tiene una morfologfa piriforme con dos núcleos, cuatro pares de flagelos y un disco de succión que le permite adherirse a la pared intestinal. Los quistes ovalados tienen gruesas paredes con cuatro núcleos y varias fibras internas. Cada quiste produce dos trofozoftos durante la exquisración en el tracto intestinal.

Patogenia y epidemiología La transmisión se produce por la ingestibn de quistes en comida y agua contaminada fecdmente. La exquistación tiene lugar en el duodeno, donde el trofozoito se adhiere a la pared intestinal pero no causa invasión. El trofozoito produce inflamación de la mucosa duodenal, originando una absorción deficiente d e protefnas y grasas.

t

Tabla51-3. Etapas mkdicamente relevantes en el ciclo biológico de los protozoos intestinales. Miccoo~anismo -

l&o 4-

vecter

Etapa que infecta a los &res humanos

*A-imi~iA~--

Entamoebo

Ninguno

Quiste

ser& humanos asociadas coo e

Etapa(s1im~rtantes fuera de los seres

&umanor......,,... *iiiiiiii ,,&A*-*,*

Los trofozoftos causan diarreas con sangre y abscesos hepdticos

Quiste

....---m..--.-.--.--.--.-*--.-----------------------------------.----------------------------------------------.-------------.--.----..-.--------------------------------------------

Giardia

Ninguno

Quiste

Los trofozoftos causan diarreas

llquidas Quiste -------..-..-......--.----.-*--.-------------------------------------------------------------------------Cryptosporidium

Ninguno

Quiste

Los trofozoftos causan diarreas lfquidas Quiste .-----------------.--.-.-.------------.---------------------------------------------..-. Trichomonac

Ninguno

Trofozolto

Este microorganismo se encuentra por todo el mundo; airededor del 5 % de las muestras fecaies en los Estados Unidos contienen quistes de Giardia.Aproximadamente la mitad de los individuos infectados son portadores asintomáticos que continúan excretando quistes durante aiíos. La deficiencia de IgA predispone a la infección sintomática. Además de tratarse de una enfermedad endtrnica, la giardiosis se produce en brotes relacionados con suministros de agua contaminada. La doración no destruye los quistes, pero la filtración sí los elimina. Los excursionistas que beben agua no tratada se infectan con frecuencia. Son muchas las especies de mamfferos, entre ellas el hombre, que son reservorios naturales. Estas especies transmiten los quistes mediante sus heces, que luego contaminan las fuentes de agua. La giardiosis es muy frecuente entre los homosaruaies varones debido al contacto anal-oral. Hay una elevada incidencia entre los niños de los centros de atención diurna y entre los pacientes de hospitales mentales.

Manifestacionesclínicas La enfermedad produce una diarrea no sanguinolenta, apestosa, acompafiada de náuseas, anorexia, flatulencias y dolores abdominales que persisten durante semanas o incluso meses. No produce fiebre.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se realiza mediante la detección de trofozoítos o quistes, o ambos, en las heces diarreicas. En las heces normales, por ejemplo en portadores asintomáticos, sólo se encuentran quistes. Existe una prueba de ELISA que permite detectar un antígeno de la pared de los quistes de Giarúia en muestras fecaies. Si el análisis microscópico de las heces es negativo, hay que realizar el examen del cordón, que consiste en tragame un cordón que lleva un pequeño peso en un extremo hasta que &te aicance el duodeno. Los trofozoftos se adhieren ai cordón y pueden visualizarse al retirarlo. No existen pruebas setológicas.

Los trofozoítos producen secreciones vaginales

Ninguna

Tratamiento El tratamiento consiste en la administración de metronidazol (Flagyl) o hidrocloruro de quinacrina.

Prevención La prevención pasa por beber agua hervida, filtrada o yodada en las zonas endtmicas y cuando se realizan excursiones. No existen fármacos profilácticos ni ninguna vacuna.

Enfermedad Cryptosporidium parvum causa criptosporidiosis, cuyo principal síntoma es la diarrea. La diarrea es más severa en pacientes inmunodeprimidos, como en los pacientes con SIDA.

Características importantes Algunos aspectos de su ciclo biológico todavía no están muy claros, pero sí se conocen las siguientes fases. Los ovoquisces liberan esporozoítos que forman trofozoítos. Luego se suceden diversas etapas, como la formación de esquizontes y meromítos. Eventualmente se forman microgametos y macrogametos, que se unen para dar lugar a un zigoto, que se diferencia en un ovoquiste. Este ciclo tiene varias características en común con otros esporozoos, como por ejemplo Isospora. Taxonómicamente, Cryptosporidium se encuentra en la subclase Coccidia.

Patogenia y epidemiología Este microorganismo se adquiere por transmisión f e d oral de los ovoquistes desde Cuentes animales o humanas. Los ovoquistes se exquistan en el intestino delgado,

PROTOZOOS INTESTINALES Y UROGENITALES 1 357 donde los trofozoitos (y otras formas) se adhieren a la pared intestinal. No se produce invasión. El yeyuno es la región más infestada. La patogenia de la diarrea se desconoce, no se ha identificado ninguna toxina. Estos microorganismos causan diarrea en todo el mundo. Los brotes más importantes de diarrea causados por criptosporidios en los Estados Unidos se atribuyen a una depuración inadecuada del agua potable.

Manifestacionesclínicas La enfermedad en los pacientes inrnunodeprimidos se manifiesta principalmente en forma de diarrea liquida, sin sangre, que causa una ptrdida importante de fluidos. Los sintomas persisten durante largo tiempo en pacientes inmunode~rimidosDero son autolimitadas en pacientes inmunocompetentes. A pesar de que los ~acientesinmunode~rimidosno suelen fallecer a causa he la criptosporidiosis,da perdida de fluidos y la maliiutrición suelen ser muy debilitantes.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se realiza mediante la detección de ovoquistes en preparaciones fecales usando una versión modificada de la tinción acidorresistente de Kinyoun. No existen pruebas serológicas.

Tratamiento y prevención No existe ningún tratamiento farmacológico efectivo para los pacientes inmunodeprimidos, pero la administración de parornomicina puede contribuir a la disminución de la diarrea. La utilización de nitazoxanida está aprobada en el tratamiento de la diarrea causada por C. p a m m en niños cuya edad se encuentre entre los 1-11 años. Los sintomas suelen estar autolimitados en los pacientes inmunocornpetentes. No existe ninguna vacuna ni ninguna otra medida especifica de prevención. La criptosporidiosis puede evitarse mediante la depuración de los suministros de agua por filtración, eliminando asi los quistes resistentes a la cloración.

lante que se extiende a lo largo de dos tercios de su longitud total. Tan s61o se encuentra en la forma de trofozoito; no existe en forma de quiste.

Patogenia y epidemiología Este microorganismo se transmite mediante contacto sexual y, por lo tanto, no requiere una forma enquistada de resistencia. En el cuerpo humano se localiza principalmente en la vagina y la próstata. La tricomonosis es una de las infecciones más comunes a nivel mundial. Aproximadamente entre el 20-25 % de las mujeres de los Estados Unidos son portadoras de este microorganismo. La frecuencia de la enfermedad sintomática es más alta en las mujeres de 30 años activas sexualmente y más baja en las mujeres posmenopáusicas.

Manifestaciones clínicas En las mujeres la tricomonosis se manifiesta en forma de una secreción vaginal liquida, verdosa, de olor fitido acompañada de picores y quemazón. La infección en los hombres suele ser asintomática, aunque alrededor del 10 % de los hombres infectados padece uretritis.

Diagnóstico de laboratorio Una preparación microscópica de la secreción revela los trofozoitos piriformes que se mueven rápidamente en la secreción vaginal (o prostática). No existen pruebas serológicas.

Tratamiento y prevención El tratamiento consiste en la administración de metronidazol (Flagyl) a ambos miembros de la pareja para impedir la reinfección. Es importante mantener el p H de la vagina bajo. El uso de preservativos disminuye la transmisión. No existen fármacos profilácticos ni ninguna vacuna contra esta enfermedad.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS

PROTOZOOS UROGENITALES TRICHOMONAS Enfermedad Trihomow vaginalis es el agente c a d de la tricomonosis.

Características importantes Trchomonm vaginales es un microorganismo de morfologia piriforme con un núcleo central y cuatro flagelos anteriores (Fig. 5 1- 1E). Presenta una membrana ondu-

Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Parasitologia de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambitn la Parte Xi: USMLE (Nacional Board), exámenes prácticos.

Los microorganismos mtdicamente relevantes en esta categoría de protozoos están constituidos por los esporo200s Piasmodium y Toxopiasma, y los flagelados Tvpanosoma y Leishmania. Pneumorystis se describe en este libro como un protozoo, ya que desde el punto de vista mtdico se considera como cal. No obstante, desde el punto de vista molecular está relacionado con levaduras como Saccharomyces cerevisiae. La Tabla 5 1-2 resume varias de las características importantes de estos protomos sangulneos y tisulares. Las etaoas mkdicamente relevantes en el ciclo de vida de los protozoos sanguíneos y tisulares se describen en la Tabla 52- 1.

PLASMODIUM

-

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. ..

:

f .

Enfermedad Existen cuatro plasmodios que causan malaria: P h o d i u m vivax, P h o d i u m ovaie, Plasmodium malariae y P h o d i u m falciparum. l? vivax y l? fak$arum causan malaria con mayor frecuencia que l? ovak y l? malariae. La malaria es una de las enfermedades infecciosas más comunes y una de las ~ r i n c i ~ a l ecausas s de mortaiidad en todo el mundo. . . ,-.

Características importantes ~1 vector y el hospedador definitivo de los plasmodios es la hembra del mosquito ~ ~ (tan ~ la hembra h se alimenta de sangre). Existen dos etapas en su ciclo biológico: el ,-ido sexual, que tiene lugar principalmente en los mosquitos, y el ciclo asexual, que ocurre en los seres humanos, el hospedador intermediario'. El ciclo sexual se denomina esporogonia, ya que en él se producen esporozoftos, y el ciclo asexual se denomina esquizogonia, ya que en tl se producen esquizontes. El ciclo biológico en los seres humanos se inicia con la entrada de los esporozoítos en el torrente circulatorio desde la saliva del mosquito (durante la picadura). Los esporozoítos son absorbidos por los hepatocitos al cabo

de 30 minutos. Esta fase ~exoeritroclticmconsiste en una multiplicación celular y en una diferenciación en merozoítos. I? vivax y l? ovak producen una forma latente (hipnozoíto) en el hígado; esta forma es la responsable de las recaidas observadas en los casos de malaria causados por l? vivax y l? ovaie. Los meromítos abandonan las células hepáticas e infectan los glóbulos rojos. Durante la fase eritrocítica, estos microorganismos se diferencian en trofozoítos con forma anular (Fig. 52-1A-F). La forma anular crece hasta asumir la forma amehoide, y luego se diferencia en un esquizonte relleno de meromítos. Una v a liberados, los meromítos infectan otros eritrocitos. Este ciclo en el interior de los glóbulos rojos se repite a intervalos regulares, que son caracterisucos de cada especie. La liberación periódica de los meromítos causa los típicos síntomas recurrentes que se observan en los pacientes con malaria; temblores, fiebre y sudación. El ciclo sexud se inicia en los glóbulos rojos humanos cuando algunos merozoítos forman gametocitos masculinos y otros gametocitos femeninos. Los glóbulos rojos que contienen gametocitos en su interior son ingeridos por la hembra del mosquito Anopheles y, en el interior de su intestino, producen un macrogameto femenino y ocho microgametos masculinos similares a espermatozoides. Tras la fertilización, el zigoto diploide sgdiferencia en un ovocineto móvil que se-introduce en la pared del intestino, donde prolifera hasta formar un ovoquiste en el interior del cual se producen multitud de hesporozoítos haploides. Los esporomítos se liberan y miel g m hacia 1% glándulas salivales, listos Para ciclo cuando el mosquito reaiice su próxima ingesta de Sangre.

patogenia

,,

epidemiología

La mayorla de las manifestaciones patológicas relacionadas con la malaria se deben a la destnicción de los 46bulos rojos. Esta destrucción se produce por la liberación de los merozoítos y por la acción del bazo, que primero secuestra los glóbulos rojos infectados y luego los lisa. La congestión de los sinusoides con eritrocitos, junto con la hiperplasia de macrófagos y linfocitos, originan la espienomegalia que se observa en los casos de malaria. La malaria producida por Pfalcipancm es más grave que la que causan 10s otros plasmodios. Se caracteriza por la infección de muchos más glóbulos rojos que los

'

El ciclo sexual se inicia en el hombre con la formación de gametocitos en el interior de los glóbulos rojos (gamecogonia) y se completa en los mosquitos mediante la fusión de gametos masculinos con gamem femeninos, la formación de los ovoquistes y la producción de mudios esporozoíros (esporogonia).

358

PROTOZOOS SANGU~NEOS Y TISULARES

1 359

Figura 52-1. A:Trofozolto anular de Plasmodiom vivax en el interior de un glóbulo rojo. B:Trofozolto ameboide de Plasmodium vivax en el interior de un glóbulo rojo,se observan las manchas de Schüffner.C: Esquizonte maduro de Plasmodium vivax con merozoltos en su interior. D: Microgametocito de Plasmodiom vivax. E: Macrogametocito de Plasmodium vivax. F: Gametocito en dorma de plátano^ de Plasmodium falciparum. Asociado a un glóbulo rojo fantasma. G:Trofozoltos de Toxoplasma gondii en el interior de un macrófago. H: Quistes de Pneumocystisjiroveci teñidos con platametenamina. A-G, 1200 x; H, 800 x.

que infectan las otras especies y por la oclusión de los capilares con agregados de glóbulos rojos llenos de parásitos. Esto produce necrosis y hemorragias mortaies, especialmente en el cerebro (malaria cerebrai). Además, tambikn causa una hemólisis considerable y dafios renales, produciendo hemoglobinuria. El termino rfiebre de agua negra se debe precisamente al color oscuro de la orina de los pacientes. La fiebre tiene un ciclo periódico de 72 horas en el caso de l?malariae, y de 48 horas en el de los otros plasmodios. La enfermedad causada por l? mala& se denomina paludismo cuartano debido a que aparece cada cuatro días, mientras que la malaria producida por las ouas especies se denomina paludismo terciano, ai aparecer cada ues dlas. El paludismo terciano se subdivide en malaria maligna, causada por l?fak$arum, y maiaria benigna, causada por l? vivax y I? ovale. Phrnodium falciparurn causa altos niveles de parasitemia, ya que es capaz de infectar cuaiquier tipo de $6bulo rojo. Por el contrario, l? vivax sólo infecta reticulocitos, y P m&& sólo glóbulos rojos maduros; por este motivo, estas dos especies producen niveles de parasitemia más bajos. Aquellos individuos heterocigotos para la anemia Falciforme son resistentes a la malaria, ya que sus glóbulos rojos no tienen suficiente actividad ATPásica como para permitir la proliferación del parásito. Los in-

dividuos homocigotos para la anemia falciforme tambikn son resistentes, pero generalmente no viven el tiempo suficiente como para beneficiarse de ello. El receptor de l? viuax es el antígeno sanguíneo DufTy. Aquellos individuos homocigotos recesivos para los genes que codifican esta proteína son resistentes a la infección por l? viuax. Más del 90 % de los negros del Africa occidental v muchos de sus descendientes americanos no sintetizan el antígeno Dufi y son, por lo tanto, resistentes a la malaria causada por l? vivax. Aquellos individuos deficientes en la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) tambien están protegidos ante los efectos más graves de la malaria causada por PfaIn'parum. La deficiencia en la G6PD es una hemoglobinopatía ligada al cromosoma X muy frecuente en regiones tropicales, donde la malaria es endemica. Tanto los portadores masculinos como los femeninos del gen mutado son resistentes a la malaria. La malaria se transmite principalmente mediante las picaduras de mosquito, pero la transmisión también ~ u e d e~roducirsea traves de la ~lacenta.en transfusiones de sangre, y en los usuarios de drogas por vla intravenosa. En los individuos infectados aparece una inmunidad parcial basada en la acción de anticuerpos humorales que impiden la entrada de los merozoítos en los glóbulos roL

Tabia52-1. Etapas de relevancia médica en el ciclo biológico de los protozoos sangulneos y tisulares.

7 con la enfermedad ...-.-..........-.----------.----------------.-------.-*.--..'

Plasmodiom

----------------.m

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Mosquito hembra Esporozoltosen la (Anopheles) saliva del mosquito

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oraanlsmo humano ~

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Tmfozoltosy merozoltos en los glóbulos rojos

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El mosquito ingiere gametocitos+ se fusionan para formar el cigoto + ovocineto + esporozoltos

--.----------------.-------------------------.--.--*--------------.---...-------------

Toxoplasma

Ninguno

Quistes tisulares (pseudoquistes) en carne poco hecha u ovoquistes en heces de gato

Trofozoltos de multiplicación rápida (taquizoítos) en el interior de distintos tipos celulares; los taqulzoítos pueden atravesar la placenta e infectar al feto; los trofozoítos de multiplicaciónlenta (bradizoltos) en quistes tisulares

Los gatos ingieren quistes tisulares con bradizoltos + gametos + ovocinetos + ovoquistes en las heces

--------.-.-----------------------------*--.----------------------------------------------*.-------Pneumocystir

Ninguno

Incierto; Quistes No se conoce probablemente quistes .--------*--.--.-..----------.---.----------...-...----------------------------------------

La chinche ingiere tripomastigotes en la sangre humana + epimastigotes + tripomastigotes -----------.*..---------------------.-------------------------------------------------.-.--.-Trypanosoma cruz¡

Vichuca (Triatoma)

Tripomastigotes en las Amastigotes en mQculo heces de la chinche cardlaco y neuronas

Trypanosoma gambiensey Zrhodesiense

mosca tsetse (Glossina)

Tripomastigotes en la saliva de la mosca

Tripomastigotes en sangre y cerebro

La mosca ingiere tripomastigotes de la sangre humana + epimastigotes +tripomastigotes

--------------------------------....*------------------.-----------------------.-.-.-.---Leishmania donovani

La mosca de la Promastigotesen la arena (Phlebotomus salwa de la mosca y Lutzomyio)/

Amastigotesen macrófagos en bazo, hlgado y médula ósea

Leishmania tropica y otras

La mosca de la Promastigotes en la arena (Phlebotomus saliva de la mosca y Lutzomyia)

Amastigotesen macrófagos cutáneos

La mosca ingiere macrófagos que contienen amastigotes + promastigotes --------.-.-------------------------------------------------.---------------------.-.---

jos. Esto origina sfntomas leves y niveles bajos de parasitemia, condición que se conoce bajo el nombre de pre-

munición.

Más de 200 millones de personas en todo el mundo padecen maiaria, y más de 1 millón mueren de d a cada año, convirtiCndola en la enfermedad infecciosa mortal más frecuente. Se encuentra principalmente en las regiones tropicales y subtropicales, especiaimente en Asia, Africa, America del sur y America central. La m h i a en los Esmdos Unidos aparece en americanos que viajan a regiones de infección endemica sin una quimioprofdaxis apropiada, y en inmigrantes que provienen de regiones con infección endemica. N o es endemica en los Estados U&. A i g u ~regiones ~ del Sudeste Asiático, America

La mosca ingiere macrófagosque contienen amastigotes + promastigotes

del sur y Africa oriental se encuentran especialmente afectadas por cepas de P falciparum resistentes a doroquina. Aquellos individuos que han viajado o vivido en regiones con maiaria deben solicitar asistencia m e d i a si aparecen estados febriles hasta 3 afios después de su regreso.

Manifestaciones clinicas La rnaiaria se manifiesta con fiebre y temblores repentinos, acompañados de dolor de cabeza, miaigias y artralgias, que aparecen aproximadamente dos meses despues de la picadura del mosquito. La fiebre puede ser continua en los estadios iniciales de la enfermedad. El tfpico ciclo periódico no aparece hasta varios días después de

PROTOZOOS SANGUrNEOS Y TISULARES la manifestación de la enfermedad. Los picos febriles, que pueden alcanzar los 410C, suelen ir acompañados de escalofrios, náuseas, vómitos y dolores abdominales. Suelen ir seguidos de abundante sudoración. Generalmente los pacientes suelen encontrarse bien entre los distintos episodios febriles. Se observa hepatomegalia en aproximadamente un tercio de los pacientes, y esplenomegalia en la mayoría de ellos. El nivel de anemia suele ser considerable. La malaria causada por Pfalciparum, si no se trata, es potencialmente mortal a causa del excesivo deterioro renal y cerebral. La malaria causada por las otras tres especies suele estar autolimitada y tiene una tasa de mortalidad baja. Las recaídas en los casos de malaria producidos por I?viva.y i? uvale pueden sucederse hasta varios años después de la enfermedad inicial a causa de los hipnozoitos que permanecen latentes en el higado.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se basa en el examen microscópiw de la sangre, usando preparaciones en capas finas y gruesas teñidas con Giemsa. Las tinciones con capa gruesa («gota gruesa») se usan para detectar la presencia de los microorganismos, y las preparaciones en capa fina se usan para identificar la especie. La identificación de la especie es importante, ya que el tratamiento varia en función de ello. Los trofozoitos anulares pueden observarse en el interior de los glóbulos rojos. Los garnetocitos de Z?faliparum tienen un aspecto en forma de cuarto creciente (en forma de plátano), mientras que los de los otros plasmodios son esféricos (Figura 52-1F). Si más del 5% de los glóbulos rojos contienen parásitos suele diagnosticarse malaria causada por PfiIn'purum. Si las preparaciones de sangre no revelan el diagnóstico, puede realizarse una prueba de detección de ácidos nucleicos de Phmodium mediante PCR o una prueba de ELISA para detectar una proteina específica de Pfalciparum.

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Pfakiparum resistentes a la vez a cloroquina y a mefloquina. En los casos más graves se administra quinidina o quinina por vía parenteral.

Prevención La quimioprofilaxis contra la malaria en aquellos individuos que viajan a las regiones donde Pfalnparum resistente a la cloroquina es endémico, consiste en la administración de mefloquina o doxiciclina. TambiCn pueden usarse dosis preestablecidas de la combinación atovacuona y proguanil (Malarona). Debería usarse cloroquina en aquellas regiones donde Pfakiparum es sensible a este fármaco. Los individuos que viajan a regiones donde se encuentran las otras especies de Phmodium deberían empezar a tomar cloroquina dos semanas antes de su llegada y seguir tomándola durante 6 semanas después de su regreso. Este tratamiento deberia ir acompañado de la administración de primaquina durante 2 semanas si el nivel de exposición fue muy alto. Otras medidas de prevención consisten en el uso de mosquiteras, pantallas protectoras en las ventanas, vestimenta adecuada y repelentes de insectos. Los mosquitos se alimentan desde el anochecer hasta el alba, lo que significa que las medidas de protección son especialmente importantes durante la noche. Las medidas preventivas generales están dirigidas al control de la población de mosquitos. Muchos de los insecticidas en forma de aerosol, como el DDT, ya no son efectivos porque los mosquitos se han vuelto resistentes. El drenaje de las aguas estancadas en ciénagas y zanjas reduce las zonas de reproducción del mosquito. No existe vacuna.

TOXOPLASMA Enfermedad Toxophma gondii es el agente causal de la toxoplasmosis, incluyendo la toxoplasmosis congénita.

Tratamiento La cloroquina se usa para el tratamiento de cepas sensibles que causan malaria aguda. La cloroquina destruye los merozoítos, reduciendo la parasitemia, pero no afecta a los hipnozoítos de i?viuax y i? ovale en el higado. Estos pueden eliminarse con primaquina, que debe usarse para prevenir las recaidas. La primaquina puede inducir una hemólisis grave en pacientes con deficiencias en la G6PD, de forma que deben tomarse medidas antes de administrar este fármaco. Para el tratamiento de las cepas de Pfalciparum resistentes a cloroquina se utiliza mefloquina o una combinación de quinina y doxiciclina. También se puede usar una combinación de atovacuona y proguanil (Malarona), en dosis preestablecidas, para tratar las cepas de 1? falriparum resistentes a la cloroquina. En algunos paises, como por ejemplo en Tailandia, han aparecido cepas de

Características importantes El hospedador definitivo de este microorganismo es el gato doméstico, así como otros felinos; los seres humanos y otros mamíferos son los hospedadores intermediarios. La infección de los seres humanos se inicia w n la ingestibn de los quistes al comer carne poco hecha o al entrar en contacto con las heces de los gatos. Los quistes se rompen en el intestino delgado y liberan las formas que invaden la pared intestinal, que son ingeridas por los macrófagos y se diferencian en un tipo de trofozoitos que se multiplica de forma muy rápida (taquizoitos). Éstos destruyen los macrófagos e infectan nuevas dlulas (Fig. 52-1G). La inmunidad celular normalmente limita la diseminación de los taquizoítos, y los parásitos penetran en las células del cerebro, el músculo y otros tejidos, originando nuevos quistes en el interior de los cuales los

parásitos se multiplican más lentamente. Estas formas se denominan bradizoítos. Los quistes tisulares constituyen un dato esencial para establecer el diagnóstico y una fuente de nuevos microorganismos cuando los quistes se rompen en individuos inmunodeprimidos. El ciclo en el interior del gato empieza con la ingestión de quistes al comer carne cruda, por ejemplo carne de ratón. En el intestino delgado del gato se liberan bradizoítos que infectan la mucosa y se diferencian en gametocitos masculinos y femeninos, que se hsionan originando ovoquistes que se excretan con las heces del gato. El ciclo se completa cuando se ingieren accidentalmente los auistes aue se encuentran en suelos contaminados con heces. La infección en los seres humanos generalmente se ~roduceal consumir carne medio cruda de animales que pastan en suelos contaminados con heces infectadas de gato, como cerdos y ovejas.

Patogenia y epidemiologia ToxoplaJma gondii generalmente se adquiere por ingestión de quistes al comer carne medio cruda o alimentos contaminados con heces de gato. También puede producirse transmisión transplacentaria de una madre infectada al feto. Exceptuando la transmisión transplacentaria, no se oroduce transmisión entre los seres humanos. Tras la infección del epitelio intestinal, los microorganismos se diseminan a otros órganos, especialmente al cerebro, los pulmones, el hígado y los ojos. La progresión de la enfermedad suele estar limitada Dor un sistema inmune competente, donde la inmunidad celular juega un papel esencial, aunque los anticuerpos circulantes también potencian la destmcción de los microorganismos. Muchas de las infecciones iniciales son asintomáticas. Mientras está contenido por el sistema inmune, el microorganismo persiste en el interior de los tejidos en forma de quiste. No se produce respuesta idamatoria, y el individuo permanece sano a menos que una inmunodepresión permita la reactivación de los microorganismos en los quistes. La infección congénita del feto tan sdio ocurre cuando la madre se infecta durante el embarazo. Si la madre ya está infectada antes del embarazo, el organismo se encontrará en la forma de auiste v no habrá trofozoítos que puedan transmitirse por la placenta. Aquellas madres aue se reinfectan durante el embarazo Dero aue están inmunizadas a raiz de una infección previa, no a sus hiios. A~roximatransmitirán los microoreanismos " damente un tercio de las madres infectadas durante el embarazo da a luz a niños infectados, pero tan sólo el 10 'Yo presenta síntomas. La infección con ír gondii se produce en todo el mundo. Las encuestas serológicas muestran que en los Estados Unidos se encuentran anticuerpos en el 5-50 % de la población en distintas regiones. La infección suele ser esporádica, pero pueden aparecer brotes asociados a ingestión de carne cruda o a aguas contaminadas. En los Estados Unidos aproximadamente el 1 % de los gatos domésticos elimina quistes de T m p h . I

Manifestaciones clínicas La mayoría de las infecciones primarias en adultos inmuno~om~etentes son asintomáticas, aunque algunas son similares a las de la mononucleosis. con la única diferencia de que son negativas para la prueba de anticuerpos heterófilos. Las infecciones congénitas pueden originar abortos, partos prematuros o enfermedades neonatdes, como encefalitis, coriorretinitis v he~atoesa plenomegalia. También se observa fiebre, ictericia y caicificaciones intracraneales. La mayoria de los recién nacidos infectados son asintomáticos. pero algunos niños desarrollarán coriorretinitis o retraso mental meses o afios más tarde. La infección congknita por Toxoplasma es una de las principales causas de ceguera en los nifios. En aquellos pacientes con la inmunidad celular deteriorada (p. ej., pacientes con SIDA) puede producirse una enfermedad diseminada mortal, principalmente encefalitis.

Diagnóstico de laboratorio Para el diagnóstico de las infecciones agudas y congénitas se utiliza un análisis inmunofluorescente para anticuerpos IgM. Se utilizan las IgM en el diagnóstico de las infecciones congénitas porque las IgG pueden ser de origen materno. Las pruebas de anticuerpos IgG pueden usarse para diagnosticar infecciones agudas si se observa un aumento significativo en el título de anticuerpos en muestras pareadas de suero. El examen microscópico de las preparaciones tefiidas con Giemsa revela trofomitos en forma de cuarto creciente en las infecciones agudas. Los quistes pueden observarse en los tejidos. Estos microorganismos pueden crecer en cultivos celulares. El diagnóstico también puede confirmarse inoculando ratones o por PCR.

Tratamiento La toxoplasmosis congenira, ya sea sintomática o asintomática, debería tratarse con una combinación de sulkdiacina y pirimetamina. Estos kmacos también se utilizan para el tratamiento de la enfermedad diseminada en pacientes inmunodeprimidos. La toxoplasmosis aguda en un paciente inmunocompetente suele estar autolimitada, pero debería tratarse a los individuos que padezcan coriorretinitis.

Prevención El método más efectivo para prevenir la toxoplasmosis es cocinar concienzudamente la carne para destruir los quistes. Las mujeres embarazadas deberían ser especialmente cuidadosas y evitar la carne poco cocida y el contacto con gatos. Deberían abstenerse de vaciar las cajas de arena para gatos. Los gatos no deberían alimentarse con carne cruda.

PROTOZOOS SANGU(NE0SY TISULARES

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Manifestacionesclínicas Enfermedad Pneumocystis carinii es una de las causas más importantes de neumonía en individuos inmunodeprimidos. En el año 2002, los taxónomos renombraron la especie humana de Pneumocystis como Z? jiroveci y recomendaron que Z? carinii tan sólo se utilice para describir la especie de Pneumocystis de las ratas. Existe cierta polémica en relación con este cambio de nombre.

Características importantes La clasificación y el ciclo biológico de Pneumocystis no están muy claros. Un análisis de las secuencias de rRNA publicado en el año 1988 sugiere que Pneumocystis debería clasificarse como un hongo relacionado con levaduras, como Saccharomyces cereuisiae. Posteriores análisis de DNA mitocondrial y de varias enzimas refuerzan la idea de que se trata de un hongo. Médicamente sin embargo, todavía se considera un protozoo. El descubrimiento de que no crece en medios especlficos para hongos y que los fármacos antifúngicos no son efectivos contra kl ha retrasado su clasificación entre los hongos. Este microorganismo se encuentra en animales dorn&ticos como los caballos y las ovejas, y en una gran variedad de roedores, pero se piensa que estos animales no actúan como reservorio para la infección humana.

Patogenia y epidemiología La transmisión se produce por inhaiación, y la infección se localiza predominantemente en los pulmones. La presencia de quistes en los alvkolos induce una respuesta inflamatoria que básicamente está formada por cklulas plasmáticas, originando un exudado espumoso que bloquea el intercambio de oxigeno. (La presencia de cklulas plasmáticas ha dado lugar al nombre de «Neumonía intersticial de ctlulas plasmáticas».) El microorganismo no invade el tejido pulmonar. La neumonia se ~roducecuando las defensas del hu&ped, como por ejemplo el número de células T CD4 positivas (awiliares), están disminuidas. Esto explica la gran cantidad de casos de neumonía causada por Pneumocystis en ~acientescon SIDA v en niños Drematuros o debilitados. NO se producen brot& hospi&'los y no hace falta aislar a los ~acientescon neumonía causada w r Pneumonistis. Pneumocytis carinii se encuentra en todo el mundo; es probable que el 70 % de la población haya sido infectada. En los Estados Unidos la mayoría de los niños de 5 años presenta anticuerpos contra este microorganismo. Las infecciones asintomáticas son pues muy comunes. Antes del advenimiento de la t e r a ~ i ainmunosu~resora. la neumonía causada por Pneumocystis carinii era poco frecuente en los Estados Unidos. Su incidencia ha sido paralela al aumento de la inmunosupresión y al número de casos de SIDA.

La repentina aparición de fiebre, tos, disnea y taquipnea son rasgos característicos de la neumonía causada por Pneumocystis. Se producen estertores y roncus y en las radiografías de tórax se observa una neumonitis intersticid difusa. En los niños esta enfermedad Dresenta una progresión más gradual. Las infecciones extrapulmonares con Pneumocvshs , tienen luear " en los últimos estadios del SIDA y afectan principalmente al hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la mtdula ósea. La tasa de mortalidad de la neumonía sin tratar causada por Pneumocystis se aproxima al 100 %.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se realiza mediante el examen microscópico de tejido pulmonar obtenido por broncoscopia, lavado pulmonar o biopsia de pulmón a cielo abierto. El examen de esputo suele ser menos apropiado. Los quistes pueden visualizarse con plata-metenamina, Giemsa, u otras tinciones (Fig. 52-1H). La tinción con anticuerpos fluorescentes tambitn se utiliza para establecer el diagnóstico. Estos microorganismos se tiñen pobremente con la tinción de Gram. No existen pruebas serológicas y este microorganismo no se ha logrado cultivar in vitro.

Tratamiento El tratamiento consiste en la administración combinada de trimetoprima y sulfametoxazol (Bactrim, Septrin). Otras alternativas incluyen los fármacos pentamidina y atovacuona.

Prevención En los pacientes inmunodeprimidos puede utilizarse la combinación trimetoprima-sulfametoxazolo pentamidina en forma de aerosol como quimioprofilaxis.

TRYPANOSOMA El genero Tvpanosoma incluye tres patógenos importantes: Trypanosoma cruzi, Trypanosoma gambiense y

Trypanosoma rho&siense2. 1. Trypanosomacruz¡

-I

Enfermedad Trypanosoma cruzi causa la enfermedad de Chagas (tripanosomiosis americana, mal de Chagas).

Desde el punto de vista taxonómiw, los dos dtimos microorganismo~son especies morfológicamenre identicas, denominadas T. brucei gambiense y T. brucei r h o h i n ü r , pero en este libro utilizaremos la versión abreviada de sus nombres.

e.

Figura 52-2. A: Tripomastigotes de Trypanosoma cruzi encontrados en sangre humana. 1200 x. B: Amastigotes de Trypanosoma cruzi encontrados en músculo cardlaco. 850 x. C: Epimastigotes de Trypanosoma cruzi encontrados en vichuca. 1200 x. D: Tripomastigotes de Trypanosoma brucei gambiense o rhodesiense encontrados en sangre humana. 1200 x. E: Amastigotes de Leishmania donovani en el interior de macrófagos esplénicos. 1O00 x. (El clrculo con la llnea discontinua en su interior representa un glóbulo rojo.)

Caracteristicas importantes El cido biológico " tiene a la vichuca (Triatoma, chinche

hocicona o besucona) como vector y a los seres humanos v varios animales como reseworios. El reservorio animal lo constituyen los gatos y los perros domésticos y algunas especies salvajes, como el armadillo, el mapache y la rata. El ciclo en la vichuca se inicia con la ingestión de tripomastigotes desde la sangre del organismo que actúa como reseworio. En los intestinos del insecto se multiplican y diferencian, primero en epimastigotesy luego en tripomastigotes. Cuando el insecto pica de nuevo, el lugar de la picadura se contamina con heces que contienen tripomastigotes, que penetraran en el torrente circulatorio del individuo (u otro reservorio), y formarán amastigota no flagelados dentro de las células del hospedador. Las dlulas más afectadas suelen ser las células de la neuroglia, del miocardio, y las dlulas mononudeares figocíticas, aunque tambikn pueden resultar afectados otros muchos tipos celulares. Los arnastigotes completan el ciclo diferenciándose en tripomastigotes, que penetran en la sangre y son succionados de nuevo por una vichuca (Fig. 52-2A-C).

Patogenia y epidemiología La enfermedad de Chagas se produce principalmente en regiones rurales de América del sur y América central. Los casos agudos de enfermedad de Chagas son infrecuentes en los Estados Unidos, pero la forma crónica es cada v a más habitual en inmigrante5 latinoamericanos. La enfermedad se encuentra sobre todo en áreas rurales porque la vichuca habita en las paredes de las cabhas rurales y se aiimenta por la noche. Preferentemente muerde aheddor de los ojos y la boca, y por eso se denomina uchinche besucona.

Los amastigotes pueden destruir las células y provocar una inflamación, que principalmente está formada por células mononucleares. El músculo caniíaco es el te-

jido que se encuentra afectado con mayor frecuencia y en el que los efectos del parásito son más graves. Además, el daño neuronal puede causar arritmias cardíacas y pérdida de tono en el colon (megacolon) y el esófago (megaesófago). Durante la Fase aguda encontramos tanto tripomastigotes en la sangre, como amastigotes intracelulares en los tejidos. Durante la fase crónica los microorganismos persisten en forma de amastigotes.

Manifestaciones cllnicas La fase aguda de la enfermedad de Chagas consiste en la aparición de edemas faciales y de un nódulo (chagoma) cerca del punto en el que se produjo la mordedura, generalmente acompañados de fiebre, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. La fase aguda suele terminar a los 2 meses. La mayoría de los individuos permanecen asintomáticos tras la fase aguda, pero algunos progresan hacia la forma crónica, con miocarditis y megacolon. Los casos mortales debidos a la enfermedad crónica de Chagas generalmente se deben a arritmias e insuficiencia cardíaca.

Diagnóstico de laboratorio La enfermedad aguda se diagnostica cuando se demuestra la presencia de tripomastigotes en preparaciones gruesas («gotagrue-w) o h a s de la sangre del paciente. Deberían examinarse muestras teñidas y muestras en fresco, esms úItimas para observar la motilidad de los microorganismos. Es posible que sea necesario realizar otras pruebas alternativas, ya que los tripomastigotes en sangre no son muy nu-

PROTOZOOS SANGU~NEOS Y TISULARES

merosos, principalmente, 1) preparaciones teíiidas de aspirados de medula ósea o muestras de biopsias musculares (que podrian revelar la presencia de amastigotes); 2) cultivos de los microorganismos en medios especiales; y 3) xenodiagnóstiw, que consiste en permitir que vichucas no infectadas y desarrolladas en el laboratorio se alimenten de la sangre del paciente y, después de varias semanas, examinar la presencia de los microorganismos en sus intestinos. Las pruebas serológicas también pueden ser de gran utilidad. La prueba de inmunofluorescencia indirecta es la primera que muestra resultados positivos. También existen pruebas indirectas de hemoaglutinación y fijación del complemento. El diagnóstico de la enfermedad crónica es más complejo, ya que en sangre se encuentran muy pocos tripomastigotes. Se utiliza el xenodiagnóstico y las pruebas serológicas.

Tratamiento Para el tratamiento de la fase aguda se utiliza nifurtimox, que destruye los tripomastigotes de la sangre pero no es tan efectivo contra los amastigotes tisulares. El benznidaml es otro fármaco alternativo. No existe ningún fármaco efectivo contra la forma crónica.

Prevención La prevención se basa en protegerse de la mordedura de la vichuca, mejorar las viviendas y controlar la población de insectos. No existe ninguna vacuna ni ningún fármaco profiláctico.

2. Trypanosomagambiense y Trypanosoma

rhodesiense Enfermedad Estos microorganismos causan la enfermedad del suefio (tripanosomiasis africana). También se conocen como Trypanosoma brucei gambiense y Trypanosoma brucei rhodesime.

Características importantes La morfologia y el ciclo biológico de estas dos especies son parecidos. El vector en ambos casos es la mosca tse-tse, G h i n a , pero existen diferentes especies de mosca para cada uno de ellos. Los seres humanos son el reservorio para Tgambiense, mientras que 7: rhodesiense tiene reservorios tanto entre los animales domésticos (sobre todo en el ganado vacuno) como entre los animales salvajes (p. ej., los antilopes). El ciclo biológico dura 3 semanas dentro de la mosca; empieza con la ingestión de tripomastigotes al succionar sangre desde un rese~orionatural. Éstos se multiplican en los intestinos del insecto y luego migran hacia las glándulas salivales, donde se transforman en epimastigotes, siguen multiplicándose y, más adelante, forman los

1 365

tripomastigotes metaciclicos, que serán transmitidos por la picadura de la mosca tse-tse. Los microorganismos que se encuentran en la saliva son inyectados a través de la piel, penetrando en el torrente circulatorio, donde se diferencian en tripomastigotes sangulneos, que se multiplican, completando el ciclo (Fig. 52-2D). Es importante destacar que rara v a se encuentran amastigotes tisulares en estas especies, a diferencia de lo que ocurre con T -y las especies de Leishmania, en las que es muy frecuente encontrar amastigotes. Estos tripanosomas presentan una asombrosa variabilidad antigknica en sus glicoproteinas de superficie, con cientos de variantes antigénicas. Una variante antigénica cubrirá la superficie del parásito aproximadamente durante 10 días, y seri reemplazada por otras variantes de forma secuencial en la descendencia. Esta variabilidad se debe a la movilidad secuencial de los genes de las glicoproteinas hacia una posición preferente en el cromosoma, donde tan sólo ese gen en cuestión es transcrito en mRNA. Esta variabilidad antigénica permite que el microorganismo evada continuamente las defensas del hospedador.

Patogenia y epidemiologla Los tripomastigotes se difunden a traves de la sangre desde la piel hacia los ganglios linfáticos y el cerebro. La clásica somnolencia (enfermedad del sueíío) progresa hacia un estado de coma como consecuencia de una encefalitis desmielinizante. En la forma aguda aparecen estados febriles ciclicos (aproximadamente cada 2 semanas) que se relacionan con la variabilidad antigenica. Cuando los anticuerpos median la aglutinación y la lisis de los tripomastigotes, la fiebre desaparece. Sin embargo, algunas variantes antigénicas logran sobrevivir, se multiplican y causan nuevos estados febriles. Este ciclo se repite durante largos periodos de tiempo. Los anticuerpos liticos tienen como objetivo las glicoproteinas de superficie. La enfermedad es endémica en el Africa subsaharima, el hibitat natural de la mosca tse-tse. Ambos sexos del insecto se alimentan de sangre y ambos pueden transmitir la enfermedad. La mosca permanece infectiva a lo largo de los 2-3 meses que dura su existencia. Trypanosoma gambiwr es la especie que causa esta enfermedad a lo largo de los cursos de agua dulce en Africa occidental, mientras que T rhoácsiensr se encuentra en las regiones más áridas de Africa oriental. Ambas especies se encuentran en Africa central.

Manifestaciones clínicas Aunque ambas especies causan la enfermedad del suefio, la enfermedad progresa de forma distinta. La enfermedad inducida por T gambiense tiene una progresión crónica leve a lo largo de varios años, mientras que T rhodesiense causa una enfermedad aguda de progresión rápida que, si no se trata, suele ser fatal en pocos meses.

F.

wrr La lesión inicial consiste en la formación de una úI-

&a cutánea indurada (chancro tripanosómico~)en el lugar de la picadura. Una v a los n;icroorganismos entran en la sangre aparecen fiebres intermitentes y linfadenopatía. También suele observarse agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicaies posteriores (signo de Winterbottom). La encefalitis se caracteriza inicialmente por dolores de cabeza, insomnio y cambios de humor, seguida de temblores musculares, balbuceos en el habla y apatia que progresa hacia estados de somnolencia y, finalmente, coma. Si no se trata, la enfermedad suele producir la muerte por neumonía.

Diagnóstico de laboratorio En las fases iniciales, el examen microscópico de la sangre (ya sea en preparaciones finas o gruesas) revela la presencia de tripomastigotes. Tambien pueden observarse los parásitos en aspirados del chancro o de los ganglios linfáticos agrandados. La presencia de tripanosomas en el líquido cefalorraquideo, junto con altos niveles de proteínas y pleocitosis, indica que el paciente se encuentra en la fase avanzada, encefdica, de la enfermedad. Las pruebas serológicas, especialmente la prueba de ELISA para anticuerpos IgM, puede resultar útil.

Tratamiento El tratamiento debe iniciarse antes de que aparezca la encefalitis, ya que la suramina, el fármaco más efectivo, no atraviesa la barrera hematoencefdica. La suramina sólo es efectiva si se administra al principio de la enfermedad. La pentamidina es uno de los fármacos alternativos. Si aparecen síntomas en el sistema nervioso central, debe administrarse suramina (para eliminar la parasitemia) seguida de melarsoprol.

Prevención La medida preventiva más eficaz es protegerse contra la picadura de la mosca, usando mosquiteras y ropa apropiada. También contribuye la deforestación de las zonas cercanas a los pueblos y el uso de insecticidas. No existe ninguna vacuna.

Característicasimportantes El ciclo de vida tiene a la mosca de la arena (Phkbotomus3) como vector y a varios mamiferos, como el perro, el zorro y los roedores, como reservorios. Tan sólo las moscas hembra actúan como vector. va que son las únicas que se alimentan de sangre (uno de los requisitos para la maduración de sus huevos). Cuando la mosca de la arena succiona sangre desde un hospedador infectado, ingiere mactófagos con amastigotes4. Tras la destrucción de los macrófagos, los amastigotes liberados se diferencian en promastigotes dentro del intestino. Se multiplican y migran a la faringe, donde pueden ser transmitidos durante la próxima picadura. El ciclo en la mosca de la arena tarda aproximadamente 10 dias. Poco t i e m ~ odes~u6sde aue una mosca de la arena pique a un ser humano, los promastigotes son fagocitados por macrófagos, en el interior de los cuales se transforman en amastigotes (Fig. 52-2E). Las cklulas infectadas se mueren y liberan amastigotes que infectarán otros macrófagos y dlulas mononucleares fagocíticas. El ciclo se completa cuando la mosca ingiere macrófagos que contienen amastigotes. -

3

Patogenia y epidemiología En la leishmaniosis visceral, los principales órganos afectados son los del sistema mononuclear fagocítico (hígado, bazo y médula ósea). La disminución en la actividad de la medula ósea, junto con la destrucción celular en el bazo, produce anemia, leucocitopenia y trombocitopenia, lo que favorece la aparición de infecciones secundarias y de hemorragias. El extraordinario agrandamiento del bazo se debe a la proliferación de macrófigos y al secuestro de dlulas de la sangre. El notable aumento en IgG no confiere ni protección ni especificidad. El kaia-azar se manifiesta siguiendo tres pautas epidemiológicas distintas. En una zona, que incluye la cuenca mediterránea, el Oriente Medio, el sur de Rusia y parte de China, el reservorio lo forman principalmente los perros y los zorros. En el Africa subsahariana, las ratas y algunos carnívoros pequeños, p. ej., la civeta, son los principales reservorios. La tercera pauta se observa en la India y los países cercanos (tambitn Kenia), donde parece que los seres humanos son el único reservorio.

LEISHMANIA

Manifestacionesclínicas

El genero Leishmania incluye cuatro patógenos importantes: Leizhmania donovani, Leishmania tmpica, Leisbmania mexicana y Leisbrnania brazilimis.

Los síntomas se inician con fiebres intermitentes, debilidad y pkrdida de peso. Es característico observar un aumento masivo del bazo. En el paciente de piel clara se observa hiperpigmentación de la piel (kala-azar significa

1. Leishmania donovani

Enfermedad L. donovani es el agente causal del kala-azar (leishmaniosis viscerai).

'

Espech de Phkbowmw en el Viejo Mundo; especies de Lureomyia en Amtrica del sur. Los amastigotes no tienen flagelos, a diferencia de los pmmastigotes, que tienen un flagelo con un cinetoplasto anterior caracrerísám.

'

PROTOZOOS SANGU~NEOS Y TISULARES enfermedad negra). El curso de la enfermedad puede prolongarse durante meses o incluso años. Inicialmente los pacientes se sienten relativamente bien a pesar de las fiebres persistentes. A medida que la anemia, la leucocitopenia y la trombocitopenia se van haciendo más graves, se produce debilidad, infección y hemorragia gastrointestinal. La enfermedad severa sin tratar es casi siempre mortal, como resultado de infecciones secundarias.

Diagnósticode laboratorio El diagnóstico generalmente se realiza detectando amastigota en biopsia o preparaciones de contacto de la médula ósea, bazo o ganglios linfáticos. Estos microorganismos tambitn pueden crecer en medios de cultivo artificiales. Las pruebas serológicas (inmunofluorescencia indirecta) suelen ser positivas en la mayoría de los pacientes. Aunque no sirve para establecer el diagnóstico, un titulo alto de IgG suele ser indicativo de infección. Existe una prueba cutánea que utiliza un homogeneizado de promastigotes (leishmanina) como antígeno. La prueba cutánea es negativa cuando la enfermedad está activa, pero positiva en los pacientes que se han recuperado.

Tratamiento El tratamiento consiste en la administración de estibogluconato sódico, un compuesto pentavalente de antimonio. Con la terapia apropiada, la tasa de mortalidad disminuye hasta el 5 %. Aquellos pacientes que se han recuperado adquieren inmunidad permanente.

Prevención La prevención incluye protegerse de las picaduras de la mosca de la arena (usando mosquiteras, ropa apropiada y repelente de insectos) y utilizar insecticidas.

2. Leishmania tropica, Leishmania mexicana y Leishmank braziliensis

Enfermedad

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y la piel, en el caso de la leishmaniosis mucocutánea. Se produce una respuesta granulomatosa y se forma una úicera necrótica en el lugar de la picadura. Estas lesiones suelen superinfectarse con bacterias. La leishmaniosis del Viejo Mundo (furúnculo oriental, botón de Delhi), causada por L. tropica, es endemica en Oriente Medio, Africa y la India. La leishmaniosis cutánea del Nuevo Mundo (úlcera del chiclero, llaga de Bay), causada por L. mexicana, se encuentra en Amtrica central y del sur. La leishmaniosis mucocutánea (espundia), causada por L. braziliensis, se produce principalmente en Brasil y Amtrica central, sobretodo en trabajadores forestales y de la construcción.

Manifestacionesclínicas La lesión inicial de la leishmaniosis cutánea consiste en una pápula roja en el lugar de la picadura, generalmente en una extremidad expuesta. Esta pápula se agranda lentamente hasta formar múltiples nbdulos sattlites que se funden y ulceran. Normalmente suele haber una única lesión que cura espontáneamente en los pacientes inmunocompetentes. En ciertos individuos, no obstante, si no se produce una respuesta inmune celular, las lesiones pueden extenderse y abarcar grandes zonas de piel y albergar gran cantidad de microorganismo~.(Compárese con la lepra tuberculoide y lepromatosa, Capitulo 21). La leishmaniosis mucocutánea empieza con la formación de una pápula en el lugar de la picadura, pero luego se desarrollan lesiones metastásicas, normalmente en la unión mucocutánea de la nariz y la boca. Las lesiones ulceradas, granulomatosas, destruyen el cartílago nasal aunque no el hueso adyacente. Estas lesiones se curan lentamente, en el supuesto de que lleguen a curar del todo. La muerte puede producirse a causa de las infecciones secundarias.

Diagnóstico de laboratorio

LeZrhmania trcpica y Leishmania mexicana causan leishmaniosis cutánea; el primer microorganismo se encuentra en el Viejo Mundo, mientras que el último s61o se encuentra en America. L. brazilimlr causa leishmaniosis mucocutánea, que sólo se da en Amtrica central y Amtrica del sur.

En general, el diagnóstico suele realizarse microscópicamente demostrando la presencia de amastigotes en preparaciones obtenidas de la lesión cutánea. La prueba cutánea de la leishmanina es positiva cuando aparece la úicera cutánea, y puede utilizarse para diagnosticar aquellos casos que se producen fuera de la región de infección endtmica.

Características importantes La mosca de la arena actúa como vector para los tres microorganismo~,igual que en el caso de L. donovani, y su

Tratamiento

principal reservorio se encuentra en los roedores del bosque. El ciclo biológico de estos parásitos es esencialmente el mismo que el de L. donovani.

El tratamiento se realiza administrando estibogluconato sódico, pero los resultados suelen ser insatistactorios.

Prevención Patogenia y epidemiología Las lesiones se localizan en la piel, en el caso de la leishmaniosis cutánea, y en las membranas mucosas, el cartilago

La prevención incluye el protegerse de las picaduras de la mosca de la arena utilizando mosquiteras, ropa apropiada y repelentes de insectos.

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOS

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

Los resúmenes de los microorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencia.

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Parasitologla de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas práaicas. Consúltese tambiCn la Parte XI:USMLE (National Board), exámenes prácticos.

!

Protozoos patógenos de menor relevancia

Las etapas mddicarnente importantes en el ciclo biológico de varios patógenos de menor relevancia se describen en la Tabla 53- 1.

ACANTHAMOEBA Y NAEGLERIA Acantbamoeba cartehnii y Naegieria fM.Leri son amebas de vida libre que causan meningoencefaiitis. Estos microorganismo~se encuentran en lagos cáiidos de agua dulce y en el suelo. Su ciclo de vida incluye trofozoítos y formas enquistadas. Los quistes son bastante resistentes y no se destruyen con la cloración. Los trofozoítos de Naegleria suelen penetrar en el cuerpo a través de las membranas mucosas cuando un individuo está nadando. Pueden atravesar la mucosa nasal y la placa cribriforme, y producir una meningitis purulenta y encefalitis que suelen ser ripidamente mortales. Acanthamoeba se localiza en la piel y los ojos tras una lesión. Las infecciones de Acanthamoeba tienen lugar principalmente en individuos inmunodeprimidos, mientras que las infecciones causadas por Naegieria suelen producirse en individuos sanos, normalmente nifios. En los Estados Unidos, estas infecciones poco frecuentes ocurren principalmente en los estados del sur y en California. El diagnóstico se establece al encontrar amebas en el líquido ~efalorra~uídeo. El pronóstico es malo, incluso en los casos tratados. La anfotericina B puede resultar útil en las infecciones por NaeglPria. La pentamidina, el ketoconazol o la 5-fluorocitosina ~uedenser efectivas en las infecciones originadas por Acanthamoeba. Acanthamoeba tambidn causa aueratitis. una inflamación de la córnea que tiene lugar principalmente en aquellos individuos que usan lentes de contacto. El uso cada v a más frecuente de lentes de contacto ha convertido a la queratitis en la enfermedad más común asociada a Acanthamoeba. Se han recuperado amebas en lentes de contacto, recipientes para lentes de contacto, y en soluciones desinfectantes para lentes de contacto. El agua del grifo contaminada con amebas es la fuente de infección más habitual en estos casos.

noreste de los Estados Unidos, p. ej., en la isla de Nantucket. El microorganismo es un esporowo enddmico en roedores y se transmite mediante la picadura de la chinche Ixodcs darnmini (renombrada I. scapularis), la misma especie de chinche que transmite Borrelia burgdorferi, el agente que causa la enfermedad de Lyme. Babesia infecta los glóbulos rojos, produciendo su lisis, pero a diferencia de los plasmodios, no tiene una fase exoeritrocítica. Los pacientes esplenectomizadosse afectan de forma más grave. Gradualmente aparecen síntomas parecidos a los de una gripe, que pueden prolongarse durante semanas. Aparece hepatoesplenomegalia y anemia. El diagnóstico se establece observando parásitos intraeritrodticos anulares en preparaciones sanguíneas tehidas con Giemsa. Los trofozoítos anulares intraeritrocíticos suelen agruparse en tétradas en forma de cruz de Maíta. A diferencia de lo que ocurre en el caso de los plasmodios, no existe pigmentación en los eritrocitos. La terapia combinada de quinina con dindamicina puede ser efectiva. La prevención implica protegerse de la picadura de las chinches y, si se produce la picadura, hay que extraer la chinche con rapidez.

'2

BABESIA Babesia mimoti causa babesiosis, una zoonosis adquirida principalmente en zonas costeras y en islas de la costa

Balantidium coli es el único protozoo ciiiado que causa enfermedad en los seres humanos; produce diarrea. Se encuentra en todo el mundo aunque es muy poco frecuente en los Estados Unidos. Los animales domésticos, especialmente los cerdos, son el reservorio principal de este microorganismo, y los seres humanos se infectan tras la ingestión de los quistes con la comida y el agua contaminados con heces humanas o animales. Los trofowítos se exquistan en el intestino delgado, viajan hasta el colon y, al excavar en su pared, causan una acera similar a la de Entamoeba histolytica. No obstante, a diferencia de E. histolycca, no producen lesiones extraintestinales. La mayoría de los individuos infectados se encuentran asintomáticos; raramente produce diarrea. El diagnóstico se realiza al encontrar trofozoítos ciliados " erandes o quistes grandes con un núcleo característico en forma de V en la heces. No existen pruebas serológicas. El tratamiento consiste en la administración de tetraciclina. La prevención consiste en evitar la contaminación de la comida y el agua con heces de animales domésticos.

Tabk53-1. Etapas medicamente importantes en el ciclo biológico de varios protozoos de menor relevancia.

P

rganismo

Insecto vector

Etapa que infecta a los sews humanos

Ninguno

Trofozoíto

Etapa(s) principales en los seres humanos asociadas con la enfermedad

Etapa(s) importantes fuera del organismo human

Trofozoítos en las meninge~

Quistes

i

----------------..-.-------------.----------------------------

Acanthamoeba

y NaegIeria .-------------.--------.-.-.---------------------------..--.---------------.----.--------Bobesia

Chinche (Ixodes)

Esporozoítos en la saliva de la chinche

CYCLOSPORA Cyclospora cayetanensis es un protozoo intestinal que causa diarrea liquida en pacientes inmunodeprimidos y en pacientes inmunocompetentes. Se clasifica como miembro de los Coccidia'. Este microorganismo se adquiere por transmisión fecal-oral, especialmente via suministros de agua contaminados. Un brote que tuvo lugar en los Estados Unidos se atribuyó a la ingestión de frambuesas contaminadas. No existen evidencias de que haya un reservorio animal. La diarrea puede ser prolongada y recurrente, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. La infección se produce en todo el mundo. El diagnóstico se establece microscópicamente observando los ovoquistes esfkricos mediante una tinción acidorresistente modificada en una muestra de heces. No existen pruebas serológicas. El tratamiento consiste en la administración de trimetoprimasulfametoxazol.

hospora bclli es un protozoo intestina que causa diarrea, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, p. ej., en aquellos individuos con SIDA. Su ciclo biológico es similar al de otros miembros de Coccidia. El microorganismo se adquiere mediante transmisión fecal-oral de los ovoquistes desde fuentes humanas o animales. Los ovoquistes se exquistan en la parte inicial del intestino delgado e invaden la mucosa, causando destrucción de las vellosidades. La enfermedad en pacientes inmunodeprimidos se manifiesta con una abundante diarrea liquida crónica. Se desconoce la patogenia de la diarrea. El diagnóstico se establece al encontrar los tipicos ovoquistes en muestras fe-

' Coccidia cs una subdase de Esporaoo.

Trofozoítosy merozoltos en los gl6bulos rojos

Ninguno

cales. No existen pruebas serológicas. El tratamiento consiste en la administración de trimetoprima-sulfametoxazol.

MICROSPORIDIA Los microsporidios son un grupo de protozoos caracterizados por una replicación intracelular obligada y por la formación de esporas. Entmcytozoon bienmi y Scptata intestinalis son dos especies importantes de microsporidios que causan diarreas liquidas, graves y persistentes, en pacientes con SIDA. El microorganismo se transmite entre humanos por via fecal-oral. No se conoce con certeza si existe un reservorio animal. El diagnóstico se establece mediante la visualización de las esporas en muestras fecales o biopsias intestinales. El tratamiento consiste en la administración de albendazol.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los microorganisrnos descritos en este capítulo se encuentran en la parte VIII. Por hvor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Parasitologia de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambidn la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

Los Platelmintos @kzt significa plano; hclrnint significa gusano) se dividen en dos clases: Cestoda (cestodos) y Trematoda (duela). Los trematodos se describen en el Capítulo 55. Los cestodos están formados por dos partes principales: una cabeza redonda denominada escólex, y un cuerpo plano multisegmentado denominado proglbtide. El esdiex Dosee mecanismos es~ecidizadosde adhesión a las p d e s intestinales, básicaLente ventosas, garfios y surcos de succión. El gusano crece añadiendo nuevas proglótides desde su centro germinal, próximo al esdlex. Las progiótides más viejas, en el extremo distai, son grávidas y producen muchos huevos que se excretan con las heces y se transmiten a varios huéspedes intermediarios como el ganado vacuno, porcino y los peces. Los seres humanos suelen adquirir la infección cuando ingieren carne poco cocida infectada con larvas. Sin embargo, en dos enfermedades humanas muy importantes, la cisticercosis y la hidatidosis, lo que se ingiere son los huevos y la enfermedad la producen las larvas. Existen cuatro cestodos mCdicamente importantes: Taenia solium, Tmia saginata, Dipbyüobot..um kzturn y Echinococnxrg r a n u h . Sus características se resumen en la Tabla 54-1, y las etapas mddicamente relevames en su ciclo biológico se describen en la Tabla 54-2. Existen tres cestodos de menor relevancia, Echinococnxr multilocukzris, Hymcnokpis nana y Dipvlidiurn caninum, que se describen al final de este capitulo.

TAEMA Existen dos patógenos dentro genero T m k solium (cestodo del cerdo) Y x s & ~ t a (cestodo vacuno).

1. Taeniasolium

Enfermedad

--

La forma adulta de í$ solium causa teniosis [tenia). . , Las larvas de T. soliurn causan cisticercosis.

Características importantes íáenia solium puede identificarse por su escólex, que tiene cuatro ventosas y un circulo de garfios, y por sus proglótides grávidas, que tienen de 5-10 ramificaciones uterinas primarias (Fig. 54- 1A y B). Los huevos son mi-

croscópicamente identicos a los de T. saginata y las especies de Echinococm (Fig. 54-2A). En la teniosis, el gusano adulto se localiza en el intestino humano. Esto ocurre cuando los humanos se infectan al comer cerdo crudo o poco cocido que contiene las larvas, denominadas cisticercos. (Un cisticerco consiste en una vesícula del tamaíío de un guisante Uena de fluido con un escólex invaginado.) En el intestino delgado, las larvas se adhieren a la pared intestinal y tardan aproximadamente unos 3 meses en convertirse en gusanos adultos que pueden llegar a medir hasta 5 metros. Las proglótides terminales, grávidas y repletas de huevos, se desenganchan diariamente y, una vez en las heces, son ingeridas accidentalmente por los cerdos. Es importante destacar que los cerdos se infectan con los huevos de los gusanos; por lo que sera la forma larvaria (cisticerco) la que encontraremos en el cerdo. Una vez en el intestino del cerdo, cada huevo da lugar a un embrión con seis garfios (oncosfera). Los embriones penetran en los vasos sanguineos y viajan hacia el músculo esqueldtico. En el músculo se transforman en cisticercos y permanecen en este estado hasta que son ingeridos por los seres humanos. Los seres humanos son el hospedador definitivo, mientras que los cerdos son los hospedadores intermedios. En la cisticercosis, cuando un individuo ingiere los huevos de gusano con el agua o con comida que han sido contaminadas con heces humanas aparece una secuencia más peligrosa. Es importante tener en cuenta que en la cisticercosis los seres humanos se infectan con huevos excretados desde las heces humanas, no al ingerir cerdo poco cocido. Los cerdos tampoco tienen en su intestino el gusano adulto, de manera que no son la fuente de los huevos que causan cisticercosis humana. Los huevos se desarrollan en el intestino delgado, y las onmferas peneuan a través de la ~ a r e dhacia los vasos saneuíneos. Pueden diseminarse a'mucho órganos, especialmente a los ojos y al cerebro, donde se enquistan formando &ticercos.

Patogenia y epidemiología Los gusanos adultos adheridos a la pared intestinal no son muy dahinos. El cisticerco, por otro lado, puede hacerse &uy grande, especialmente en el ambro, donde se manifiesta como una lesibn ocupante & espacio. Los cisticercos vivos no causan inflamación, cuan. mueren pueden liberar unas sustancias que provocan una respuesta inflamatoria. Eventualmente, los cisticercos se caicifican.

372

1 CAPITULO 54

Tabla 54-1. Características de los gusanos cestodos de importancia médica. Cestodo

Modo de transmisión

Hospedador Principalesórganos intermediario afectados en el cuerpo humano

Diagnóstico

Tratamiento

-----------------------.-----------------------------------------.---..----*-------------Taenia solium

A) Larvas ingeridas de cerdo poco cocido

Cerdos

B) Huevos ingeridos con comida o agua contaminada con heces humanas

Intestino

Proglótides en las heces

Cerebro y ojos (cisticercos)

Prazicuantel Prazicuantel o extirpación quirúrgica de los cisticercos

Taenia saginata

Larvas ingeridas con carne vacuna poco cocida

Ganado vacuno

Intestino

Proglótides en las heces

Prazicuantel

Diphyllobothrium latum

Larvas ingeridas de pescado poco cocido

Copepodos y pescado

Intestino

Huevos operculados en las heces

Prazicuantel

Echinococcus granulosus

Huevos ingeridos con comida contaminada con heces de perro

Ovejas

Hígado,pulmón y cerebro (quisteshidatídicos)

Biopsia,TC serologla

Albendazol o extirpación quirúrgica de los quistes

TC =Tomografia computarizada.

La epidemiología de la teniosis y de la cisticercosis está relacionada con el acceso de los cerdos a las heces humanas y al consumo de cerdo crudo o poco cocido. La enfermedad se encuentra en todo el mundo, pero es enddmica en áreas del sur de Asia, America del sur y Europa del este. La mayoría de casos en los Estados Unidos son importados.

Manifestacionesclínicas La mayoría de los pacientes con gusanos adultos se encuentran asintomáticos, pero pueden producirse casos de anorexia y diarrea. En algunos casos pueden detectarse proglótides en las heces. La cisticercosis en el cerebro causa dolor de cabeza, vómitos y convulsiones. La cisticercosis en los ojos puede aparecer como una uveítis o una retinitis, o las larvas pueden visualizarse flotando en el vítreo. Suelen producirse nódulos subcutáneos que contienen cisticercos.

Diagnóstico de laboratorio La identificación de I: solium consiste en detectar proglótides grávidas con 5-10 ramificaciones uterinas primarias en las heces. En contraste, las proglótides de ;S saginata tienen entre 15-20 ramificaciones uterinas primarias. Los huevos se encuentran en las heces con menor frecuencia que las progiótides. El diagnóstico de la cisticercosis pasa por demostrar la presencia de los quistes en los tejidos, normalmente mediante extirpación quirúrgica o Tomografia Computarizada (TC). Existen

pruebas serológicas, como la prueba de ELISA, que detectan anticuerpos contra antígenos de I:solium, pero en la neurocisticercosis pueden ser negativas.

Tratamiento El tratamiento contra los gusanos intestinales consiste en la administración de prazicuantel. El tratamiento contra la cisticercosis tambidn consiste en prazicuantel, pero puede ser necesaria la extirpación quirúrgica. El albendaw l es una alternativa al prazicuantel.

Prevención La prevención de la teniosis implica cocinar apropiadamente el cerdo y eliminar correctamente las aguas residudes para evitar que los cerdos ingieran heces humanas. La prevención de la cisticercosis consiste en el tratamiento de los pacientes para prevenir la autoinfestación y en mantener unas medidas higidnicas adecuadas, lo que incluye lavarse las manos para evitar contaminar la comida con los huevos.

2. Taeniasaginata

Enfermedad í7 saginata causa teniosis. Las larvas de í$ saginata no causan cisticercosis.

CESTODOS

1

373

Figura 54-1. A: Escólex de Taenia solium con ventosas y garfios. 1Ox.B: Proglótide grávida de Taenia solium.Tiene menos ramificaciones uterinas que la progtbtide de Taeniasaginata (véaseel panel D). 2x. C: Escólex de Taeniasaginata con ventosas.1Ox. D: Proglótide grávida de Taeniasaginata. 2x. E: Escólex de Diphyllobothrium latum con surcos de succión.7x. F: Gusano entero adulto de Echinococcusgranulosus. 7x. G: Escólex de Echinococcus granulosus adulto. 70x.

Características importantes Taenia sapinata tiene un escólex con cuatro ventosas pero, a diferencia de ír solium, no tiene garfios. Sus progl6tides grávidas tienen entre 15-25 ramificaciones uterinas primarias, a diferencia de T. solium, que tiene entre 5-10 (Fig. 54-1C y D). Los huevos son morfológicamente indistinguibles de los de T. solium. El hombre se infecta al comer carne vacuna cruda o poco cocida que contiene larvas (cisticercos). En el intestino delgado, las larvas se adhieren a la pared intestinal, donde tardarán alrededor de 3 meses en crecer y convertirse en gusanos adultos que pueden medir hasta 10 metros. Las proglótides grávidas se desenganchan, pasan a las heces, y luego son ingeridas por el ganado vacuno. Los embriones (oncosferas) emergen de los huevos en el intestino de la vaca v atraviesan la oared intestinal hacia los vasos sanguíneos, desde donde viajan al músculo

Figura 54-2. A: Huevo de Taeniasolium con un embrión (oncoesfera).Se observan cuatro garfios. Los huevos de Taeniasaginata y Echinococcus granulosus son muy parecidos a los de Taenia solium, pero no tienen garfios. B: Huevo operculado de Diphyllobothrium lafum. 300x.

Tabla 54-2. Etapas médicamente importantes del ciclo biológico de los cestodos. Organismos

Insecto vector

Fase en la que infectan al hombre

m

Taenia solium

Ninguno

1. Larvas en

Etapas en el hombre, frecuentemente asociadas

Etapas importante en el exterior del uerpo humano

Gusano adulto en el intestino

Larvas en el músculo del cerdo

Cisticercos, especialmente en el cerebro

Ninguna

Gusano adulto en el

vacuno poco cocida intestino -----..--..---------------.-----------.-------------.--.-.

Larvas en los múxulos del cerdo

Diphyllobothrium latum

Ninguno

Larvas en pescado poco cocido

Gusano adulto enel intestino, puede causar dkficit de vitamina BI2

Larvas en los músculos de peces de agua fría

Echinococcus granulosus

Ninguno

Huevos en alimentos o agua contaminados con heces de perros

Quistehidatídico, especialmente en el hígado y el pulm6n

El gusano adulto en el intestino del perro produce huevos

carne de cerdo 2. Huevos en

alimentos o agua contaminadoscon heces humanas ..*---------------.--.-----------------*----..--------------------.------------*----.---.------------------------.-----------------..-...---*----------m..-..-------------------

Taenia saginata

Ninguno

Larvas en carne de

----------------....-----------------.-------------------------.-.--.-w-------------.---------------------------------

esquelético. En el músculo se transforman en cisticercos. El ciclo se completa cuando los cisticercos son ingeridos por el hombre. El hombre es el hospedador definitivo y el ganado vacuno el hospedador intermediario. A diferencia de í$ solium, Z saginata no causa cisacercosis en los seres humanos.

Tratamiento

Patogenia y epidemiología

vacuna y eliminar correctamente las aguas residuales para evitar que las vacas ingieran heces humanas.

La presencia del gusano adulto en el intestino delgado no es demasiado dafiina. La epidemiologfa de la taeniasis causada por Z saginata se relaciona con el acceso de las vacas a las heces humanas y con el consumo de carne cruda o poco cocida. La enfermedad se encuentra en todo el mundo, pero es endémica en Africa, Amtrica del sur y Europa del este. En los Estados Unidos la mayoria de los casos son importados.

Manifestaciones clínicas La mayoria de los pacientes con gusanos adultos se encuentran asintomáticos, pero puede producirse malestar y caiambres leves. En algunos individuos aparecen proglótides en las heces e incluso pueden llegar a emerger desde el ano.

Diagnóstico de laboratorio La identificación de

í$ saginata consiste en encontrar proglótides grávidas con 15-20 ramificaciones uterinas en las heces. Los huevos suelen encontrarse en las heces con menos frecuencia que las proglótides.

El tratamiento consiste en la administración de prazicuantel.

Prevención La prevención incluye cocinar apropiadamente la carne

DIPHYLLOBOTHRIUM Enfermedad DipbyIlobothrium latum, el gusano del pez, causa difilobotriosis.

Característicasimportantes A diferencia de los otros cestodos, que tienen ventosas, el escólex de D. latum tiene dos surcos de succibn mediante los cuales el gusano se adhiere a la pared intestinal (Fig. 54-1E). El escólex no tiene garfios, a diferencia de T. solium y Echinococnrs. Las proglótides son más anchas que largas, y el útero grávido tiene forma de roseta. A diferencia de los huevos de otros gusanos, que son redondos, los huevos de D. iutum son ovales y tienen una abertura en forma de cubierta (operculum) en un extremo (Fig. 54-2B). D. htum es el cestodo más largo, pudiendo medir hasta 13 metros. El hombre se infecta al ingerir pescado crudo o poco cocido con larvas (denominadas plerocercoides). En el

CESTODOS 1

intestino delgado, las lamas se adhieren a la pared intestinal y se transforman en gusanos adultos. Las proglótides grávidas liberan huevos fertilizados a través de un poro genital, y los huevos pasan luego a las heces. Los huevos inmaduros deben ser depositados en agua fresca para que el ciclo de vida continúe. Los embriones emereen " de los huevos y son ingeridos por pequeños crustáceos copépodos (mimeros hos~edadoresintermediarios). En el interior i e la cavidad Corporal de los crustáceos, los embriones se diferencian en larvas procercoides. Cuando los crustáceos son ingeridos por peces, como por ejemplo el lucio, la trucha y la perca, las larvas se diferencian en plerocercoides en el músculo del p a (segundo hospedador intermediario). El ciclo se completa cuando el pescado crudo o poco cocido es ingerido por los seres humanos (hospedador definitivo).

Patogenia y epidemiología La infección por D. ktum no causa excesivo daño en el intestino delgado. En algunos individuos se produce una anemia megaloblástica como resultado de una deficiencia de vitamina B12causada por la absorción diferencial de vitamina B12por el gusano. La epidemiologia de la infección por D. ktum está relacionada con la ingestión de pescado crudo o poco cocido y con la contaminación de las Fuentes de agua corriente con heces humanas. La enfermedad se encuentra en todo el mundo pero es endémica en áreas en las que comer pescado crudo forma parte de las costumbres locales, como en Escandinavia, el norte de Rusia, Japón, Canadá, y ciertos estados del norte y central de los Estados Unidos.

Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos, pero puede producirse malestar abdominal y diarrea.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se basa en encontrar en las heces los tipicos huevos (ovales) amarillentos con un opérculo en un extremo. No existen pruebas serológicas.

Tratamiento El tratamiento consiste en administrar prazicuantel.

Prevención La prevención consiste en cocinar adecuadamente el pescado y eliminar apropiadamente las heces humanas.

Enfermedad La lama de Echinococm granulosw (cestodo del perro) causa el quiste hidatidico unilocular. La enfermedad hi-

375

datídica multilocular está causada por E. multihcukris, que es un patógeno de menor relevancia y se describe más adelante.

Características importantes Echinococncs granuhus está formado por un escólex y sólo tres proglótides, lo que le convierte en uno de los cestodos más pequeños (Fig. 54-1 F y G). Los perros son los hospedadores definitivos más importantes. El hospedador intermediario suele ser la oveja. Los seres humanos son casi siempre el último hospedador intermediario. En el ciclo de vida típico, los gusanos en el interior del intestino del perro liberan miles de huevos, que son ingeridos por la oveja (o el hombre). Los embriones oncosféricos emergen en el intestino delgado y migran principalmente hacia el hígado, pero también hacia los pulmones, los huesos y el cerebro. Los embriones se convierten en grandes quistes hidatídicos llenos de liquido, la capa interna de los cuales genera muchos protoescólex en el interior de las «cápsulasde crim. El ciclo biológico se completa cuando las entrañas (p. ej., higado con quistes hidatidicos) de las ovejas desolladas son ingeridas por perros.

Patogenia y epidemiología Echinococcus wanulosus suele formar un único auiste muy grande y lleno de fluido (unilocular) que contiene miles de escblex individuales, así como muchos auistes hijos en el interior de quistes más grandes. Los escólex individuales aue vacen en el fondo de los auistes más grandes se denominan «arena hidatídiw. Los quistes actúan como una lesión espacio-desplazante, ejerciendo presión sobre el tejido adyacente. La capa más externa del quiste está formada por un tejido grueso y fibroso producido por el hospedador. El liquido quistico contiene antigenos del parásito, que pueden sensibilizar al hospedador. Más adelante, si el quiste se rompe espontáneamente o a causa de una lesión, o durante la extirpación quirúrgica, puede producirse una anafilaxia mortal. La ruptura de un quiste también permite la expansión de los protoescólex. La enfermedad se encuentra principalmente en los pastores que habitan en la región mediterránea, Oriente Medio y Australia. En los Estados Unidos, el mayor número de casos se produce en los estados occidentales. O

.

d

Manifestaciones clínicas Muchos individuos con quistes hidatidicos se encuentran asintomáticos, pero los quistes hephticos pueden causar disfunción hepática. Los quistes pulmonares pueden erosionar los bronquios, causando un esputo sanguinolento, y los quistes cerebrales pueden ocasionar dolores de cabeza y síntomas neurológicos focales. La ruptura de los quistes puede provocar un shock anafiláctic0 mortal.

Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico se basa en demostrar, mediante el examen microscópico, la presencia de cápsulas de crla con múitiples protoescólex; o a través de las pruebas serológicas, como por ejemplo la prueba indirecta de hemoaglutinación.

Tratamiento El tratamiento incluye el uso de albendazol con o sin extirpación quirúrgica de los quistes. Durante la extirpación quirúrgica hay que ir con mucho cuidado para evitar la liberación de los múitiples protoescólex. Para evitar la diseminación accidental es necesario inyectar un agente protoescolicida en el interior del quiste.

Prevención La prevención de la enfermedad humana implica no dimentar a los perros con entrañas de ovejas desoliadas.

interior del duodeno, los huevos eclosionan y se diferencian en larvas cisticercoides y luego en gusanos adultos. Las proglótides grávidas se desenganchan, se desintegran y liberan los huevos fecundados. Los huevos pasan a las heces o pueden reinfectar el intestino delgado (autoinfección). A diferencia de otros gusanos cestodos, en las que sólo encontramos un gusano adulto, podemos encontrar muchos (a veces cientos) gusanos de H.nana. La infección no es excesivamente daiíina, y la mayorla de los pacientes están asintomáticos. Este microorganismo se encuentra en todo el mundo, sobre todo en los trópicos. En los Estados Unidos es más p r d e n t e en los estados del sureste, normalmente en los nifios. El diagnóstico se basa en encontrar huevos en las heces. El rasgo más caracterfstico de los huevos de H. nana son los 8-10 filamentos polares que se sitúan entre la membrana de la larva de seis garfios y la concha externa. Se trata con prazicuantel. La prevención consiste en mantener una higiene personal apropiada y en evitar la contaminación fecai de comida y agua.

Dipylidium caninum

CESTODOS DE MENOR RELEVANCIA Echinococcus multilocularis Muchas de las caracterfsticas de este organismo son las mismas que las de E. granulosus, pero su hospedador definitivo son sobre todo los zorros y el hospedador intermediario lo constituyen varios roedores. El hombre se infecta por ingestión accidental de comida contaminada con heces de zorro. La enfermedad se produce principaimente en cazadores y tramperos, y es endemica en el norte de Europa, Siberia y las provincias occidentales de Canadá. En los Estados Unidos se produce en Dakota del norte y del sur, en Minnesota y en Alaska. En el interior del higado humano, las larvas forman quistes multiloculados con pocos protoescólex. No se forma ninguna cápsula fibrosa, de manera que los quistes continúan desarrollándose, produciendo un efecto de panal de miel, con cientos de veslculas pequefias. El cuadro clinico suele induir ictericia y pérdida de peso. El pronóstico es malo. El tratamiento con aibendazol puede ser útil en algunos casos. La extirpación quirúrgica suele ser factible.

Dipylidium caninum es el gusano cestodo más común entre los perros y los gatos. Ocasionaimente infecta a los seres humanos, normalmente a los nifios cuando éstos juegan con sus mascotas. La infección en los seres humanos se produce cuando se ingieren pulgas de perro o de gato que transportan cisticercos. Los cisticercos se transforman en gusanos adultos en el intestino delgado. La mayoria de las infecciones en los seres humanos son asintomáticas, pero a veces pueden provocar diarrea y prurito anai. El diagnóstico en animales y en los seres humanos se reaiiza observando las tipicas proglótides en «forma de barril» en las heces o los pafiaies. Para el tratamiento se utiliza niclosamida.

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS Los resúmenes de los rnicmorganismos descritos en este capitulo se encuentran en la parte VIII. Por favor consulte estos resúmenes para un repaso rápido del material esencial.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Hymcno@is nanu (gusano enano) es el cestodo más fkHymenolepis nana

cuente en los Estados Unidos. Tan sólo mide 2-3 cm de largo y se diferencia de los otros cestodos en que sus huevos son directamente infecciosos para los seres humanos; es decir, los huevos ingeridos pueden desarrollarse en gusanos adultos sin un huCsped intermediario. En el

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. 1.5) está muy disminuida. Muchas de las células CD4 son destruidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y aumenta el número de células CD8. Este desequilibrio, es decir, la pérdida de la actividad auxiliar y el aumento en la actividad supresora, se traduce en un incremento de la susceptibilidad a padecer infecciones oportunistas y determinados tumores. Uno de los factores esenciales en la respuesta del hospedador ante las infecciones es el aumento de la expresión de las proteínas del MHC de clase 1 y 11, inducido por varias citocinas, sobre todo por interferones como el interferón gamma. El incremento de proteínas del MHC produce un aumento en la presentación de antigenos y una respuesta inmune más vigorosa. A pesar de ello, determinados virus pueden reprimir el aumento de la expresión del MHC, potenciando así su supervivencia. Por ejemplo, el virus de la hepatitis B, los adenovirus y el citomegalovirus pueden evitar el aumento de la expresión de proteinas del MHC de clase 1, reduciendo asi la respuesta de las células T citotóxicas contra las células infectadas por estos virus.

Las células B realizan dos Funciones muy importantes: 1) Se diferencian en células plasmáticas y producen anticuerpos, y 2) pueden presentar antígenos a las dlulas T auxiliares.

Origen Durante la embriogénesis, las células precursoras de las células B se encuentran inicialmente en el hígado del feto, y luego migran a la mkdula ósea, que es donde se localizarán durante la vida adulta. A diferencia de las células T, las dlulas B no necesitan madurar en el timo. Las células pre-B carecen de inmunoglobulinas en su superficie y de cadenas ligeras, pero si tienen cadenas pesadas p en el citoplasma. La maduración de las dulas B consta de dos fases: la fase independiente de antigeno está formada por células madre, células pre-B y céiulas B, mientras que la fase dependiente de antígeno está formada por las dlulas que aparecen como consecuencia de la interacción de los antigenos con las dlulas B, es decir, por didas B activadas y didas piasmáticas (Fig. 58-7). Las dlulas B presentan IgM en su superficie, que funciona como un receptor antigénico. Esta IgM es un monómero, a diferencia de la IgM circulante, que es un p e n h e r o . La IgM monomérica de la superficie de la célula B tiene un dominio uansrnembrana extra que an-

+

+Antígeno dependiente +

Antígeno independiente Célula madrg

Célula pre-B

,

Célula B

N

1 lnmadura

Madura

Célula plasmdtica

Activada

Figura 58-7. Maduración d e las células B. Las celulas B se originan a partir d e células madre y se diferencian en células pre-B que expresan cadenas pesadas p en el citoplasma y luego en células B que expresan monómeros de IgM en su superficie. Esto sucede independientemente d e los antígenos. La activación d e las células B y su diferenciación en células plasmáticas depende de los antlgenos. y:cadenas pesadas nu en el citop1asma;Y: lq H. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Stites DP,Terr A [Editores]:Basic& Clinicoiimmunoiogy, 7th ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright. 1991 by The McGraw-Hill Companies, Inc.)

cla la proteína a la membrana celular. Este dominio no está presente en las formas pentaméricas circulantes. La IgD en la superficie de las células B también puede funcionar como un receptor antigénico. Las células pre-B se encuentran en la médula ósea, mientras que las células B circulan en el torrente circulatorio. Las células B constituyen alrededor del 3 0 % de los linfocitos circulantes pequeños, y tiene una vida media corta, del orden de días o semanas. Cada día se producen aproximadamente 10' células B. En el interior de los ganglios linfáticos, estas células se localizan en los centros germinales; en el bazo, se encuentran en la pulpa blanca. También se encuentran en el teiido linfoide asociado al intestino, como por ejemplo en el folículo linfático agregado (Placa de Peyer).

Selección clonal ¿Cómo se producen los anticuerpos? ¿Es el antígeno quien «instruye»a la célula B para que produzca un anticuerpo, o el antígeno «selecciona» una célula B que ya posee la capacidad para sintetizar el anticuerpo? Parece ser que la producción de anticuerpos tiene lugar mediante esta última alternativa, es decir, mediante la selección clonal. Cada individuo posee una enorme colección de linfocitos B (alrededor de 10'). Cada dlula B inmunológicamente activa tiene un receptor en su superficie (IgM o IgD) que puede reaccionar con un antigeno (Ocon un grupo relacionado de antigenos); lo que significa que existen alrededor de 10' especificidades distintas. Un antígeno interacciona con el linfocito B que presenta el receptor con el cual se acopla mejor. Una vez el antígeno se ha unido, se estimula la proliferación y la formación de una línea clónica de células B. Estas células B seleccionadas devienen dlulas plasmáticas y secretan anticuerpos específicos contra el antígeno. Las células plasmáticas sintetizan las inmunoglobulinas con la misma

especificidad antigénica (es decir, tienen la misma cadena pesada y la misma cadena ligera) que la que tenía la célula B seleccionada inicialmente. La especificidad antigénica no cambia cuando se produce el cambio de clase de la cadena pesada (véase el Capítulo 59). Hay que tener en cuenta que la selección clonal también se produce en las células T. El antígeno interacciona con un receptor específico en la superficie de una célula T C D 4 o C D 8 positiva. Esta interacción selecciona esta célula y activa su proliferación originando una línea de células clónicas que tienen la misma especificidad.

Activación de las células B En el siguiente ejemplo, la célula B es la célula APC. Un antígeno multivalente se une a una IgM (o IgD) en la su~erficiede una célula B v, .~ r o d u c euniones cruzadas con moléculas de inmunoglobulinas adyacentes. Las inmunoglobulinas se agregan formando «parches»y eventualmente migran hacia uno de los polos de la céiuia formando una corona. A continuación se ~ r o d u c e la endocitosis de esta corona, se procesa el antigeno, y aparecen epítopos asociados a proteinas del M H C de clase 11en la superficie de la célula. Estos complejos son reconocidos por una célula T que posee en su superficie un receptor específico contra este antígeno6. La célula T ahora ~ r o d u c evarias linfocinas (IL-2. IL-4 e IL-5) que estimulan el crecimiento y la diferenciación de la célula B. 1

'

Los macrófagos que contienen anrlgenos asociados a proteinas del MHC de clase 11 también pueden presentar antígenos a las células T, estimulando la producción de anricuerpos. En general, las células B no son buenos activadores de las celulas T uvlrgenesn en la respuesta primaria, ya que las células B no sintetizan IL-l. Las dlulas B. sin embargo, son muy buenos acrivadores de las células T de memoria, ya que en esre caso se requiere muy poca IL-l.

BASES CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE

La activación de las celulas para que produzcan el espectro entero de anticuerpos requiere otras dos interacciones, además del reconocimiento del epitopo por el receptor antigtnico de la c6lula T y la producción de IL-4 e IL-5 por la ctlula T auxiliar. Estas interacciones coestimuladoras, que se producen entre proteínas de superficie de las celulas T y B, consisten en: 1) La proteina CD28 de la ctlula T debe interaccionar con la proteina B7 en la célula B, y 2) la proteina CD40L de la cklula T debe interaccionar con la proteina CD40 de la ctlula B. La interacción CD28-B7 es necesaria para activar la producción de IL-2 en la celula T.- vI la interacción CD4OLCD40 es necesaria para que se produzca el cambio de clase de la IgM a la IgG y a las otras clases de inmunoglobulinas. El resultado final de estos procesos es la generación de muchas dlulas plasmáticas que producen grandes cantidades de inmunoglobulinas especificas contra el epítopo. Las celulas plasmáticas secretan miles de moleculas de anticuerpo durante unos cuantos dias y luego perecen. Algunas células B activadas forman células de memoria, que pueden permanecer quiescentes durante largos períodos pero que son capaces de activarse rápidamente cuando son expuestas de nuevo al antigeno. La mayoría de las células B de memoria tienen IgG en su superficie que actúan como receptores antigtGicos, pero &unas tienen IeM. Las c6lulas T de memoria secretan interleuG cinas que potencian la producción de anticuerpos por Darte de las ctlulas B. La ~resenciade estas células ex~lica la rápida aparición de anticuerpos en la respuesta secundaria (vtase el Capítulo 60).

Los macrófagos tienen tres Funciones principales: la fagocitosis, la presentación de antígeno y la producción de citocinas (Tabla 58-5). 1) Fagocitosis. Los macrófagos ingieren bacterias, virus y otras partículas extrañas. Estas c4lulas presentan receptores Fc en su superficie que interaccionan con la porción Fc de las inmunoglobulinas, potenciando as¡ la captación de microorganismos opsonizados. Los macrófagos tambitn tienen receptores para C3b. otra opsonina

1 4 19

importante. Desputs de la ingestión, el fagosoma que contiene los microorganismos se fusiona con un lisosoma. Los microorganismos son destruidos en el interior de estos lisosomas mediante compuestos reactivos del oxigeno y del nitrógeno y por enzimas lisosomales. 2) Presentacibn de antígeno. El material extrafio es ingerido y degradado, y los fragmentos de antígeno se presentan en la superficie celular del macrófago (asociados a proteínas del M H C de clase 11) para que interaccionen con el T C R de células T auxiliares C D 4 ~ositivas. La degradación de las proteínas extrañas se detiene cuando los fragmentos se asocian con las proteinas del M H C de clase 11 en el citoplasma. Estos complejos se transportan a la superficie - celular mediante proteinas «transportadoras» especificas. 3) Produccibn de citocinas. Los macrófagos " vroducen varias citocinas (macrocinas, monocinas), las más importantes de las cuales son la IL-1 y el TNF. La IL-1 (pirógeno endógeno) participa en la activación de las ctlulas T auxiliares, y el T N F es un mediador muy importante de la inflamación (vease la pág. 424). Además, los macrófagos producen interleucina-8 (IL-8), una quimiocina muy importante que atrae los neutrófilos y las cklulas T hacia el lugar de la infección. A

Estas tres funciones están potenciadas cuando se produce un fenómeno denominado activación d e los macrbfagos. Los macrófagos se activan inicialmente meo diante sustancias como el i i ~ o ~ o l i s a c á r i dbacteriano (LPS, endotoxina), el peptidoglicano bacteriano y el D N A bacteriano. (El D N A humano está metilado, mientras que el DNA bacteriano no está metilado y es reconocido como extraño.) Estas sustancias interaccionan con «receptores tipo tolln de la superficie del macrófago y estimulan la producción de determinadas citocinas. El interferón Y producido por las cClulas T auxiliares tambien activa los macróhgos. El interferón y aumenta la sintesis de las proteinas del M H C de clase 11, que potencian la presentación de antigeno y aumentan la actividad microbicida de los macrófagos. Los macrófagos se originan a partir de histiocitos de la medula ósea y existen en forma libre, p. ej. monocitos, y asociados a los tejidos, p. ej. ctlulas de Kupffer en el higado. Los macrófagos migran al lugar de la inflamación, L

.

Tabla 58-5. Características importantes de los rnacr6fagos.

Funciones Mecanismos --.------.----.--------------------..--------------------..-.------------------.-.----Fagocitosis

La ingestión y la destrucción de los microorganismosen los fagolisosomas. La destrucción se lleva a cabo

mediante intermediariosreactivos del oxígeno,como los superóxidos,intermediariosreactivos del nitr6gen0, como el óxido nítrico, y mediante enzimas lisosomales como proteasas,nucleasas y lisozima. ----------------.-------.--------------------------.-------------------------------------.-*-----------------Presentación de antigenos asociados a proteínas del MHC de clase II en célulasT auxiliares CD4 positivas.También poseen proteina B7,que actúa como coestimuladora de las cblulasT auxiliares. ...---------------*---------------.-.----------*------------------.------------------------*-------------Presentación de antigeno Producción de citocinas

Síntesis y liberación de citocinascomo la IL-1 y el TNF, y de quimiocinas como la IL-8.

atraídos por determinados mediadores, especialmente por C5a, una anafilatoxina liberada en la cascada del complemento.

Las celulas dendriticas son el tercer tipo de cklulas que actúan como cklulas presentadoras de antigeno «profesionales~(los macrófagos y las células B son los otros dos); es decir, expresan proteinas del M H C de clase 11 y presentan antlgenos a las celulas T auxiliares C D 4 positivas. Estas cClulas son especialmente importantes porque son las inductoras principales de la respuesta humoral primaria. El nombre adendriticas)) describe las muchas prolongaciones alargadas (se asemejan a las dendritas neuronales) que hacen que estas celulas sean muy eficientes realizando contactos con el material extraño. Las células dendriticas se localizan principalmente debajo de la piel y en la mucosa, p. ej., en las células de Langerhans en la piel. Las células dendrlticas migran desde la periferia a los ganglios linfáticos locales, donde presentan los antigenos a las cdlulas T auxiliares.

Estas cClulas tienen un aspecto similar al de las células dendriticas mencionadas anteriormente, pero difieren de ellas en su localización y función. Las células dendriticas foliculares (FDCs, del ingles Follicukzr úendritic celk) se localizan en los centros germinales llenos de células B de los foliculos del bazo y los ganglios linfáticos. No presentan antlgenos a las células T auxiliares, ya que no producen proteinas del M H C de clase 11. Estas cklu-

las capturan los complejos antigeno-anticuerpo mediante receptores Fc de su superficie. Los complejos antigeno-anticuerpo pueden ser detectados por células B activadas. Los anticuerpos producidos por estas cklulas B entran en un proceso denominado maduración de la afinidad. (La maduración de la afinidad indica la mejora un antigeno en de la afinidad de un a n t i c u e r ~ oDara A concreto que tiene lugar tras repetidas exposiciones al antieeno.) La maduración de la afinidad se describe en el ~ ~ ~ i t60. u lAdemh, o las FDCs producen quimiocinas que atraen las células B a los folículos del bazo y a los ganglios linfáticos. 1

Q

CÉLULAS CITOT~XICASNATURALES (NK) Las celdas NK tienen un papel esencial en las defensas innatas del hospedador (Tabla 58-6). Estas celulas están especializadas en la destrucción de células infectadas por virus y de células tumorales mediante la secreción de citotoxinas (perforinas y granzimas) similares a las que secretan las dlulas T citotóxicas y mediante la apoptosis mediada por la interacción Fas-FasL. Se denominan dlulas asesinas «naturales»porque son activas sin necesidad de ser expuestas al virus, su actividad no está potenciada por la exposición y no son especificas contra ningún virus en concreto. Estas dlulas pueden destruir sin la participación de los anticuerpos, pero los anticuerpos (IgG) potencian su efectividad, lo que se conoce bajo el nombre de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (véase la sección sobre las funciones efectoras de las &Idas T). La IL-2 y el interferón y son activadores muy potentes de las celulas N K Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los linfocito~perifericos son células NK.

Tabla 58-6. Características importantes de las células asesinas naturales (NK).

I.#aturaleza de las células NK ---------------------------------------------------------------------------------------------Grandes linfocito~granulados S

Ausencia de receptor de la celula T, protelnas CD3 e IgM o lgD en su superficie ------------*-------------------.-------------.---------------------------------------------------------*------------*---------------*---------------------------------------------*-

El timo no es necesario para su desarrollo ..-.-...------------------------*.-.---------------------------.-.--.---------------S

Su número es normal en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID)

-----.--.--.-----.------------------------------------.--------.--------*--------*----------------------------------------------------------------------------------*-------*--*-----

Su actividad no está potenciada por exposiciones previas ----------------------------------------------.------------------------a

Il.Funcionea de las células NK -------------------.----.----------------.-..--------*---------------------.-.*..-..-*..----o

Destruir celulas infectadas por virus y celulas cancerlgenas

---------------*---------.------------------------*-*-*-*---------------.------.-.------------------------.-----------------------------*----------------.---------------------------

La destrucci6n de las celulas es inespeclfica,es decir, no es especifica para antlgenos vlricos o cancerigenos ..-----------------------...---.-------------------..--.-.------------------------------------------------------------.--.--.--. S

La destrucci6n no depende de la presentaciones de antlgenos extratios mediante protelnas del MHC de clase I o de clase 11 .-.---------------------------------------------------...--.------------------------..-. a

La destrucción se activa cuando una celula no presenta un antlgeno propio asociado a protelnas del MHC de clase 1 o cuando disminuye el número de protelnas del MHC de clase I en su superficie celular Destruyen mediante la producción de perforinas y granzimas,que causan apoptosis en la celula diana

; 1

BASES CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE 1 42 1 Las ctlulas NK son linfocitos que presentan algunos de los marcadores de las células T, pero no poseen que pasar por el timo para madurar. Estas células no poseen memoria inmunológica y, a diferencia de las células T citotóxicas, no tienen TCR; además, para destruir otras células no necesitan reconocer oroteínas del MHC. De hecho, las ctlulas NK tienen receptores que detectan la presencia de proteínas del MHC de clase 1 en la superficie celular. Si una célula presenta suficientes proteínas de clase 1, esa célula no será destruida por las células NK. Muchas de las células infectadas por virus y muchas células tumorales reducen de manera significativa la cantidad de proteinas del MHC de clase 1 que presentan en su superficie, y son estas ctlulas las que son reconocidas y destruidas por las células NK. Aquellos seres humanos que carecen de células NK presentan una mayor predisposición a padecer infecciones mortales causadas por el virus de la varicela-zóster y por el citomegalovirus. Las ctlulas NK detectan la presencia de ctlulas cancerigenas reconociendo una proteína denominada MICA que se encuentra en la superficie de muchas ctlulas cancerígenas pero no en las células sanas. La interacción de MICA con un receotor de las células NK desencadena la producción de citocinas por parte de las células NK y la destrucción de la célula tumorai. 1

NEUTR~FILOSPOLIMORFONUCLEARES Los neutrófilos son un comoonente muv imoortante de nuestras defensas innatas, y si su número disminuye (neutrooenia) - o son deficientes, como en la enfermedad granulomatosa crónica, se producen infecciones bacterimas graves. Estas células presentan gránulos citoplásmicos que se tiñen de color rosa pálido (neutro) en las a diferentinciones de sanere como la tinción de Wright, v cia de los eosinóvfilos y los basófilos, cuyos gránulos se tiñen de rojo y azul, respectivamente. Estos gránulos son lisosomas que contienen varias enzimas lisosomales que son importantes en la acción bactericida de estas células. El proceso de fagocitosis y la actividad bactericida se describen con más detalle en el Capítulo 8. Es importante destacar que los neutrófilos no presentan proteínas del MHC de clase 11 en su superficie celular.~,por tanto, no presentan antigenos a las ctlulasT auxiliares. Esta es una de las principales diferencias con los macrófagos, que también son fagocitos pero si presentan antigenos a las células T auxiliares. Se dice que los neutrófilos pueden actuar como una espada de «doble filo». El filo positivo de la espada es su potente actividad microbicida, pero el filo negativo es el daño tisular que causan al liberar las enzimas lisosomales. Un excelente ejemplo de este último caso es el daño que producen a los glomtrulos en la glomerulonefritis postestreptocócica. En este caso el daño lo provocan las enzimas liberadas por los neutrófilos atraidos a los glomérulos mediante la proteína C5a activada por los complejos antígeno-anticuerpo depositados en la membrana glomerular. d

.

.

Los eosinófilos son glóbulos blancos con gránulos citoplásmicos que se tiñen de color rojo en la tinción de Wright. El color rojo aparece cuando el colorante eosina se une a las principales proteínas básicas, cargadas positivamente, de los gránulos. El número de eosinófilos aumenta en dos tipos de enfermedades médicamente importantes: las enfermedades parasíticas, especialmente las causadas por nematodos ( v h e el Capítulo 56), y las enfermedades de hipersensibilidad, como el asma y la enfermedad del suero (vtase el Capítulo 65). Las enfermedades causadas por los protozoos no suelen caracterizarse por eosinofilia. La función de los eosinófilos no se conoce con detalle. Se cree que su principal función es la protección contra las larvas migratorias de los nematodos, como en el caso de Stron&idcs y Trichinella. Estas células se adhieren a la superficie de las larvas y descargan el contenido de sus gránulos, que dañan la cutícula de la larva. La adhesión a las larvas está mediada por receptores en la superficie de los eosinófilos que reconocen la porción Fc de la cadena pesada de la IgG e IgE. Los eosinófilos también ~odríantener una función moderadora sobre los efectos causados por las reacciones de hipersensibilidad inmediata, ya que los gránulos de los eosinófilos contienen histarnina, que es un mediador importante de las reacciones inmediatas. Los gránulos de los eosinófilos, sin embargo, también contienen leucotrienos y peroxidasas, que pueden dafiar los tejidos y causar inflamación. Los gránulos también contienen proteínas básicas que dañan el epitelio respiratorio y contribuyen a la patogenia del asma. Los eosinófilos pueden fagocitar bacterias, pero no son fagocitos muy eficientes y no pueden proporcionar suficiente protección ante infecciones causadas por bacterias piógenas en pacientes que padecen neutropenia. Aunque tienen capacidad fagocítica, no presentan antigenos a las dlulas T auxiliares. El crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos están estimulados oor la in-

BAS~FILOSY MASTOCITOS Los basófilos son glóbulos blancos con gránulos citoplásmicos que se tiñen de azul en la tinción de Wright. El color azul se debe a la unión del colorante azul de metileno con varias moléculas cargadas negativamente del interior de los gránulos. Los basófilos circulan en el torrente circulatorio, mientras que los mastocitos, que se asemejan a los basófilos en muchos aspectos, se encuentran en los tejidos, especialmente bajo la piel y en las mucosas del sistema respiratorio y del tracto gastrointestinal. Los basófilos y los mastocitos tienen receptores en sus superficies celulares que reconocen la porción Fc de la

cadena pesada de las IgE. Cuando las moléculas de IgE adyacentes establecen uniones cruzadas con un antígeno, se liberan mediadores inmunológicamenteactivos, como la histarnina, y varias enzimas, como las peroxidasas y las hidrolasas. Estos mediadores causan inflamación y, cuando su número es muy elevado, graves reacciones de hipersensibilidad inmediata, como la anafilaxia sistkmica. Los mastocitos tambien participan en los cambios inflamatorios que se observan en las articulaciones durante la artritis reumatoide. EFtas celulas producen citocinas inflamatorias y enzimas que degradan el cartílago en las articulaciones.

para que produzcan IL-2 y formen receptores de IL2, en su superficie, adquiriendo así la capacidad para responder a la IL-2. La interacción de la IL-2 con su receptor estimula la síntesis de DNA. La IL-2 actúa de forma sinergia con la IL-4 (véase más adelante) para estimular el crecimiento de las células B. 3) La I L 4 y la IL-5 son proteinas producidas por las células T auxiliares; promueven el crecimiento y la diferenciación de las células B. res~ectivamente.La IL-4 DOtencia la inmunidad humoral aumentando el número de células Th-2, la subpoblación de células T auxiliares que produce IL-4 e IL-5 (Fig. 58-3). La IL-4 es necesaria Dara el cambio de clase (isoti~o), es decir, el cambio de . una clase de anticuerpo a otra, en el interior de las cdlulas productoras de anticuerpos (véase el Capítulo 59). También potencia la síntesis de IgE y, por lo tanto, puede predisponer a la hipersensibilidad de tipo 1 (anaiIáctica). La IL-5 potencia la síntesis de IgA y estimula la producción y la activación de los eosinófilos. Los eosinófilos constituyen una de las defensas más importantes del hospedador contra los helmintos (gusanos), p. ej. Strongyloides (véase el Capítulo 56), y proliferan en las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas) (véase el Capítulo 65). 4) Otras interleucinas, como la IL-6, la IL-10, la IL-12 y la IL-13, también afectan a los linfocitos. La IL-6 es producida por las células T auxiliares y por los macrófaeos. Estimula la diferenciación de las células B. induce fioebre actuando sobre el hipotálamo e induce 1; producción de proteinas de la fase aguda por parte del hígado. Las proteínas de la fase aguda se describen en la página 400. Las interleucinas I L l O e IL-12 regulan la producción de las celulas Th-1, las ctlulas que median la hipersensibilidad retardada (Fig. 58-3). La IL-12 es producida por los macrófagos y promueve el desarrollo de las células Th- l. mientras que I L 1O es producida por las .

&

A

ClTOClNAS IMPORTANTES Las funciones esenciales de las principales citocinas se describen en la Tabla 58-7.

Mediadores que afectan a los linfocitos 1) La I G l es una proteina producida principalmente por los rnacrófagos. Activa el crecimiento, la diferenciación o la sintesis de determinados productos de una gran variedad de dulas diana, p. ej. linfocitos B y T, neutrófilos, ctlulas epiteliales y fibroblastos. Por ejemplo, estimula la diferenciación y la producción de I L 2 de las células T auxiliares (véase más adelante). Además, la I L 1 es un pirógeno endógeno. que actúa en el hipotálamo causando fiebre asociada con infecciones y otras reacciones inflamatorias. (La endotoxina es un pirógeno exógeno, un lipopolisacárido que se encuentra en la pared celular de las bacterias gramnegativas [ v k e el Capítulo 71.) 2) La IL-2 es una proteina producida principalmente por las celulas T auxiliares que estimula el crecimiento de las células T auxiliares y de las células T citotóxicas. Las células T que se encuentran en reposo son estimuladas por los antígenos (u otros estimuladores)

,-

Tabla 58-7. Funciones importantesde las principalescitocinas.

Interleucina-1

Macrófagos

Activa las células T auxiliares.Causa fiebre

----..--.--m.----.-*--.-.--.-.------------------.m--------------------------------*-----------------------------.----.-.-.-----------------------------------------------------------

Interleucina-2

Subpoblación Th-1 de c4lulas T auxiliares

Activa las célulasT auxiliares y T citot6xicas.También activa las células B

Interleucina-4

Subpoblación Th-2

Estimula el crecimiento de las células B. Potencia el cambio de isotipo y la IgE.

de célulasT auxiliares lncrementa la subwblación Th-2 de celulasT auxiliares. --------------------------------------------------------.---.------.--. -.--------.----------------------------------------Interleucina-5

Subpoblación Th-2 de célulasT auxiliares

Estimula la diferenciación de las celulas B. lncrementa el número de eosinófilos y la IgA.

........-..--.-.--.--.---------------------------------

interferóny

Subpoblación Th-1 Estimula la fagocitosis y la destrucci6n por parte de los macrófagosy de célulasT auxiliares las celulas NK. Aumenta la expresión de proteínas del MHC de clase I y II. -*-------------.-.-----.-.-.----.---.---.---.--.-----.-----------------------------------------------------------.-----.--Factor de necrosis tumoral

Macrófagos

Baja concentraci6n:activa los neutr6fiios y aumenta su adhesión a las células endoteliales.Alta concentración: media el shock septico,actúa como caauectina, causa necrosis tumoral.

BASES CELULARES DE LA RESPUESTA INMUNE 1 423 células Th-2 e inhibe el desarrollo de las células Th- 1, limitando la ~roduccióndel interferón Y.. (El . interferón y se describe a continuación.) Las cantidades relativas de IL-4, IL-10 e IL-12 regulan la diferenciación de las células Th-1 y Th-2 y, por lo tanto, potencian la inmunidad celular o humoral, respectivamente. Es probable que esta regulación tenga importantes consecuencias médicas, ya que la principal defensa del hospedador ante determinadas infecciones consiste en una inmunidad celular o una inmunidad humoral. Por ejemplo, las infecciones de Leisbrnania en los ratones son mortales si la repuesta humoral es la respuesta principal, pero son contenidas si se produce una respuesta celular vigorosa. El eje IL-12-interferón y es muy importante en relación a la capacidad de nuestras defensas para controlar infecciones causadas por patógenos intracelulares, como Mycobacteriurn tuberculosis y Listeria rnonocytogenes. La IL-12 aumenta el número de células Th- 1, y las células Th- 1 producen el interferón y, que activa los macrófagos que fagocitan y destruyen los patógenos bacterianos intracelulares mencionados anteriormente. La IL-13 ~ a r t i c i ~como a mediador de las enfermedades alérgica's de 14vías respiratorias (asma). La IL- 1 3 es producida por las células Th-2 y se une a un receptor que comparte una cadena con el receptor de la IL-4. En los animales, se ha descrito que la IL-13 es necesaria y suficiente para causar asma. La IL-13 participa en la hiperrespuesta de las vias respiratorias que se observa en el asma, pero no en el aumento de la cantidad de IgE. La principal función del factor transformador del crecimiento B (TGF-B), consiste en inhibir el crecimiento y la actividad de las células T. Se considera una A A 4 A b A A

A

A

A

Placa de agar

Figura 64-3. Doble difusión en agar. El antlgeno se coloca en el pocillo de la izquierda, y el anticuerpo en el pocill derecha.El antígeno y el anticuerpo difunden por el agar y forman un precipitado en la zona de equivalencia.Cerca pocillo del antlgeno encontramos la zona de exceso de antlgeno, y cerca del pocillo del anticuerpo la zona de exces anticuerpo.No se forman precipitados en las zonas de exceso de antlgeno o de anticuerpo.

1

REACCIONES ANT~GENO-ANTICUERPO EN EL LABORATORIO 1 45 1

LEYENDA: A s = Pocillos con antisuero

1 , 2 , 3 , 4 = Pocillos con antlgeno

Llneas entre 3Y4

AnticuerpOs contra A y B

,

,

;

Reacción de ldentidad No identidad Identidad parcial

Anticuerpos de B

Figuro 64-4. Reacciones de precipitinas en la prueba de doble difusión (Ouchterlony).En estas reacciones de Ouchterlony, se crean pocillos en una placa de agar y se introducen varios antlgenos y antisueros en estos pocillos. Los antlgenos y los anticuerpos difunden unos hacia los otros dentro del agar, y se forma una llnea de precipitación en la zona de equivalencia.Cerca del pocillo que conttem los antlgenos se encuentra una zona de exceso de antlgeno,y no se forma ning6n precipitado;cerca del pocillo que contiene el anticuerpo se encuentra una zona de exceso de anticuerpo y no se forma ningún precipitado. Los antlgenos Ay B no están relacionados; no tienen epltopos en común. Los antlgenos B y C estdn relacionados;tienen algunos epitopos en común pero los otros epltopos son distintos. Por ejemplo, la lisozima de pollo (pocilloB) y la lisozima de pato (pocillo C) comparten algunos epltopos,ya que ambas son lisozimas,pero tambien tienen epltopos únicos porque provienen de especies diferentes. La llnea de identidad entre B y C se debe a la reacción del anticuerpo anti-B con los epltopos compartidos de los antlgenos By C.La ramificación de esta llnea que apunta al pocillo 4 se debe a la reacción de los anticuerpos anti-B con los epltopos únicos del antlgeno B en el pocillo 3. Estas llneas de identidad parcial se producen porque los anticuerposcontra B (lisozima de pollo) son policlonales y tienen algunas inmunoglobulinas que reaccionan con los epltoposcomunes de la lisozima de pollo y de pato, y otras inmunoglobulinas que sólo reaccionan con los epltopos únicos de la lisozima de pollo. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Brooks GF et al: MedicalMicrobiology,19th ed, Origjnalqente publicado por Appleton & Lange. Copyright 8 1991 by the McGraw-Hill Companies, Inc.)

tipo especializado de RIA que se uriliza paa determinar la cantidad de anticuerpos IgE en el suero-que reaccionan con un dergeno (antígeno) conocidd;

Inmunoanálisis enzimático sobre faite idida (ELISA) Este metodo puede utilizarse para la cimntificación de antígenos y de anticuerpos en muestras de pacientes. Se basa en la unión covdente de una enzima con un antígeno conocido o con un anticuerpo, la reacción del material conjugado con la enzima con la muestra del paciente,? la posterior determinación de la actividad enzirnática afiadiendo el sustrato de la enzima. El mCtodo es casi m sensible como el RIA y no necesita ningún equipo especial ni trabajar con radiactividad (Fig. 64-6). Para determinar los anticuerpos, los antígenos conocidos se fijan sobre una superficie (p. ej. el fondo de unos pequeños pocillos sobre una placa de plástico), se incuban con diluciones del suero del paciente, se lavan y luego se incuban de nuevo con anticuerpos contra la IgG humana marcados con una enzima, como Ig peroxidasa. La determinación de la actividad enzimitíca se realiza asiadiendo el susuato de la enzima y estimando la reacción colorimetrica en un especuofotómeuo. La cantidad

de anticuerpo que se une es proporcional a la actividad enzimitica. El título de anticuerpos en el suero del paciente indica la dilución más alta de suero que produce una reacción colorimetrica positiva.

lnmunofluorescencla (anticuerpos fluorescentes) Los fluorocromos, como la fluoresceína y la rodamina, pueden unirse covalentemente a molCculas de anticuerpos y visuaiizarse con radiación ultravioleta en el microscopio de fluorescencia. Estos anticuerpos «marcados* pueden usarse para identificar antigenos, p. ej. en la superficie de las bacterias (como estreptococos y treponemas), en las cdlulas de secciones tisulares, o en otras muestras (Fig. 64-7).La reacción inmunofluorescente es directa cuando el anticuerpo marcado conocido interacciona directamente con su antígeno (desconocido), e indirecta ouando se utiliza un protocolo en dos etapas. Por ejemplo, el antigeno conocido se fija en un portaobjetos, se afiade el suero del paciente (sin marcar), y luego se lava la preparación; si el suero del paciente contiene anticuerpos contra el ancfgeno, éstos permanecerán unidos en el portaobjetos y pueden detectarse afiadiendo un anticuerpo contra la IgG humana marcado con un fluoro-

Radiación ultravioleta

A. Prueba directa

de anticuerpos fluorescentes

1

B. Prueba indirecta

de anücuerpos fluorescentes

Figura 64-7. Prueba de anticuerpos fluorescentes.&h

I

la ~ r u e b directa a de anticuems fluorescentes. el fluorocromo está unido directamente con el anticuerpo que está interaccionando con d antlgeno (triángulos negros) sobre la superficie de la cblula. B: En la prueba indirecta de anticuerpos fluorescentes, el fluorocromo se encuentra unido con el anticuerpo q w reconoce la IgG humana.

Figura 64-5. lnmunoelectroforesls.k: El suero humano colocadoen el pocillo central se somete a electroforesis y las protelnas migran hacia diferentes regiones (elipses). El antisuero contra el suero humano se coloca luego en el canal a1argado.B: Las protelnas del suero humano y los anticwrpos difunden por el agar.C: Se forman arcos de precipitación (Ilneas curvas) en el agar. (Modificadoy reproducido, con autorización, de Stites D, Terr A, PanlowT [editores]: Basic&ClinicolImmunology,9th ed. Originalmente publicado por Appleton 81Lange. Copyright O 1997 by The McGraw-Hill Companies, Inc.)

cromo y analizando la fluorescencia en un microscopio. La prueba indirecta suele ser más sensible que la directa, ya que se unen más a n t i c u e r p marcados por determinante antigdnico. Además, la antiglobuIina mar&& constituye un areactivo univedn; es decir, es indepen-

Se fija el antlgeno en el fondo del pocillo

Los anticuerpos en el suero del paciente se unen al antlgeno

diente de la naturaleza del antlgeno que se usa, ya que b anticuerpos contra la IgG reaccionan con todas las IgGs

humanas.

Fijación del complemento El sistema del com~lementoestá formado wr a~roximadamente 20 proteinas plasmáticas que interaccionan entre d a s v con las membranas celulares. Cada ~mceína debe acdvarse de forma secuencia en las conhicionts apropiadas para que la reacción progrese. Los complejqs andgeno-anticuerpo forman parte de los activadores, y la prueba de fijación del complemento puede utilizarse para demqiqy,uno de sus componenressi se conoce el om, reacción se r& en dos etapas (Fig. 64-8): 1) Se mezclan el antígeno y el anticuerpo (uno conocido y el otro desconocido; p. ej. se utiliza un antlgeno conocido 1

Los anticuerpos contra la IgG humana se unen a la IgG de los pacientes; el anticuerpo contra la lgG humana está conjugado con una enzima

Figura 6 4 6 . Inmunoanálisis enzimático sobre fase sólida (ELISA).

1

Se aííade el sustrato de la enzima, que cambia de color cuando reacciona con la enzima

.

REACCIONES ANTIGENO-ANTICUERPO EN EL LABORATORIO 1 453

( Pilmera etapa

Primera etapa

o 0 o

Reacción negativa

g

0

0

@+x&'Anticuerpos en el suero del paciente

Se fija

el complemento

No hay anticuerpos No sefija O O en el suero el complemento del paciente Segunda etapa

i

No hay complemento -, libre G16bulos rojos No se produce sensibilizados lisis

G16bulos roios sensibilizados

Lisis

Figura M. Fijación del complemento.Izquierda: Reacción positiva:el suero del paciente contiene anticuerpos.Si se mezcla un antlgeno con el suero de un paciente que contiene anticuerposcontra el antlgeno,entonces se fija el complemento (clrculos pequeiios).Al no quedar complemento libre, los glóbulos rojos sensibilizados no se lisan. Derecha: Reacción positiva. Si un antfgeno conocido se mezcla con el suero de un paciente que no contiene anticuerpos contra el antlgeno,el complemento (clrculos pequeiios) no se fija. El complementotodavla está disponible en la mezcla y los g16bulos rojos sensibilizados se lisan.

para determinar si el suero de un paciente contiene anticuerpos contra ese antigeno) y se &de una cantidad co' nocida de complemento (generalmente de cobaya). Si el antigeno y el anticuerpo se reconocen mutuamente, se combinarán y captarán (fijarán) el complemento. 2) Se ; a6ade un sistema indicador formado por glóbulos rojos sensibilizados (es decir, glóbulos rojos y anticuerpos con/ tra los glóbulos rojos). Si el antígeno h e reconocido por el anticuerpo en la primera etapa, el complejo fijó el complemento y ya no queda (o queda mucho menos) complemento que pueda unirse a los glóbulos rojos. En este caso no se produce hemóiisis de los glóbulos rojos; es decir, la prueba es positiva, ya que el suero del paciente contiene anticuerpos contra ese antigeno. Si el anticuerpo no reconoció el antigeno en la primera etapa, el complemento no fue fijado y puede unirse a los glóbulos rojos sensibilizados y, en este caso, se produce hemóíisis; es decir, la prueba es negativa. El complemento debe estadarizarse con precisión, y el suero del paciente debe calentarse a 56 O C durante 30 minutos para inactivar la actividad del complemento humano. Tambien debe cuanllficarseel antigeno. Los resultados se expresan como la dilución más alta de suero que da lugar a un resultado positivo. Para que los resultados de la prueba sean válidos hay que realizar controles para determinar si el antígeno o el anticuerpo, por si solos, pueden fijar el complemento. Si un antígeno o un anti;

cuerpo puede fijar el complemento por si mismo, se dice que es anticomplemencatio.

Pruebas de neutralización Estas pruebas utilizan la propiedad de los anticuerpos para bloquear el efecto de las toxinas o la infectividad de los virus. Pueden utiiizarse en los cultivos celulares (p. ej. análisis de inhibición de los efectos citopzíticos y de reduccidn de calvas) o en hospedadores animales (p. ej. pruebas de protección en ratones).

lnmunocomplejos Los inmunocomplejos depositados en los tejidos pueden teiiirse con complemento fluorescente. Los inmunocomplejos en el suero pueden detectarse mediante su unión con C l q o con determinadas dlulas en cultivo (p. ej., linfoblastoide Raji).

Pruebas de hemaglutinación Muchos virus aglutinan glóbulos rojos de una o de varias especies (hemaglutinación activa). Esta aglutinación puede inhibirse usando anticuerpos específicos contra el virus (inhibición de la hemaglutinación) y pueden utilizarse para determinar el título de estos anticuerpos. Los

glóbulos rojos tambidn pueden absorber muchos antígenos y, cuando se mezclan con anticuerpos especificos, aglutinar (esto se denomina hemaglutinación pasiva, ya que los glóbulos rojos son portadores pasivos de los antígenos).

Prueba de la antiglobulina (prueba de Coombs) Algunos pacientes que sufren determinadas enfermedades, como la enfermedad hemolítica del recidn nacido (incompatibilidad Rh) y las anemias hemolíticas asociadas a las drogas, se vuelven sensibles pero no manifiestan síntomas de enfermedad. En estos pacientes se forman anticuerpos contra los glóbulos rojos que se unen a la superf!cie de estas cdlulas pero que no causan hemólisis. Estos anticuerpos adheridos pueden detectarse mediante la prueba directa de la antiglobulina (prueba de Coombs), en la que se usa antisuero contra la inmunoglobulina humana para aglutinar los glóbulos rojos del paciente. En algunos casos, los anticuerpos contra los glóbulos rojos no se encuentran unidos a estas cdlulas sino que se encuentran en el suero y hay que realizar la prueba indirecta de la antiglobulina para detectar anticuerpos en el suero del paciente. En la prueba indirecta de Coombs, el suero del paciente se mezcla con glóbulos rojos normales y se aiiade antisuero contra inmunoglobulinas humanas. Si hay anticuerpos en el suero del paciente se producirá aglutinación.

Western blot Esta prueba se utiliza para determinar si un resultado positivo en una prueba de detección inmunológica es un

Gel

Las protelnas vlrkas del VIH se separan mediante electroforesis en un gel de poliacñamida

verdadero positivo o un falso positivo. Por ejemplo, los pacientes que son positivos en la detetcibn mediante ELISA del VIH o de la enfermedad de Lyme deberían someterse a una prueba de Western blot. La Figura 64-9 ilustra una pmeba de Western biot para detectar la presencia de anticuerpos contra el VIH en el suero de un paciente. En esta prueba, las protelnas del paciente se separan electrofordticamente en un gel, dando lugar a bandas discretas de antígenos vlricos. Estas proteínas se transfieren (en inglés blotting) del gel a una membrana, y se añade el suero del paciente. Si en el suero del paciente hav anticuer~oscontra el VIH, &tos se unen a las ~roteínas viricas (principalmente a gp4 1 y a p24) y pueden detectarse ariadiendo anticuer~oscontra la IeG humana marcados radiactivamente o con una enzima como la peroxidasa, lo que origina un cambio de color que puede visualizarse al aiíadir el sustrato de la enzima. V

Citometría de flujo Esta prueba suele utilizarse para determinar el número de los varios tipos de dlulas sanguíneas inmunológicamente activas (Fig. 64-10). Por ejemplo, se utiliza en pacientes infectados por el VIH para determinar el número de células T CD4 positivas. En esta prueba, las células del paciente se marcan con un anticuerpo monoclonal c o w a una proteína específica de la cdlula de interés, como CD4 si lo que se quiere determinar es el número de cdlulas T auxiliares. El anticuerpo monoclonal está conjugado con un fluorocromo, como la fluoresceina o la rodamina. Las cílulas pasan una a una a través de un rayo láser y se cuenta el número de cdlulas que fluorecen utilizando un aparato denominado citómetro de flujo.

Membrana

Membrana

Las protelnas vlricas se transfieren (blottlng)desde el gel a la membrana

Se aiiade el suero del paciente y los anticuerpo6 contra el VIH se unen a las protelnas vlricas

Membrana

Se añade el anticuerpo marcado enzimáticamente contra la IgG humana. A continuación se añade el sustrato de la enzima yaparecenbandas coloreadas en la posición en la que se encuentran las protelnas vlricas. \

Figura 64-9. Western blot.

'

1

REACCIONES ANT~GENO-ANTICUERPO EN EL LABORATORIO 1 455

Radiación + ultravioleta

Un sensor óptico cuenta el número de c6lulas que producen fluorescencia

"Q"

El generador de cargas coloca una carga positiva o negativa en las dlulas fluorescentes

''

' F F+

Las placas deflectoras separan las c4lulas con una carga positiva en un tubo distinto del de las cargas negativas

Figura 64-10. Citometrfa de flujo. En la parte superior de la figura una celula ha interaccionado con un anticuerpo monoclonal marcado con un fluorocromo.A medida que la célula avanza por el tubo, la radiación ultravioleta excita la producci6n de fluorescencia por el fluorocromo y un sensor cuenta la célula. Más adelante en el interior del tubose carga la célula eléctricamente,lo que permite separarla y recogerla en un tubo de ensayo y someterla a análisis posteriores.

REACCIONES ANT~GENO-ANTICUERPO EN LAS QUE PARTICIPAN ANT~GENOS DE LOS GL~BULOSROJOS ,

Ii ! i

j

I

En los seres humanos existen muchos sistemas de grupos sanguineos distintos. Cada sistema está formado por un locus gCnico que especifica los andgenos de la superficie de los eritrocitos. A continuación se describen los dos sistemas de grupos sanguineos más importantes, el ABO y elRh.

El grupo sanguíneo ABO y las reacciones de transfusión Todos los eritrocitos humanos contienen aioantigenos (antigenos que difieren entre distintos individuos de las misma especie) del grupo ABO. &te es un sistema muy importante que constkuye la base para la tipificacióh sanguinea y las transbiones. Los genes A y B codifican e n h a s que afiaden azúcares específicos en el extremo de una cadena de polisacáridos de la superficie de muchas células, incluyendo los glóbulos rojos (Fig. 64-1 1). Aquelos individuos que no heredan estos genes constituyen el tipo O. Los genes son codominantes, de forma que aquellos individuos que heredan ambos genes son del tipo AB. Los individuos que son homocigóticos AA o hetero-

Figura 64-1 1. Grupos sangulneos ABO.Se muestran las estructuras de los azúcares terminales que determinan los grupos ABO. Las células del grupo sangulneo O tienen antlgeno H en su superficie; las celulas del grupo sangulneo A tienen N-acetilgalactosamina en el extremo del antlgeno H; y las células del grupo sangulneo B tienen galactosamina en el extremo del antlgeno H. (Reproducido,con autorizaci6n, de Stites DI? Stobo JD, Wells JV [editores]:Bosic& ClinicalImmunology, 6th ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright (O 1987 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).

cigóticos A 0 son del tipo A, y de forma similar, los homocigóticos BB o los heterocigóticos BO son del tipo B. Los antigenos A y B son hidratos de carbono que se diferencian en un único azúcar. A pesar de esta diferencia tan pequefia, los antigenos A y B no causan reacciones cruzadas. Los eritrocitos tienen tres azúcares terminales en común en su superficie: N-acetilglucosamina, galactosa y fucosa. Estos tres azúcares forman el antigeno H (Fig. 64-1 1). Aquellos individuos que son del grupo sanguíneo O tan sólo tienen el antfgeno H en la superficie de sus glóbulos rojos. Los individuos que son del grupo sanguineo A tienen N-acetilgaiactosamina en el antigeno H, mientras que los que son del grupo sanguineo B tienen gaiactosa en el antígeno H. Existen cuatro combinaciones de los antigenos A y B que se denominan A, B, AB y O (Tabla 64-2). El grupo sanguíneo de un individuo se determina mezclando su sangre con antisuero contra el antfgeno A, por un lado, y con antisuero contra el antigeno B, por otro (Fig. 64-1). Si se ~roduceadutinación sólo con el antisuero A, el " grupo sanguineo es A; si se produce sólo con el antisuero B, el grupo sanguineo es B; si ocurre con ambos antisueros, A y B, el grupo sanguineo es AB; y si no se produce

Tabla 64-2. Grupos sangulneos ABO. Grupo

Antlgeno en el

Tabla 64-3. Compatibilidad de las transfusiones de sangre entre los grupos sanguíneos ABO'.

Anticuerpo

globulo rojo en plasma Receptor .----------------------------------------------------------------------------------A A Anti-B Donante O A B AB ..----------------------------------..-..---.-.-.-.------------------------------------*.--.------------------------------------------------------

B

B

Anti-A

O A (AA o AO) B (BB o BO) AB

aglutinación al combinar la sangre con A ni con B, el grupo sanguineo es O . El plasma contiene anticuerpos contra los antfgenos ausentes, es decir, los individuos que pertenecen al grupo sanguíneo A tienen anticuerpos contra el antfgeno B en el plasma. Estos anticuerpos se forman contra bacterias que producen reacciones cruzadas o contra antígenos de los alimentos. se detectan a los 3-6 meses de vida.. , v son de la clase IgM. Un individuo es tolerante a los antfgenos de su propio grupo, de forma que un individuo de grupo sangufneo A no forma anticuerpos contra antfgenos A. Esto significa que un antígeno y el anticuerpo que lo reconoce no coexisten en la sangre del mismo individuo. Las reacciones de transfusión aparecen cuando se realiza una transfusión de sangre entie individuos incompatibles, por ejemplo, si se transfiere sangre de grupo A a un individuo de grupo B (ya que existen anticuerpos anti-A). Los complejos glóbulo rojo-anticuerpo activan el complemento, y aparece una reacción caracterizada por shock causado por la activación de grandes cantidades de C3a y C5a (anafilatoxinas) y hemólisis causada por C5, C6, C7, C8 y C9 (complejo de ataque a la membrana). Para evitar las reacciones antígeno-anticuerpo que causan las reacciones de transfusión, toda la sangre que se utiliza en las transfusiones debe ser compatible; es decir, se realiza una tipificación de los antígenos de superficie de los eritrocitos utilizando antisuero específico. Tal y como se muestra en la Tabla 64-2, aquellos individuos de grupo sanguineo O no tienen antfgenos A ni antígenos B en sus glóbulos rojos y, por lo tanto, son donantes universales: es decir. ~ u e d e ndonar sangre a individuos de P los cuatio Sangufneos (Tabla 64-3). Hay que tener en cuenta aue los individuos del grupo O tienen anticuerpos contra A y contra B, de forma que cuando se realiza una transfusión de sangre del t i ~ O o a un individuo del tipo A, B o AB, podZa espera;se que apareciera una reacción. En realidad no se detecta nineuna reacción " a nivel clínico, ya que los anticuerpos del donante se diluyen por debajo de los niveles significativos. Aquellos individuos que pertenecen al grupo sanguíneo AB no tienen anticuerpos contra el antígeno A ni contra el antígeno B, de forma que son receptores universales. Además de encontrarse en los glóbulos rojos, los antigenos A y B tarnbikn se encuentran en las ctlulas de muchos otros tejidos. Además, estos antígenos pueden ser P

L

SI

No No No

S1

SI SI

No

No No

No

SI

Si Sí SI SI

'SI, indica que la transfusión de sangre desde un donante con ese grupo sanguineo a un receptor con ese grupo sangulneo es compatible, es decir, que no se producirá hernólisis. No, indica que la transfusi6n es incompatible y que se producirá hem6lisis de las celulas del donante.

secretados en la saliva y en otros fluidos corporales. La secreción está controlada Dor un een " secretor. Aproximadamente el 85 % de las personas posee la forma dominante de este gen, que permite que se produzca la secreción de los antígenos. Las diferencias en los grupos sangufneos ABO pueden causar ictericia neonatal y anemia, pero los efectos sobre el feto suelen ser menos graves que los que se observan en la incompatibilidad Rh (vtase a continuación). Por ejemplo, las madres que tienen el grupo sangufneo O presentan anticuerpos contra los antfgenos A y B. Estos anr,ígenos IgG pueden pasar a travts de la placenta y, si el feto pertenece al grupo sanguíneo A o B, causar la liiisde los glóbulos rojos del feto. Las madres que son del grupo A o B presentan un riesgo menor de tener un neonato con ictericia, ya que estas madres producen anticuerpos contra antígenos B o A, respectivamente, que principalmente son IgM, y las IgMs no atraviesan la placenta.

El tipo sanguíneo Rh y la enfermedad hemolítica del recién nacido Aproximadamente el 85 % de los seres humanos tiene eritrocitos que expresan el antígeno Rh (D), es decir, son Rh (D)'. Cuando se realiza una transfusión de sangre a un individuo Rh(D)- desde un donante Rh (D)' o cuando una mujer Rh (D)- tiene un feto Rh (D)' (el gen D se hereda del padre), el antfgeno Rh (D) estimulará el desarrollo de anticuer~os(Tabla 64-4). Esto sucede con mayor frecuencia cuando los eritrocitos Rh (D)' del feto se filtran en la circulación materna durante el parto del primer hijo Rh (D)+.Es probable que los siguientes embarazos Rh (D)+se vean afectados por los anticuerpos anti-D maternos, y los niños suelen padecer la enfermedad hemolftica del recitn nacido (eritroblastosis fetal). Esta enfermedad se produce como consecuencia de los anticuerpos maternos IgG anti-Rh (D) que atraviesan la placenta hacia el feto, causando la lisis de los eritrocitos fetales. La prueba directa de la an-

.

-

REACCIONES ANT~GENO-ANTICUERPO EN EL LABORATORIO 1 457 Tabla 64-4. Condición Rh y enfermedad hemolítica del recien nacido.

tiglobulina (Prueba de Coombs) es positiva (vease el apartado sobre las pruebas de hemaglutinación para una descripción de la prueba de Coombs). Esta enfermedad puede prevenirse administrando un titulo elevado de Condición Rh inmunoglobulinas Rh (D) (Rho-Gam) a la madre Rh Padre Madre Hijo ~emólidr' (D)- en la semana 28 de la gestación, e inmediatamente ..---------------------------.--------------------------------------------------------tras el parto de un hijo Rh (D)'.Estos anticuerpos se + + +oNo adhieren a los eritrocitos Rh (D)' y evitan que actúen + + No (primer hijo) como antígenos sensibilizados. Esta profilaxis es muy Si (segundohijo común y muy efectiva. y siguientes) + No + +oNo PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE No Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

' No, indica que la hemólisis de los g16bulos rojos del recién nacido no se producirá y que, por lo tanto, no se producirá enfermedad hemolltica. Si, indica que es probable que se produzca hemólisis de los g16bulos rojos del recien nacido y que, por lo tanto, probablemente aparezcan slntomas de enfermedad hemolltica.

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Inmunologia de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese cambien la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

El termino hipersensibilidad se utiliza cuando una respuesta inmuneprigina reácciones exageradas o inapropiadas que son perjudiciales para el hospedador. El termino «alergia» se utiliza a menudo como sinónimo de hipersensibilidad,pero en realidad debería utilizarse sólo en las reacciones mediadas por la IgE, que se describen a continuación en la sección Tipo 1: hipersensibilidad inmediata (anafiláctica). Las manifestaciones clinicas de estas reacciones son caracteristicasde cada individuo y tienen lugar cuando se entra en contacto con un antigeno determinado ante el cual el individuo es hipersensible. El primer contacto entre este individuo y el antígeno sensibiliza, es decir, induce anticuerpos, y los contactos posteriores desencadenan la resDuesta alérgica. Las rkcciones & hipersensibilidad pueden subdividirse en cuatro tipos principales. Los tipos 1, 11 y 111 están mediados por anticuerpos, mientras que el tipo IV está mediado Dor células (Tabla 65-11. Las reacciones tipo 1están midiadas por la'~gE,m i & & que las de tipo 11y 111están mediadas por la IgG.

La reacción de hipersensibilidad inmediata se produce cuando un antígeno (alergeno) se une con una IgE en la superficie de un mastocito causando la liberación de varios mediadores (véase la lista de mediadores a continuación) (Fig. 65-1). El proceso se inicia cuando un antigeno induce la formación de anticuerpos IgE, que se adhieren mediante la porción Fc a los basófilos y a los mastocitos. Una segunda exposición al mismo antígeno provoca el entrecruzamiento de las IgE unidas a la membrana celular y la degranulación y la liberación de mediadores farmacológicarnente activos en pocos minutos (fase inmediata). Los nucleótidos ciclicos y el calcio desempeñan funciones esenciales en la liberación de estos mediadores'. Muy pronto aparecen sintomas como edema y eritema (habón de rápida extensión) y prurito, ya que los mediadores correspondientes, como la histamina, están preformados.

'

Un aumento en el GMP cldiw en d interior de estas dulas estimula la liberación de los mediadores, mientras que un aumento en d AMP cíclico inhibe su liberaci6n. Los Fdrmacos que aumentan el AMP d d i w inuacelular, como la epinefrina,se udizan para tratar las reaccion a de tipo 1. La epinefrina tambiCn posee actividad simpatomimCtica (adren&gica), que es útil en el tratamienm de las reaaiones de tipo 11.

La Ease fina de la inflamación mediada por IgE se produce aproximadamente 6 horas después de la exposición al antigeno y es causada por los mediadores, p. ej. leucotrienos (SRS-A), que se sintetizan una vez se ha producido la degranulación celular. Estos mediadores producen la acumulación de dlulas inflamatorias, como los neutrófilos y los eosinófilos, y aparecen eritemas e induración. El complemento no participa en la h e inmediata ni en la fase final, ya que las IgE no activan el complemento. Los alergenos implicados en las reacciones de hipersensibilidad son sustancias como el polen, las particdas de la ~ i e de l los animales asociadas con su ~ e l o- ciertos . alimentos (nueces, marisco), y varios fármacos, ante las cuales los individuos no suelen Dresentar síntomas clínicos. Sin embargo, algunos inditiduos responden a estas sustancias produciendo grandes cantidades de IgE p como resultado, manifiestan varios síntomas alérgicos. El aumento en la cantidad de IgE es el resultado de la estimulación del cambio de clase en las células Th-2 por parte de la IL4. Los individuos no alkrgicos responden al mismo antígeno produciendo IgG, que no causa la liberación de mediadores desde los mastocitos y los basófilos (no existen receptores para la IgG en estas c6ldas). En las reacciones de hipersensibilidad inmediata hay una predisposición genetica, que se describe a continuaci6n en la sección sobre Atopia. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 pueden presentar distintas manifestaciones clínicas, como urticaria, eccema, rinitis y conjuntivitis (tambien conocida como fiebre del heno, o rinitis alergica estaciona) y asma. La aparición de una u otra manifestación chica depende de la ruta de entrada del alergeno y de la localización de los mastocitos que tienen IgE especificas contra el alergeno. Por ejemplo, algunos individuos que se exponen al polen padecen fiebre del heno, mientras que otros que ingieren alergenos con los alimentos padece~l diarrea. Además, aquellos individuos que responden a un alergeno con urticaria, tienen las IgE específicas contra el alergeno en los mastocitos de la piel, mientras que aque 110s que padecen rinitis tienen los mastocitos especifica^ contra el alergeno en la nariz. La forma más grave de hipersensibilidad de denomina anafilaxia sisdmica, en la cual la bro tricción y la hipotensión (shock) pueden llegar a mortales. Los alimentos son la causa más común de anafilaxias, especialmente los cacahuetes y el maris el veneno de las abejas y los fármacos. En relación con 1

HIPERSENSIBILIDAD (ALERGIA)

1 459

Tabla 65-1. Reaccionesde hipersensibilidad.

Anticuerpo (IgD

I(inmediatalanafi16ctica)

Anticuerpo (IgG)

Il(citotóxica)

Anticuerpo (IgG)

III(inmunocomplejos)

,

Los anticuerpos IgE son inducidos por el alergeno que se une al mastodto y a los basófiios.En la siguiente exposición al alergeno, éste entrecruza las IgE unidas,lo que estimula la degranulacióny la liberacibn de mediadores,como la histamina.

Los antigenos en una superficie celular se combinan con anticuerpos;esto conduce a la lisis mediada por d complemento,como las reacciones transfusionales, las reacciones anti-Rho la anemia hemdltica autoinmune. --------------------------..-------.-----.-----....---------------.------.*--------------

Los complejos antígeno-ant~uerpo se depositan en los tejidos,se activa el complemento,y se atraen cblulas polimorfonucleadarEstas cblulas liberan enzima5 lisosómicas que causan daiio tisular. .--------------.---...------------------.----------------------------..----------------IV (retardada)

Los IinfocitosTauxiliares sensibilizadospor un antígeno liberan linfocinas cuando entran en contacto por segunda vezcon el mismo antlgenaLas linfocinas prowxan inflamacióny activan los macrófagos,que,a su vez, liberan varios mediadores.

el responsable de de tipo 1. A conmediadores más

M a s W o con IgE unida a su supeiflcie; gl.gnulos con mediadores

histamina y pueden ser relativamente eCectivos en la rinitis aiérgica, aunque n o en e l asma ( v h a continuación). 2) La sustancia a n a ñ k i c a de reacción lenta (SRSA, del inglés sknu-wach'ng substance of anapbykzxir) está formada por varios leucotrienos, que se producen durante las reacciones d a c t i c a s (a diferencia de la histamina, que estaba preformada), l o que explica la lenta aparición de los efectos de la SRS-A Los leucouienos se forman a partir del ácido araquidónico mediante la vía de la lipooxigcnasa y causan un aumento en la permeabilidad vascular y la contracción de la musculatura lisa. San los principaies mediadores en la broncoconstricción asmdtica y no se ven influidos por los antihistamhicos. 3) El faaor quimiotáaico de los eosinófiios en la anafiilr;a (ECF-A, del ingk eosinophil cbmoklctic factor of anujhmr) es un tetrapdptido preformado que se encuktra en los mastocitos. Cuando se libera durante la anafilaxia, atrae a los eosinófiios, que tienen un papel principai en las reacciones aiérgicas inmediatas. La fun-

El alergeno e n t r e c m las IgE en la superficie del rnastocito

65-1. Hipersensibilidad inmediata (anafiláctica).

Los mediadores (p. ej., histamina) se liberan de los mastocitos

Tabla 65-2. Aspectos cllnicos importantes d e las hipersensibilidades inmediatas. 6rgano principal

Enfermedad

Slntomas

Alergenos tlpicos

Ruta de adquisici6n

afectado principales .-----------------------------------------------.-.-------------.--------------Pulmón

Asma

Resuello, disnea, taquipnea

Polen, polvo domestico Inhalación (heces del ácaro del polvo), partfculas de la piel de los animales asociadas con su pelo, alergenos aereos relacionados con el trabajo ---.-----------.-.--.----.-.---.*.-.-.-.----*---.---------------------------------.--.--... Nariz y ojos

Rinitis,conjuntivitis, Goteo nasal, Polen Contacto con afiebre del henon enrojecimiento membranas mucosas y picazón de los ojos ----------.---------------------*.-.------------.-----------------------------------------Piel l. Eccema (dermatitis Lesiones pruriginosas Inciertos at6pica) vesiculares 2. Urticaria Determinados alimentos Sistemica

Anafilaxia resuello

ción de estos eosinófilos en las reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 no se conoce con certeza, pero liberan histaminasa y arilsulfatasa, que degradan dos mediadores muy importantes, la histamina y la SRS-A, respectivamente. Los eosinófilos pueden reducir la gravedad de la respuesta de tipo 1. 4) La serotonina (hidroxitriptamina) está preformada en los mastocitos y en las plaquetas. Cuando se libera durante la anafilaxia, produce la dilatación de los capilares, un aumento de la permeabilidad vascular, y la contracción de la musculatura lisa, pero no es muy relevante en la anafilaxia humana. 5) Las prostaglandinas y los tromboxanos están relacionados con los leucocrienos. Se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa. Las prostaglandinas causan dilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares, así como broncoconstricción. Los tromboxanos provocan agregación plaquetaria. Los mediadores desctitos en esta sección sólo son activos durante unos pocos minutos tras su liberación; son inactivados enzimáticamente y se resintetizan lentamente. Las manifestaciones de la anafilaxia varían en función de la especie, ya que las tasas y las cantidades de los mediadores son distintas, y tambikn varía la sensibilidad de los tejidos frente a ellos. Por ejemplo, el sistema respiratorio (broncospasmo, edema de la laringe) es uno de los principales órganos diana en los seres humanos, pero en los perros es el hígado (venas hepdticas) quien ejerce esta función.

Atopia

aumento en la captación y la presentación de an ambientales, y la hiperreactividad de los tejidos

HIPERSENSIBILIDAD (ALERGIA) Se estima que en Estados Unidos el 40 % de los individuos ha experimentado alguna v a en su vida un trastorno atópico. La incidencia de las enfermedades alérgicas, como el asma, está aumentando considerablemente en los países desarrollados de Norte América y Europa. Una hipótesis que podría explicar este aumento postula que en estos países la carga parasitaria es baja. La IgE evolucionó como un sistema de defensa contra los Darásitos. En las regiones en las que la carga parasitaria es alta, la IgE se utiliza como defensa ante estos microorganismo~;pero en las regiones desarrolladas, en las que la carga parasitaria es baja, la IgE no se utiliza y se encuentra libre para causar enfermedades alérgicas. Los síntomas de estos trastornos atópicos se inducen con la exposición a los alergenos específicos. Estos antigenos suelen encontrarse en el ambiente (p. ej. el polen liberado por las plantas y las heces de ácaros del polvo que se liberan al sacudir las sábanas y las alfombras) o en los alimentos (p. ej., marisco y nueces). Los individuos no atópicos expuestos a estas sustancias no desarrollan una reacción alérgica. Muchos de los individuos que padecen estas enfermedades presentan reacciones inmediatas en las pruebas cutáneas (inyecciones, parches opricktest) que contienen el antígeno en cuestión. La hipersensibilidad atópica se transmite por el suero (está mediada por anticuerpos), y no por las células linfoides. En el pasado, esta característica se utilizaba para el diagnóstico en la reacción de anafilaxia cutánea pasiva (reacción de Prausnitz-Küstner), que consiste en obtener suero del paciente e inyectarlo en la piel de un individuo normal. Unas horas más tarde, el antígeno que se está analizando originará una reacción inmediata tipo habón de rápida diseminación cuando se inyecte en la región que se ha sensibilizado. Esta prueba no se utiliza en la actualidad debido al riesgo de transmitir determinadas infecciones víricas. La prueba radioalergosorbente (RAST) permite la identificación de la IgE específica contra alergenos potencialmente ofensivos si se dispone de los antígenos específicos apropiados para realizar la prueba in vitro. Se han identificado varios genes asociados con la atopia. Mutaciones en el gen que codifica la cadena a del receptor de la IL-4 predisponen a la atopia. Estas mutaciones ~otencianla efectividad de la IL-4, causando un aumento de la síntesis de IgEs por las células B. Tarnbien se han identificado los genes de la IL-4, del receptor de la cadena pesada épsilon, y varios genes del M H C de clase 11.

Hipersensibilidada los fármacos Los fármacos, especialmente los agentes antimicrobianos como la penicilina, son una de las causas más comunes de las reacciones de hipersensibilidad. Generalmente no suele ser el fármaco intacto el que induce la formación de anticuerpos, sino un producto metabólico derivado del fármaco, que actúa como un hapteno y se une a una proteína del cuerpo. El anticuerpo que se produce como resultado puede interaccionar con el hapteno o con el

1

46 1

fármaco intacto y desencadenar una respuesta de hipersensibilidad de tipo 1'. Cuando el individuo se expone de nuevo al &maco, puede presentar erupciones, fiebre, o anafilaxia sistémica o local de gravedad variable. También pueden producirse reacciones ante cantidades muy pequeñas de fármacos, p. ej. en una prueba cutánea con el hapteno. Un ejemplo clínico muy útil consiste en la prueba cutánea que utiliza peniciloil-polilisina para revelar alergia contra la penicilina.

Las manifestaciones más importantes de la anafilaxia se producen cuando se liberan de golpe grandes cantidades de mediadores como resultado de la interacción repentina de una dosis masiva de antígeno con las IgE de muchos mastocitos. Esto es lo que se conoce como anafilaxia sistémica, y es potencialmente mortal. La desensibilización puede prevenir la anafilaxia sistémica. La desensibilización aguda implica la administración de cantidades muy pequeñas de antígeno en intervalos de 15 minutos. Se forman complejos antígeno-IgE a pequeña escala y no se liberan suficientes mediadores como para generar una reacción significativa. Esto permite la administración de un &maco o de una proteína extraña a un individuo hipersensible, pero la condición de hipersensibilidad se recupera, ya que se continúa sintetizando IgE. La desensibilización crónica implica la administración semanal a largo plazo del antígeno contra el cual un individuo es hipersensible. Esto estimula la producción de anticuerpos bloqueantes de IgA y de IgG, que evitan que el antígeno interaccione con la IgE de los mastocitos y que, por tanto, se desencadene una reacción.

Tratamiento y prevención El tratamiento de las reacciones and~lácticasincluye el uso de fármacos para contrarrestar la acción de los mediadores, y para mantener y reforzar las Funciones respiratoria y cardíaca. Se debe administrar, ya sean solos o en combinación, epinefrina, antihistamínicos, corticosteroides, o cromolin sódico. El cromolín sódico evita la liberación de mediadores, como la histarnina, desde los gránulos de los mastocitos. La prevención se basa en la identificación del alergeno mediante una prueba cutánea, y en evitar exponerse al alergeno identificado. Existen varias estrategias para el tratamiento del asma. Se suele utilizar la inhalación de broncodilatadores B-adrenérgicos, como el albuterol. Los glucocorticoides, como la prednisona, también son efectivos. La aminofilina, un broncodilatador, es efectiva pero no suele utilizarse. Se recomienda el uso de un anticuerpo monoclonal anti-IgE (omalizumab, Xolair) para aquellos pacientes Algunos fdrrnacos participan en las reacciones de hipersensibilidad citot6xica (de tipo 11) y en la enfermedad del suero (tipo 111).

que padecen un asma grave cuyos síntomas no son contenidos por los corticoides. Los inhibidores de los receptores de los leucotrienos, como el monducast (Singulair) y el cromolín sódico, son efectivos para prevenir el asma. El tratamiento de la rinitis aiérgica habituaimente implica el uso de antihistamhicos junto con descongestionantes nasaies. Para tratar la conjuntivitis aiérgica, las gotas de soluciones antihistamínicas o vasoconstrictoras que se aplican en el ojo suelen ser efectivas. El evitar los posibles alergenos, como el polen, ayuda a la profilaxis, así como la desensibilización.

phmupnnnnoniac, pueden inducir anticuerpos que originan reacciones cruzadas con antfgenos de los glóbulos rojos, provocando anemia hemoiítica. En la fiebre reumiitica, los anticuerpos contra los estreptococos del grupo A producen reacciones cruzadas con el tejido cardíaco. En el sfndrome de Goodpasture, los anticuerpos contra la membrana basai de los glomérulos renales y de los vulrnones se unen a estas membranas v activan el co*plemento. Las proteasas liberadas por 1s; leucocitos atraídos mediante el componente C5a del complemento (véase la pág. 472) causan graves daños a estas membranas.

TlPO 11: HIPERSENSIBILIDAD CITOTÓXICA

TlPO 111: HIPERSENSIBILIDAD POR INMUNOCOMPLEJOS

La hipersensibilidad citotóxica tiene lugar cuando los anticuerpos contra antfgenosde la n ~ e m b ~~~al u la&ar van el complemento (Fig. 65-21, Esta activación genera un complejo de ataque a la membrana (véase el Capftu10 631, que dafia la nxmbrana celular- Los anticuerpos (IgG o IgM) se adhieren a 10s antigenos nxdiante su re@ónFab Y actúan como un puente para el complemento mediante SU región Fc. resultado es una lisis mediada por el complemento, y como sucede en 1% anemias hemoliticas, en las reacciones de transfusión ABO, o en la enfermedad hemolftica Rh. Además de causar lisis, la activación del complemento, atrae fagocitos, con la consiguiente liberación de enzimas que dañan las membranas celulares. Determinados hmacos (penicilinas, fenacetina,.quinidina) ~uedenadherirse a proteínas de la superficie de los glóbulos rojos e iniciar la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos aut~hrnunes interaccionan con la superficiecelular de 10s glóbulos rojos y causan hem6lisis. La prueba directa de la antiglobulina (prueba de Coombs) en estos casos es positiva (véase el Capitulo 64). Otros fármacos (quinina) pueden adherirse a las plaquetas, produciendo trombocitopenia y, como consecuencia, una tendencia a sangrar. Otros (hidralazina) pueden modificar los tejidos del hospedador e inducir la producción de autoanticuerpos contra el DNA celular. Como consecuencia, aparecen manifestaciones que se asemejan a las del lupus eritematoso sistémico. Varias infecciones, como por ejemplo las infecciones por Myco-

La hipersensibilidad por inmunocomplejos se produce cuando los complejos antigeno-anticuerpo inducen una respuesta inflamatoria en los tejidos (Fig. 65-3). Normaimente, los inmunocomplejos son eliminados riipidamente por el sistema fagocitico mononuclear, pero ocasionalmente persisten y se depositan en los tejidos, varios trastornos, En las infecciones rnicrobianas o víricas persistentes, los inmunocomplejos pueden depositarse en órganos, como los rifiones, causando l e siones. En los trastornos autoinmunes, los antfgenos «propios»pueden generar anticuerpos que se unen a los antigenos de los órganos o que se depositan en los nos en forma de complejos, especialmente en las articulaciones (artritis), los rifiones (nefiitis) o en los vasos sanguheos (vascditis). Independientemente del lugar en el que se depositen, los inmunocomplejos activan el sistema del complo mento. Esta activación atrae células polimorfonucleareb y se produce inflamación y dafio tisular. ~a reacción & Arthus y la enfermedad del suero son dos reacciones caracterfsticas de hipersensibilidadde tipo 111.

Reacciónde Arthus La reacción de Arthus es el nombre de la inflarnació& causada por el depósito de inmunocomplejos en un lugai. determinado. Se denomina asi en memoria del Dr. Arthus, que fue el primero en describir la respuesta infla-

-. I

,* - - _ \

I

+ Complemento

\ \

\

*-_**

Glóbulo rojo

con antlgeno6 ( A )e n k membrana celular

La IgG se une

a los antlgenos de la membrana

Figura 65-2, Hipersensibilidadcitotóxica.

\

Mwite celular f

,

+

4

L

/ i

El complejo de aiaque a la membmna lisa el gl6bulo rojo

4 Y (4' Lb

'b i II

t

HIPERSENSIBILIDAD (ALERGIA) 1 463

Glóbu rojo Se forman complejos antígeno-anticuerpo en la sangre

Los inmunocornplejos

se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos, se acüva el complemento y se Abera C3a y C5a

I

C5a atrae neutrófilos; &tos liberan enzimas que destruyen el endotelio, y los glóbulos rojos salen del interior de los vasos sanguíneos.

ngura 65-3. Hipersensibilidad por inmunocomplejos.

rnatoria que tiene lugar en las condiciones que se describen a continuación. Si se administra un antigeno repe,tidamente a un animal hasta que éste tenga niveles muy Jtos de I ~ yGa continuación ~ se procede a la inyección -subcutánea o inuaddrmica del mismo antígeno, se pro+haun edema intenso, acompafiado de hemorragia, $quealcanzan su punto máximo a las 3-6 horas. EL antígeno, el anticuerpo y el complemento se depo.sitan en las parades de los vasos y, a continuación, se produce la inñltración de las dlulas polimorbnucleares y la agregación de las plaquems. Estas reacciones pueden provow oclusión vascular y necrosis. Una de las manifestaciones dlnicas de la reacción de : Arthus es la neumonitis por hipersensibilidad (ahreoliris i altrgica extrínseca) asociada a la inhalación de actinomi! cetos termoftlicos (apulmón de granjero.) que crecen en 40s restos vcgetaies como el heno. Existen muchos otros 'ejemplos de neumonitis por hipersensibilidad rdaciona, .~& con el lugar de trabajo, como el upulmón de manipdador de queso», el upulmón de lefíadon, o el «pulmón I db molinero». La mavoria de estas neumonitis es& caudadas por la inhaladón de determinados microorganis%os, ya sean bacterias u hongos, que crecen en la materia prima Tambidn puede producirse una reacción de hthus en las inrnunizaciones tetánicas si éstas se administran en el mismo sitio en intervalos de tiempo demasiado cortos (el intervalo mínimo suele ser de 5 afíos).

'

I

Enfermedad del suero

1

A &rencia de la reacción de Arthus, que es una inflamación l d z a d a , la enfirmedad del suero supone una respuesta inflamatoria sistémica a la presencia de inmunocomplejos depositados en muchas partes del cuerpo. EL antígeno se secreta lentamente tras la inyección de suero extraño (o, más comúnmente hoy en dia, de determina-

'

' Se necesita mucho más anticuerpo para desencadenar una reac&n de Arrhus que una mcción anañiáctica.

dos f;drmacos). Durante este periodo se inicia la producción de anticuerpos. La presencia simultánea de antígeno y de anticuerpo conduce a la formación de inmunocomplejos, que pueden circular o depositarse en varios lugares. La enfermedad del suero típicamente produce fiebre, urticaria, arrralgia, adenopatías, esplenome& y eosinof2ia a los pocos días y hasta dos semanas después de la inyección del suero extratío o del h a c o . Aunque los sintomas necesitan varios dias para aparecer, la enfermedad del suero se clasifica como una reacción inmediata, ya que los sintomas aparecen relativamente pronto después de la brmación de los inmunocomplejos. Los sintomas mejoran a medida que el sistema inmunimrio va eliminando el antígeno, y desaparecen cuando se elimina totaimente. En la actuaiidad, la enfermedad del suero está causada sobre todo por h a c o s , como la penicilina, y no tanto por un suero extraño, ya que éste se utiliza en contadas ocasiones.

Enfermedades por inmunocomplejos Se han descrito muchos trastornos clinicos asociados con inmunocomvleios, aunque a veces se desconoce el antígeno que ini'cida enferhedad. A continuación se describen algunos de los ejemplos más representativos.

La glomerulonefritis poscestreptocócica aguda se considera una enfermedad Dor inmunocom~leios.harece varias semanas despub "de una i&cciónnca;sada b r un estrepcococo &hemolític0 del grupo A, generalmente en la piel, y a menudo con serotipos nefritógenos de S-&cocnupyogena. h niveles de complemento suden ser bajos, lo que sugiere una reacción antigeno-anticuerpo. Se observan depósitos grurnosos de inmunoglobulinas y C3 a lo largo de las membranas glomerulares b d e s mediante inmunofluorescencia, lo que sugiebe la pmiencia de complejos andgeneanticuerpo. Se asume que los complejos de antígenos esueptmkicos y anticuerpos, después

464 1 CAP(TULO~~ de depositarse en los glomdrulos, fijan el complemento y atraen neutrófios, que inician el proceso inflamatorio. Tambidn aparecen lesiones similares con depósitos ugrumososm que contienen inmunoglobuiiias y C3 en la endocarditis infecciosa, la enfermedad del suero, y en determinadas infecciones viricas, como la hepatitis B y la fiebre hemortágica del dengue. Tambidn aparecen lesiones que contienen inmunocomplejos en las enfermedades autoinmunes, como la nefritis o el lupus eritematoso sistdmico, donde el DNA constituye el antigeno de los dep6sitos *gtumosos»(véase más adelante y en la pág. 472). La nefropatia por IgA es una de las formas más comunes de glomerulonefritis por inrnunocomplejos en todo el mundo. Esta enfermedad se caracteriza por el depósito de

crónica de varios órganos, sobre todo la piel de la cara, las articulaciones y los riñones. Se genetan anticuerpos contra el DNA y otros componentes del núcleo celular. Estos anticuerpos forman inmunocomplejos que activan el complemento. La activación del complemento p d u ce C5a, que atrae neutrófilos que liberan enzima, &ando asi los tejidos (vdase la pág. 472).

TIPO IV: HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA (CELULAR)

realizar una biopsia renal depósitos de IgA mediante

B. Am~rnsREUMATOlDE La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación crónica de las articulaciones que suele observarse en mujeres jóvenes. El suero y el liquido sinovial de los pacientes contienen el ufactor reumatoidew, es decir, anticuerpos IgG e IgM que se unen a la región Fc de las IgG humanas normales. Los

atraen cdlulas polimor ción. Los pacientes tienen toide y titulos bajos de co la enfermedad reumatoid C. LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICO El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune sistdmica que se caracteriza por la inflamación

A

Antlgeno

del MHC de clase II

Figura 65-4. Hipersensibilidadretardada (celular). El macrófago ingiere el antlgeno, lo procesa,y presenta un e en su superficie junto con una proteína del MHC de clase II.Se activa la c4lula T auxiliar (Th-1),que produce inte que activa los macrófagos.Estos dos tipos celulares median la hipersensibilidad retardada.

HIPERSENSIBILIDAD (ALERGIA) 1

465

Tabla 65-3. Principalesaspectos cllnicos de la hipersensibilidad retardada.

I

Enfermedad o prueba cutánea principal

anatomopatológica

CélulasTCiM (auxiliares) y macrófagos

1. Tuberculosis,

Granuloma

Componentesde las bacterias o de los hongos

Induradón

PPD (derivadoproteico purificado) o coccidioidina (o esferulina)

Pruritica, erupci6n vesicular

Aceite del roble venenoso o de la hiedra venenosa,fdrmacos tópicos, jabones, metales pesados (en las joyas)

Principales células Inmunes implicadas

Células T CD8 (citotóxicas)

coccidioidomicosis 2. Pruebas cutdneas de la tuberculina o de la coccidioidina (O esferulina) Dermatitis por contacto

CaracteiQrece

Agentes inductores habituales

m

i

la piel, se adhieren a proteínas del cuerpo, y se convierten en antlgenos completos. Se piensa que estas proteínas normales de la piel, a las cuaks el sistema inmune es tole@te, pueden ahora ejercer de proteínas transportadoras porque el hapteno las altera de tal modo que el sistema lnmune las reconoce como arañas. La hipersensibilidad celular se induce, sobre todo, en la piel. Cuando se entra en contacto de nuevo con el agente, el individuo sensib i d o desarrolla eritema, picazón, vesículas, eccema o necrosis de la id dentro de las 12-48 horas ~osteriores. La prueba mehante parches sobre una peq;eha región de la piel permite, en algunas ocsiones, identificar al antígeno responsable. Para prevenir las d d a s hay que evitar entrar en contacto con el agente.

I

b hipersensibilidad retardada contra antígenos de microorganismos aparece en muchas enfermedades infwiosas

y se utiliza como herramienta para establecer el diagnóstico. Este tipo de hipersensibilidad se encuentra tipifi-

;-ada en la reacción de la niberculina. Cuando se inyecta una pequefia dosis intraddrmica de tuberculina (PPD) a uti individuo que previamente ha estado expuesto a ! Mycobactcrium tuberculosis, aparece una pequeña reaca6n durante las primeras horas. Sin embargo, gradualmente va desarroiiándose una induración y un uuojeci, piento que alcanzan su punto máximo a las 48-72 boras. Un resultado positivo en esta prueba cutánea in, dica que el individuo ha sido inFedado por el agente, i pero no confirma que actuaimente exista enfermedad. No obstante, si la prueba cambia de negativa a positiva, sugiere que el paciente ha sido infectado recientemente. Los individuos infectados no siempre presentan resultados positivos en la prueba cutánea, ya que las infecciones

& .

no contenidas, los trastornos que suprimen la inmunidad celular (uremia, sarampión, sarcoidosis, linfomas y SIDA), o la administración de fármacos inmunodepresores (corticosteroides, antineoplásicos) pueden causar anergia. Una respuesta positiva a la prueba cutánea contribuye a establecer el diagnóstico y proporciona información para la quimioprofilaxis y la quimioterapia. En la lepra, un resultado positivo en la prueba de la lepromina indica la presencia de lepra lepromatosa con una inmunidad celular competente, mientras que un resultado negativo indica la presencia de lepra tuberculoide con una inmunidad celular mermada. En las infecciones micóticas sistkmicas (coccidioidomicosisy histoplasmosis), una prueba cutánea positiva con el antígeno específico indica exposición al microorganismo. La hipersensibilidad celular aparece en muchas infecciones víricas; sin embargo, las pruebas serológicas son más específicas que las pruebas cutáneas tanto para establecer el diagnóstico como para la determinación del estado de la inmunidad. En las infecciones causadas por protozoos y helmintos, las pruebas cutáneas pueden ser positivas, pero generalmente no son tan útiles como las pruebas serológicas específicas.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Inmunología de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambikn la Parte X: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

TOLERANCIA La tolerancia es la ausencia de una respuesta inmunológica específica; es decir, no se produce ninguna respuesta inmune ante determinados antigenos, aunque el sistema inmune Funciona correctamente. En general, los antigenos que están presentes durante el periodo embrionario se consideran «propios»y no estimulan una respuesta inmune. La ausencia de una respuesta inmune en el feto se debe a la deleción de las células precursoras de células T autorreactivas en el timo (Fig. 66- 1). Por otro lado, los antígenos que no están presentes durante el proceso de maduración, es decir, que aparecen por primera vez cuando nuestro organismo es inmunológicamente maduro, se consideran como «no propios» y suelen desencadenar una respuesta inmune. Aunque tanto las células T como las células B participan en la tolerancia, la tolerancia de las células T es la que tiene un papel más importante.

Tolerancia de las células T El proceso mediante el cual los linfocitos T adquieren la capacidad de distinguir entre «propio» y uno propio» tiene lugar en el timo del feto (véase el Capítulo 58). Este proceso, denominado deleción donai, implica la destrucción de las células T (uselección negativa») que reaccionan contra antfgenos (sobre todo proteinas del MHC propio) presentes en el feto. (Si se inyectan sustancias exógenas en los primeros estadios del desarrollo del feto, serán reconocidas como propias.) Las células autorreactivas mueren mediante un proceso de muerte celular programada denominado apoptosis. La tolerancia contra los antígenos propios adquirida en el timo se denomina tolerancia central, mientras que la tolerancia adquirida fuera del timo se denomina tolerancia periférica. La tolerancia periférica es necesaria porque algunos antigenos no llegan al timo y, por lo tanto, algunas de las células T autorreactivas no son destruidas en el timo. Existen varios mecanismos implicados en la tolerancia periférica: algunas células T autorreactivas son destruidas, algunas no son activadas, y otras son reprimidas por células T reguladoras que producen citocinas inhibidoras. La anergia d o n a es el término que se utiliza para describir a las células T autorreactivas que no se activan porque no se produce una coestimulación adecuada

(Fig. 66-2). La ignorancia donal hace referencia a u las T autorreactivas que ignoran antigenos propios. E células autorreactivas pueden ignorar los antigenos 1 que están físicamente separadas de ellos, como por la rrera hematoencefálica, o pueden ignorarlos porque antigenos se encuentran en cantidades muy pequeña Aunque las células T andrgicas clonales no son f cionales, pueden volverse funcionales e iniciar una en medad autoinmune si cambian las condiciones dura la vida adulta. El mecanismo de la anergia clonal incl la presentación incorrecta del antigeno, lo que condui la incapacidad de producir interleucina-2 (IL-2). La 1 sentación incorrecta del antigeno tiene lugar cuandc ~roduceuna alteración en las «señales coestimulador por ejemplo, puede que no se produzca suficiente IL que las protefnas de la superficie celular, como las pm nas CD28 en las cdlulas T y las proteínas B7 en las u las B, no interaccionen correctamente, lo que provoc no activación de la ruta de transducción de señal via proteinas ras. Por ejemplo, la protefna inhibidora CT de la superficie de las cdulas T puede desplazar la protc CD28 e interaccionar con B7, incapacitando asf la a vación de las células T. Además. B7 es una ~roteina ducible, y la incapacidad de ind;cir cantidaoes sufici tes de B7 puede provocar anergia. Del mismo modo, proreinas coestimuladoras CD40 en la cdlula 1 CD40L en la cdlula T también pueden interaccionar correctamente. La ausencia de señales coestimuladoras suele ocu cuando se produce una respuesta inflamatoria ins ciente en el lugar de la infección. La presencia de mic organismos estimula la producción de citocinas, que tencian la inflamación, como el TNF y la IL-1. embargo, si la respuesta inflarnatoria es insuficiente decir, si el efecto adyuvante de las citocinas es ins ciente, las cdlulas T perecerán en lugar de activarse. P

Tolerancia de las celulas B Las células B también se vuelven tolerantes a los ant nos propios mediante dos mecanismos: 1) la delec donal, que probablemente se produce mientras las u las precursoras de las células B se encuentran en la I dula ósea, y 2) la anergia clonal de las células B, qw produce en la periferia. Sin embargo, la tolerancia en ctlulas B no es tan completa como en las células T, t

TOLERANCIA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

1 467

# - - S

, \

Dos dlulas T inmaduras

(A y B) con distintos

receptores antigéniccw

Unión de un antlgeno propio a la dlula T A en el timo pero no a la célula T B

.-celular - _ - -,

,I

/

Muerte de la cdlula T A autorreactiva; supervivencia de la c6lula T B que reacciona contra antfgenos extraiíos

Figura 66-1. Producción de la tolerancia de las c6lulasTen el timo.

como se deduce del hecho de que la mayoria de las enfermedades autoinmunes se tratan con anticuerpos.

elevadas o demasiado pequeñas de antfgeno pueden causar tolerancia en vez de una respuesta inmune.

La capacidad de un antigeno para inducir tolerancia y no una respuesta inmune viene determinada principalmente por los siguientes factores:

La inyección de grandes dosis de po1isac;úidos purificados o de polimeros de aminoácidos causa una «parálisis inmunitarian ausencia de A continuación se detallan otros aspectos de la inducción o del mantenimiento de la tolerancia:

1) La madurez inmunológica del hospedador; por ejemplo, durante el periodo neonatal, los animales son inmunológicamenteinmaduros y no responden apropiadamente a los antfgenos extraños (los neonatos aceptarán doinjertos que serian rechazados por animales adultos). 2) La estructura y la dosis del ancigeno; por ejemplo, una molécula simple induce la tolerancia más rápidamente que una molécula compleja, y dosis demasiado

1) Las células T se vuelven tolerantes más rápidamente y permanecen así durante más tiempo que las cClulas B. 2) La administración de un antigeno que produce reacciones cruzadas tiende a suprimir la tolerancia. 3) La administración de fármacos inmunodepresores potencia la tolerancia, como en aquellos pacientes que han recibido un trasplante de 6rgano.

INDUCCI~NDE LA TOLERANCIA

I

Fgura 6 2 . Anergia clonal en el exterior del tim0.A: La protelna 87 en la célula presentadora de antlgeno interacciona ,can CD28 de la celulaT auxiliar, lo que produce la activación de la celula T auxiliar. B: No se produce protelna 87 en la elula presentadora de antlgeno;asi,CD28 de la célula T auxiliar no genera tina setial coestimuladora.5e produce anergia de la célulaT auxiliar a pesar de la interacción del receptor de la cblula T (TCR) con el epltopo.

4) La tolerancia se mantiene mejor si el antígeno ante el cual el sistema inmune es tolerante sigue estando presente.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES Un individuo adulto suele manifestar tolerancia contra los antígenos tisulares que estaban presentes durante el período fetal y que son reconocidos como «propios». Sin embargo, en determinadas circunstancias, la tolerancia puede perderse y pueden producirse reacciones inmunes contra antígenos propios, causando las enfermedades autoinmunes. La etapa más importante en la aparición de una enfermedad autoinmune es la activación de las células T auxiliares (CD4) autorreactivas. Estas cCIulas Th-1 o Th-2 autorreactivas pueden inducir reacciones autoinmunes celulares o humorales, respectivamente. Tal y como se describe en la Tabla 66- 1, la mayoría de las enfermedades autoinmunes están mediadas por anticuerpos (humorales).

Factores genéticos Muchas de las enfermedades autoinmunes presentan una notable incidencia familiar, lo que sugiere una predisposición genCtica de estos trastornos. Algunas enfermedades están asociadas a determinadas combinaciones de ge-

nes de los antígenos leucocíticos humanos (HLA), especialmente de genes de la clase 11. Por ejemplo, la artritis reumatoide se produce predominantemente en individuos que poseen el gen HLA-DR4. La espondilitis anquilosante tiene una probabilidad de manifestarse 100 veces superior en aquellos individuos que poseen el gen HLA-B27, un gen de la clase 1, que en aquellos individuos que no lo poseen. Existen dos hipótesis que intentan explicar la relación entre determinados genes HLA y las enfermedades autoinmunes. La primera postula que estos genes codifican proteínas del M H C de clase 1o de clase 11 que presentan autoantígenos con mayor eficiencia que las proteinas del M H C que no están asociadas con enfermedades autoinmunes. La segunda hipótesis postula que las celulas T autorreactivas escapan a la selección negativa en el timo porque se unen debilmente a estas proteínas del MHC de clase 1o de clase 11 en la superficie del epitelio tímico. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el que un individuo desarrolle o no una enfermedad autoinmune es claramente multifactorial, ya que existen individuos que poseen genes que predisponen al desarrollo de determinadas enfermedades multifactoriales pero que nunca las llegan a desarrollar; por ejemplo, muchos de los individuos que poseen el gen HLA-DR4 no desarrollan artritis reumatoide. Es decir, los genes HLA parece que son

Tabla 66-1. Enfermedades autoinmunes importantes.

Anticuerpos contra receptores

Miasteniagrave Enfermedadde Graves Diabetes resistentea la insulina Miasteniade Lambert-Eaton

Receptor de la acetilcolina ReceptorTSH' Receptor de la insulina Receptor del canal del calcio ---------------------------------------------------------------------------------------Anticuerpos contra componentescelulares que no son receptores

Lupus eritematoso sistemico Artritis reumatoide2 Fiebre reumática Anemia hemolltica Púrpura trombocitopénica idiopática Slndrome de Goodpasture Anemia perniciosa Tiroiditisde ~ashimoto' Diabetes mellitus independiente de la insulina2 Enfermedadde Addison Glomerulonefritisaguda Periarteritisnudosa Slndrome de Guillain-Barre Granulomatosis de Wegener Penfigo

dsDN4 histonas IgG en las articulaciones Tejido cardlacoy de las articulaciones Membrana de los glóbulos rojos Membrana de las plaquetas Membranas basales de los riñones y de los pulmon Factor intrlnsecoy c&lulasparietales Tiroglobulina C6lulas de los islotes Corteza adrenal Membrana glomerular basal Arterias pequeñasy medianas Mielina Enzimas citoplásmicas de los neutrófilos Desmoglelna en las uniones de la piel

Encefalomielitisalergica

La reaccióncontra la mielina causa desmielinización de las neuronas del cerebro

---------------------------.------*---.-.------.--------..-----.----.-.-..---.-..-----Celular

Estas enfermedades desencadenan a la vez respuestashumorales y celularessignificativas.

TOLERANCIA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

esenciales en las enfermedades autoinmunes, pero no son el único factor determinante. En general, las enfermedades relacionadas con el M H C de clase 11, como la artritis reumacoide, la enfermedad de Graves (hipertiroidismo), y el lupus eritematoso sistémico, se producen sobre todo en las mujeres, mientras que las enfermedades relacionadas con el M H C de clase 1, como la espondilitis anquilosante y el síndrome de Reiter, tienen lugar principalmente en los varones.

Factores hormonales Aproximadamente el 90 % d e todas las enfermedades autoinmunes se presentan en las mujeres. Aunque todavía se desconoce la causa de esta relación can desigual, existen algunas evidencias en modelos animales de que los estrógenos pueden alterar el repertorio de células B y potenciar la formación de anticuerpos contra el DNA. Ciinicamente, la observación de que el iupus eritematoso sistémico aparece o empeora durante el embarazo (o inmediatamente después del parto) refuerza la hipótesis de que las hormonas juegan un papel esencial en la predisposición de las mujeres a las enfermedades autoinmunes.

Factores ambientales Existen varios agentes ambientales que provocan enfermedades autoinmunes, la mayoría de los cuales son bacterias o virus. Por ejemplo, la faringitis causada por Streptococmpyogenes predispone a padecer fiebre reumática. En la Tabla 66-2 se describen otros ejemplos. Aunque todavía son especulaciones, se piensa que los microorganismos de la flora normal del intestino participan en la generación de enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Determinadas infecciones causan enfermedades autoinm u n a en los animales (p. ej., la infección por el virus Coxsackie causa diabetes de tipo 1en los ratones), pero estas infecciones no se consideran una causa de enfermedades autoinmunes en los seres humanos. Tambitn se consideran estímulos ambientales algunos &macos, como la procainamida, que causa lupus eritematoso sistémico, y varios med e s pesados, como el oro y el mercurio, que causan enfermedades autoinmunes en animales de laboratorio. Existen dos mecanismos principales mediante los cuales los factores ambientales pueden causar una enfermedad autoinmune. Uno de ellos es el mimetismo molecular, que propone que los agentes infecciosos poseen antigenos que desencadenan una respuesta inmune que también reacciona con componentes de las células humanas. El otro mecanismo propone que el daño tisular libera antigenos inuacelulares (aislados) que desencadenan una respuesta inmune. Estos mecanismos describen más detalladamente en la próxima sección. En resumen, el modelo actual es que las enfermedades autoinmunes tienen lugar en individuos 1) con una predisposición genética determinada por sus genes M H C y 2) que se encuentran expuestos a un agente am-

1 469

Tabla 66-2. Infecciones microbianas asociadas con las enfermedades autoinmunes. Microorganismo

Enfermedadautoinmune

---------------------------------*-----------------------------------------------------

l . Bacterias Streptococcuspyogenes

Fiebre reumática

Campylobacterjejuni

Slndrome de Guillain-Barre

Escherichiacoli

Cirrosis biliar primaria

Chlamydia trachomatis

Slndrorne de Reiter

Especies de Shigella

Slndrome de Reiter

Yersinia enterocolitica

Enfermedad de Graves

Borrelia burgdorferi

Artritis de Lyme

-------------*-----------*-----------*-----.---------------------.---------------------

2. Virus

Virus de la hepatitis B'

Esclerosis múltiple

Virus de la hepatitis C

Crioglobulinerniamixta

Virus del sarampión

Encefalitisalergica

Virus Coxsackie ~3~

Miocarditis

Coxsackievirus 64'

Diabetes mellitus de tipo 1

Citomegalovirus

Esclerodermia

Virus de la leucemia humana de c6lulasT

Mielopatia asociada al HTLV

l Otros virus, como el virus de Epstein-Barr,el herpesvirus-ó, el virus de la gripe A y el virus del sarampión tambien pueden estar implicados en la esclerosis múltiple. En la actualidad no se ha identificado definitivamente ningún virus como el estimulo ambiental que desencadena esta enfermedad. El virus coxsackie infecta y destruye los miocitos cardíacos, causando los slntomas agudos, pero la fase final se debe a la adhesi6n de las c6lulasT citot6xicas a los miocitos. Causa diabetes mellitus en los ratones, pero se desconoce si tambien es una causa en los seres humanos.

biental que desencadena una respuesta inmune caracterizada por establecer reacciones cruzadas contra algún cornponence de los tejidos sanos. Además, como el número de enfermedades autoinmunes aumenta con la edad, se piensa que la disminución en el número de ctlulas T reguladoras podria ser otro factor importante, ya que esta disminución permitiria que las células T autorreactivas proliferaran y causaran enfermedad.

Mecanismos A continuación se describen los principales mecanismos propuestos para la autoinmunidad.

A. MIMETISMO MOLECULAR Varias bacterias y virus constituyen una hence de antigenos que puede causar reacciones cruzadas y que desenca-

denan la activación de dlulas T o dlulas B autorreactivas. Por ejemplo, el síndrome de Reiter tiene lugar en las infecciones por Sh&cUa o Cbkzmydia, y el síndrome de Guillain-Barre aparece tras las infecciones por Gmpyhbacter. Se utiliza el concepto de mimetismo molecular para explicar este fenómeno; es decir, los estímulos ambientales son tan parecidos (mimetizan) a un componente del cuerpo que, cuando se desencadena una respuesta inmune contra el antígeno, se establecen reacciones cruzadas contra el componente del cuerpo. Uno de los ejemplos mejor caracterizados del mimetismo molecular es la relación que existe entre la proteína M de S. pyogenes y la miosina del músculo cardíaco. Los anticuerpos contra determinadas protefnas M establecen reacciones cruzadas con la miosina cardiaca, lo que origina la fiebre reumática. Una evidencia adicidnal que reherza la hipótesis del mimetismo molecular es el descubrimiento de que existen secuencias ideiticas de aminoicidos en determinadas proteínas víricas y en determinadas proteínas humanas. Por ejemplo, existe una secuencia idkntica de seis aminoácidos en la polimerasa vírica de la hepatitis B y en la proteína básica de la mielina humana.

B. ALTERACI~N DE PROTE~NASNORMALES Los fármacos pueden unirse a proteínas normales y convertirlas en inmunógenas. El lupus eritematoso sistkmico inducido por la procainamida constituye un ejemplo de este mecanismo. C. LIBERACI~N DE ANTfGENOS AISLADOS Determinados tejidos, como el esperma, el sistema nervioso central o el cristalino y la úvea del ojo, están aislados, de manera que sus antígenos no están expuestos al sistema inmune. Estos tejidos se conocen como sitios inmunolbgicamente privilegiados. Cuando estos antígenos entran accidentalmente en el torrente circulatorio, por ejemplo, cuando se produce una lesión, desencadenan respuestas humorales y celulares, produciendo aspermatogknesis, encefalitis, o endolftalmitis, respectivamente. El esperma, en concreto, tiene que encontrarse en un sitio aislado, inmunológicamente privilegiado, ya que se desarrolla una v a se ha alcanzado la madura inmunológica, y normalmente no se encuentra sujeto al ataque del sistema inmune. Los antigenos intracelulares, como el DNA, las histonas y las enzimas mitocondriales, suelen estar aisladas del sistema inmune. Sin embargo, las infecciones bacterianas o viricas pueden dañar las dlulas y provocar la liberación de estos antigenos, que desencadenan una respuesta inmune. Una v a estos anticuerpos han sido desarrollados, se formarán inmunocomplejos y aparecerán síntomas de enfermedad autoinmune si persiste la liberación de los antigenos. Las radiaciones y determinados productos químicos también pueden dañar las dlulas y causar la liberación de los componentes intracelulares aislados. Por ejemplo, se ha descrito que la luz solar estimula las erup-

ciones cutáneas en aquellos individuos que padecen lupus eritematoso sistkmico. Se cree que la radiación ultravioleta daña las células, causando la liberación del DNA y las historias, los principales antigenos implicados en esta enfermedad.

D. DISEMINACI~N DE EP~TOPOS La diseminación de epítopos es el termino que se utiliza para describir la exposición inicial de autoantigenos aislados que se produce cuando una infección vfrica causa daños celulares. Estos autoantfgenos que se presentan por primera v a ante el sistema inmune estimulan células T autorreactivas causando enfermedades autoinmunes. En un modelo animal, la infección con un virus encefalomielítico causó una enfermedad parecida a la esclerosis múltiple. Es importante destacar que las celdas T autorreactivas estaban dirigidas contra los antígenos celulares, y no contra los antígenos del virus.

Enfermedades La Tabla 66-1 describe varias de las enfermedades autoinmunes más importantes en hnción del tipo de respuesta inmune que las causa y de las dianas afectadas por la enfermedad autoinmune. A continuación se describen, de forma más detallada, algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes. A. ENFERMEDADES DONDE BASICAMENTE

56~0 PARTICIPA UN ÚNICO &GANO O TIPO CELULAR

1. Encefaütis al6rgica- Uno de los ejemplos más importantes de encefaiitis alkrgica tiene lugar cuando se inyecta a un individuo una vacuna contra la rabia obtenida de cerebro de conejo. La respuesta inmune contra la mielina extrafia de la vacuna establece reacciones cruzadas con la mielina humana, lo que produce inflamación cerebral. Aunque poco frecuente, esta enfermedad es muy grave, y en los Estados Unidos ya no se utilizan vacunas contra la rabia obtenidas de cerebro de conejo (véase el Capítulo 39). Tambikn puede producirse encefalitis alkrgica en determinadas infecciones víricas, como el sararnpión o la gripe, o en inmunizaciones contra estas infecciones. Estas reacciones son poco frecuentes y se desconocen los mecanismos que las activan. En el laboratorio es posible reproducir la encefalitis alkrgica inyectando proteína básica de mielina en el cerebro de un roedor, iniciándose así una respuesta celular que conduce a la desmielinización. 2. Esderosis múltiple- En esta enfermedad, las c6lulas T autorreactivas y los macrófagos activados causan desmielinización de la sustancia blanca del cerebro. Se cree que el estímulo que activa las dlulas T autorreactivas es una infección vfrica, pero hasta la fecha no se ha conseguido identificar ningún virus. Las manifestaciones de la esderosis mliltiple aumentan y disminuyen de forma característica y afectan a las funciones sensitivas y motoras. Se observan placas en la sustancia blanca si se realiza una

TOLERANCIA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES 1 47 1 resonancia magnetita. En la mayoria de los pacientes se encuentran bandas oligoclonales de IgG en el liquido cefalorraquídeo. Los fármacos inmunosupresores, como prednisona, metotrexato o interferón B, reducen la gravedad de algunos de los síntomas. 3. Tiroiditis crónica- Cuando se invectan animales con material de la glándula tiroidea, estos desarrollan inmunidad celular y humoral contra los antigenos tiroideos y la tiroiditis crónica. Los seres humanos que padecen tiroiditis crónica de Hashimoto presentan anticuerpos contra la tiroglobulina, lo que sugiere que estos anticuerpos pueden provocar una respuesta infiamatoria que causa la fibrosis de la glándula. 4. Anemias hemolíticas, trombocitopenias y grandocitopenias- Algunos de estos trastornos se atribuyen a la unión de los anticuerpos a la superficie de las ctlulas, lo aue causa la destrucción celular. La anemia ~erniciosa está causada por anticuerpos contra el factor intrínseco, una proteína secretada por las ctlulas parietales del estómago que facilita la absorción de la vitamina Blz. La púrpura trombocitopCnica idiopática está causada por anticuerpos contra las plaquetas. Las plaquetas recubiertas con anticuerpos son destruidas en el bazo o lisadas por el complejo de ataque a la membrana del complemento. Algunos fármacos, que actúan como haptenos, se v forman un «neounen a la membrana de las ~laauetas 1 antígenon que induce la actividad citotóxica de los anticuerpos, provocando la destrucción de las plaquetas. Este efecto lo pueden causar las penicilinas, la cefalotina, las tetraciclinas, las sulfonamidas. la isoniazida v la rifam~icina, así como otros fármacos que no son antimicrobianos. El mismo mecanismo lo encontramos en la anemia hemolitica autoinmune causada por las penicilinas y por las cefalosporinas. 5. Diabetes meiiitus dependiente de insulina (Tipo 1) (IDDM, del inglts iinulin-dependent diabetes mellitus)En esta enfermedad, las células T autorreactivas destruyen los islotes de cklulas del páncreas. El antigeno principal contra el cual las cClulas T dirigen su ataque es la enzima de los islotes, la descarboxilasa del ácido glutámico. Se ha descrito aue la infección con el virus coxsackie B4 desencadena h IDDM en ratones, aunque todavia no se ha demostrado aue sea la causa de la diabetes humana. Hay una secuencia de seis aminoácidos en común entre una proteina del virus coxsackie y la descarboxilasa del ácido glutámico. Tambitn se producen anticuerpos contra varios antigenos de las ctlulas p, aunque las cdlulas T son las responsables de la mayor parte de los daños. 6. Diabetes resistente a insdina, miastenia erave e hia pertiroidismo (enfermedad de Graves)- En estas enfermedades tienen un papel esencial los anticuerpos contra receptores. Se ha demostrado que, en la diabetes resistente a insulina, los anticuer~oscontra los recemores de insulina interfieren en la interacción con la insulina. En la miastenia grave, que se caracteriza por una acentuada debilidad muscular, se encuentran anticuerpos contra los receptores de acetilcolina de las uniones neuromusculaL

res en el suero. La debilidad muscular tambitn se produce en el síndrome de Lambert-Eaton, en el cual se forman anticuerpos contra las proteinas de los canales del d c i o . Algunos de los pacientes con enfermedad de Graves presentan anticuerpos circulantes contra los receptores de la tirotropina que, cuando se unen a estos receptores, emulan la actividad de la tirotropina y estimulan la glándula tiroidea para que produzca más tiroxina. 7. Síndrome de Guillain-Barré- Esta enfermedad es la causa más común de parálisis aguda en los Estados Unidos. Aparece después de varias enfermedades infecciosas, como enfermedades viricas (p. ej., infecciones del sistema respiratorio superior, infecciones por el VIH y mononucleosis causada por el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus) y diarrea causada por Campylobacter jquni. Se producen anticuerpos contra la mielina que causan una polineuropatía desmielinizante. Los sintomas principales son los de una parálisis ascendente de progresión rápida. El tratamiento consiste en la administración intravenosa de inmunoglobulinas o plasmaferesis. 8. PCnfigEl ptnfigo es una enfermedad cutánea caracterizada por la aparición de ampollas. La causan anticuerpos contra la desmogleína, una proteína de los desmosomas que forma las uniones entre las celulas epiteliales de la piel. Cuando se rompen estas uniones, los espacios entre las ctlulas se llenan de liquido, formándose una ampolla. Un tipo de pénfigo, el penfigo foliáceo, es endtrnico en las regiones rurales de America del sur, lo que refuerza la idea de que el estimulo ambiental que desencadena esta enfermedad es la infección con un patógeno endtmico. 9. Artritis reactiva- La artritis reactiva es una inflamación aguda de las articulaciones que aparece tras una infección con determinadas bacterias, aunque las articulaciones son esteriles; es decir, la inflamación es una «reacción»a la presencia de antígenos bacterianos en otra Darte del cuervo. La artritis reactiva se asocia con las infecciones entericas causadas por Shigelkz, Campylobacter, Salmonelkz v Yersinia.-v,con la uretritis causada Dor Chkzmydia trachomatis. La artritis suele ser oligoarticular v asimetrica. La infección bacteriana reced de a la artritis en unas pocas semanas. Aquellos individuos que son HLA-B27 positivos tienen una probabilidad superior de padecer artritis reactiva. Los antibióticos contra el microorganismo no tienen ningún efecto. Suelen utilizarse agentes antiinflamatorios. (El sindrome de Reiter incluye una artritis reactiva, pero este síndrome afecta a muchos órganos, y se describe en la sección siguiente.) 10. Enfermedad celíaca- La enfermedad celíaca (tambien conocida como e s ~ r ú eceliaco o entero~atíaDor gluten) se caracteriza por diarrea, distensión abdominal dolorosa, heces grasosas y perdida de peso. Los sintomas se inducen al ingerir gliadina, una proteina que se encuentra principalmente en el trigo, la cebada y el centeno. La gliadina es el antigeno que estimula el ataque de las ctlulas T citotóxicas contra los enterocitos, lo que provoca atrofia de las vellosidades. Si se sigue una dieta sin gluten se observa una notable mejoria.

B. ENFERMEDADES EN LAS QUE ESTAN AFECTADOS M~LTIPLESÓRGANOS (ENFERMEDADES SISTÉMICAS) 1. Lupus eritematoso sistkrni-En esta enfermedad se forman autoanticuerpos contra el DNA, las histonas, las proteínas nucleolares, y otros componentes del núcleo celular. Los anticuerpos contra el DNA de doble cadena constituyen la característica principal del lupus eritematoso sisttmico. Esta enfermedad afecta principalmente a las mujeres con edades comprendidas entre los 20 y los 60 años. Los individuos que poseen los genes HLA-DR2 o -DR3 tienen una mayor predisposición ai lupus eritematoso sistémico. En la mayoría de los pacientes se desconoce el agente que induce la producción de estos autoanticuerpos. No obstante, se sabe que existen dos fármacos, la procainamida y la hidralazina, aue causan esta enfermedad. La mayoría de las manifestaciones clinicas están causadas por inmunocomplejos que activan el complemento y, como consecuencia, dafian los tejidos. Por ejemplo, la erupción característica que aparece en las mejillas es el resultado de una vasculitis causada por el depósito de inmunocomplejos. La artritis y la giomerulonefritis que suelen acompañar al lupus eritematoso sistkmico también están causadas por &tos inmunocomplejos. Los inmunocomplejos que se encuentran en los glomérulos contienen anticuerpos (IgG, IgM o IgA) y el componente C3 del complemento, pero no fibrinógeno. Sin embargo, la anemia, la leucocitopenia y la trombocitopenia están causadas por anticuerpos citotóxicos, y no por los inmunocomplejos. El diaernóstico del luvus eritematoso sistkmico se ve " reforzado por la detección de anticuerpos antinudeares (ANA, del indés antinuckar antibodia) mediante vruebas con anti&erpos fluorescentes y prúebas ELISA con anticuerpos anti-DNA de doble cadena. Tambitn se detectan anticuerpos contra otros componentes nucleares, así como una disminución de los niveles del complemento. El tratamiento del l u ~ u seritematoso sisttmico varía en función de la gravedad de la enfermedad y de los órganos afectados. Generalmentese usan ácido acetilsalicílico, kmacos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides. 2. Artritis reumatoid-En esta enfermedad se forman autoanticuerpos contra IgG. Estos autoanticuerpos se denominan factores reumatoides y pertenecen a la clase IgM. La artritis reumatoide afecta principalmente a las mujeres con edades comprendidas entre los 30 y los 50 ahos. Aquellos individuos que poseen los genes HLA-DR4 tienen una mayor predisposición a la artritis reumatoide. Se desconoce el agente que induce estos autoanticuerpos. En el interior de las articulaciones inflamadas se infiltran células T, ctlulas plasmáticas, y macrófigos en la membrana sinovial, y el líquido sinovial contiene niveles altos de citocinas inflamatorias producidas por macrófagos, como el factor de necrosis tumoral (TNF), I L 1 e IL8. La manifestación clínica principal es la inflamación de las articulaciones pequeñas de las manos y de los pies.

Tambitn pueden verse implicados otros órganos, como la pleura, el pericardio y la piel. La mayoría de las manifGaciones ciinicas están caüsadas por inmuno~om~lejos que activan el complemento y, en consecuencia, dañan los tejidos. El diagnóstico de la artritis reumatoide está reforzado por la detección del factor reumatoide en el suero. El tratamiento de la artritis reurnatoide consiste en la administración de ácido acetilsalicílico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos inmunosupresores, o glucocorticoides. Tambikn se puede utilizar la terapia aniicitocinas, que consiste en la administración de Üna ~roteínade fusión formada ~ oelr rece~tordel TNF v el , hagmento Fc de la IgG humana (etane'rcept, Enbrel). El rece~torTNF soluble neutraliza el TNF.- aue es un me' a diador de la inflamación muy importante en la artritis reumatoide. El etanercept es especiaimente efectivo en combinación con el metotrexato en la disminución de la inflamación de la articulación en aquellos pacientes con una artritis reumatoide persistentemente activa. Los anticuerpos monoclonales infliximab (Remicade) y addimumab (Humira) son útiles en el tratamiento de la artri- ' tis reumatoide. Estos anticuerpos neutralizan el TNF, disminuyendo así la inflamación de la articulación. En la Tabla 62-1 se describe el infliximab, así como otros anucuerpos monoclonaies que tienen distintas aplicaciones : clinicas. 3. Fiebre reumhtica-las infecciones por estreptococos del grupo A suelen preceder al desarrollo de la fiebre reumática. En la patogenia de esta enfermedad suelen estar involucrados anticuerpos contra la proteina M de los estreptococos de grupos A que establecen reacciones cruzadas con la miosina del músculo cardiaco y de los tejidos de las articulaciones. 4. Síndrome de Reiter-Este síndrome se caracteriza por artritis, conjuntivitis y uretritis. Los cultivos de las regiones afectadas no revelan ningún agente responsable. La infección por cualquiera de los patógenos intestinales, como ShigeUa, Salmoneikz, Yminia y Campyhbactrr, asi 1 como por otros microorganismos, como Cbíamydia, predispone a esta enfermedad. La mayoría de los pacientes , son varones HLA-B27 positivos. Se desconoce la patoge nia de la enfermedad, pero los inmunocomplejos padrían tener un papel en ella. 5. Síndrome de Goodpasture-En este síndrome se forman autoanticuerpos contra el colágeno de las mernbranas basales de los rihones y de los pulmones. El sin* drome de Goodpasture (SG) afecta principalmente a los varones jóvenes, y aquellos individuos que poseen los ge nes HLA-DR2 tienen un mayor riesgo de padecer la ew fermedad. Se desconoce el agente que induce estos aute anticuerpos, pero el SG suele aparecer despu& de uns, infección vírica. Las manifestaciones principales son hematuria, pro& nuria y hemorragia pulmonar. Las manifestaciones d ú i i r r cas tienen su origen en anticuerpos citotóxicos que a&. van el complemento. Esta activación estimula la producción de C5a, la atracción de neutrófilos hacia e4

1

1

TOLERANCIA Y ENFERMEDADESAUTOINMUNES

1 473

lugar de la activación, y la liberación de enzimas que dañan los tejidos del riñón y de los pulmones. El diagnóstico del SG está refonado Dor la detección de anticuer~os y de complemento adheridos a las membranas basales mediante ~ r u e b a scon anticuer~osfluorescentes. Al ser una enfermedad de progresión rápida, a menudo mortal, debe tratarse d ~ i d a m e n t ev el tratamiento debe contemplar la sustitución del plasma para eliminar los anticuerDOS. asi como el uso de fármacos inrnunosu~resores. 6. Granuiomatosis de Wegener-La principal manifestación clínica de esta enfermedad es una vasculitis ueranulomatosa necrotizante que afecta sobre todo al sistema res~iratoriosu~eriore inferior, así como a los rifiones. LA manifestaAones clínicas m& frecuentes incluyen sinusitis, otitis media, tos, producción de esputo, y artritis. La glomerulonefritis es una de las características principales de esta enfermedad. El diagnóstico se basa en descubrir anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA, del ingles antineutrophil cytophmatic antibodies) en el suero del paciente. Tambien es efectiva la terapia inmunosupresora con ciclofosfamida y prednisona. 7. Otras enfermedades vascuiares del colágen+Esta categoria incluye otras enfermedades como la espondilitis anquilosante, que es muy común en aquellos individuos que tienen el gen HLA-B27, la polimiositis-dermatomiositis, la esclerodermia, la periarteritis nudosa y el síndrome de Sjogren.

nucleosidicos aue inhiben la síntesis de DNA en las celulas del sistema inmune. La terapia inmunosupresora debe administrarse con cautela, ya que existe el riesgo de que aparezcan infecciones oportunistas. Existen dos variantes de la terapia que no implican la supresión sistémica del sistema inmune: la administración de anticuer~oscontra el T N F v la administración del receptor soluble del TNF, que actúa como señuelo. Se ha demostrado aue el inflixirnab v el adalimurnab (anticuerpos contra el TNF), asi como el etanercept (receDtor del TNF), ,- meioran la inflamación de las articulaciones en la artritis reurnatoide. Algunas enfermedades autoinmunes mediadas Dor u anticuerpos, como el sindrorne de Guillain-Barre y la miastenia grave, pueden mejorar con la administración de plasmasféresis, que elimina los anticuerpos autoinmunes, o con dosis elevadas de IgG obtenidas de donantes sanos. Una hipótesis en relación con el mecanismo de acción de las dosis elevadas d e IgG intravenosas postula que estos anticuerpos se unen a los receptores Fc en la superficie de los neutrófilos y bloquean la adhesión de los inmunocomplejos que activan los neutrófilos. Otra hipótesis propone que el exceso de IgG satura el receptor FcRn en la superficie de las celulas endoteliales vasculares, que acelera el catabolismo de las IgG, reduciendo así los niveles de anticuerpos autoinmunes.

Tratamiento

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA

. '

Conceptulamente, el tratamiento de las enfermedades autoinmunes se basa en reducir suficientemente la respuesta inmune del paciente para eliminar los síntomas. Los corticosteroides, como la prednisona, son los fármacos de elección para el tratamiento de estas enfermedades, y se les pueden añadir antimetabolitos, como la azatioprina y el metotrexato. Estos últimos son análogos

Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Inmunología de la Parce X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese cambien la Parte XI: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

Inmunidad tumoral ANT~GENOSASOCIADOS A TUMORES Los animales que padecen un tumor maligno inducido por virus o químicamente pueden desarrollar resistencia contra ese tumor y provocar su regresión. En el proceso de transformación neoplásica se desarrollan nuevos antígenos en la superficie celular, denominados antígenos asociados a tumores (TAA, del ingles tumor-associated ant&em), que son reconocidos por el hospedador como «extraños». En los tumores inducidos químicamente en animales de laboratorio, los antígenos asociados a tumores son muy específicos; es decir, las cClulas de un tumor tienen TAA diferentes de los de las cdlulas de otro tumor, incluso cuando estos tumores se encuentran en el mismo animal. Los tumores inducidos por virus, por otro lado, contienen TAA que establecen reacciones cruzadas unos con otros si han sido inducidos por el mismo virus. Los TAA en células tumorales inducidas por virus distintos no establecen reacciones cruzadas.

MECANISMO DE LA INMUNIDAD TUMORAL

e-

La respuesta celular ataca estas células tumorales uextraAas» y contiene su proliferación. Estas respuestas inmunes probablemente Funcionan como un sistema de vigilancia que detecta y elimina las nuevas lfneas clonales de células neoplásicas. En general, la respuesta inmune contra las cklulas tumorales suele ser débil, y experimentalmente se puede vencer con una dosis elevada de células tumorales. Algunos tumores pueden escapar a esta vigilancia mediante umodulación»; es decir, internalizando los antígenos de superficie de forma que no constituyan una diana para el ataque del sistema inmune. Las respuestas celulares inmunes que afectan a las células tumorales in vitro incluyen las células citoliticas naturales (NK), que actúan sin necesidad de anticuerpos; las cClulas citolíticas (K), que intewienen en la citólisis dependiente de anticuerpos (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos); las c6lulas T citotóxicas; y los macrófagos activados. No se conoce si estas respuestas inmunes Funcionan in vivo para evitar o para controlar los tumores. Los antígenos tumorales tambiCn pueden estimular el desarrollo de anticuerpos específicos. Algunos de estos anticuerpos son citotóxicos, pero otros, denominados anticuerpos bloqueantes, potencian el crecimiento tumoral, posiblemente bloqueando el reconocimiento de

los antígenos tumorales por parte del hospedador. Los tumores humanos que aparecen de forma espontánea pueden presentar nuevos antígenos de superficie contra los cuales el hospedador desarrolla anticuerpos citotóxicos y respuestas inmunes celulares. La estimulación de estas respuestas puede contener el crecimiento de determinados tumores. Por ejemplo, la administraci6n de la vacuna BCG (bacilo de Calmette-GuCrin, una micobacteria bovina) en los melanomas superficiales puede contribuir a la regresión parcial de estos tumores. TarnbiCn se está probando el uso de inmunomoduladores, como ' las interleucinas y los interferones. Una interleucina, el factor de necrosis tumoral-a (caquectina), es efectiva experimentalmente contra varios tumores sólidos (véase el Capítulo 58). Además, los linfocitos activados por la interleucina-2 (cClulas citolíticas activadas por linfocinas del inglés lymphokine-activated k i l k cefís) pueden ser útiles en la inmunoterapia contra el cáncer. Otra alternativa a la inmunoterapia contra el cáncer consiste en utilizar linfocitos de infiltración tumoral (TIL, del inglés tumor-infiltating lymphocytes). Esta alternativa se basa en la observación de que algunos turnores son infiltrados por linfocitos (cClulas NK y células T citotóxicas) que parecen intentar destruir las cClulas cancerígenas. Estos linfocitos se obtienen al extraer quirúrgb camente un cáncer, crecen en cultivos celulares hasta que se obtienen grandes cantidades de cClulas, se activan con interleucina-2, y se devuelven al paciente con la esperanza de que estos TIL atacarán y destruirán específicamente las cClulas cancerígenas.

[w,

Algunos tumores humanos contienen antígenos que n w malmente se encuentran en las células fetales pero no en las células adultas.

1) El antígeno carcinoembrionario circula en gr des cantidades en el suero de muchos pacientes que decen carcinoma de colon, páncreas, mama o hígado. encuentra en el intestino, el hígado y el páncreas del fe y en cantidades muy pequeñas en el suero normal. detección de este antígeno (mediante radioinmu análisis) no contribuye al diagnóstico pero pued útil en el tratamiento de estos tumores. Una ción en los niveles de este antígeno después de la quirúrgica sugiere que el tumor no se está ex

Por el contrario, un aumento de estos niveles en pacientes a los que se les ha extraido quirúrgicamente un carcinoma de colon sugiere recurrencia o diseminación del tumor. 2) La afafetoproteina se encuentra en grandes cantidades en el suero de pacientes con hepatoma y se utiliza como marcador para esta enfermedad. Se produce en el higado fetal y se encuentra en pequeñas cantidades en el suero normal. Sin embargo, es inespecífica; tambien aparece en otras enfermedades malignas y no malignas. Los anticuerpos monoclonales contra los antigenos nuevos de superficie de las células malignas (p. ej., los linfomas de células B) pueden ser útiles en el diagnós-

tico. Los anticuerpos monodonales conjugados con toxinas, como la toxina de la difteria o la ricina, un producto de la planta Rin'nus, pueden destruir las células tumorales in vitro y algún dla pueden ser útiles en la terapia contra el cáncer.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capítulo en la sección de Inmunologia de la Parte X: USMLE (Nacional Board), preguntas prácticas,. Consúltese cambitn la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

lnmunodeficiencia La inmunodeficiencia puede producirse en cualquiera de los cuatro componentes principales del sistema inmune: 1) Las células B (anticuerpos); 2) las células T; 3) el complemento; y 4) los fagocitos. Las deficiencias pueden ser congénitas o adquiridas (Tabla 68-1). Clínicamente suelen observarse infecciones recurrentes u o~ortunistas. Las infecciones recurrentes con bacterias piógenas, como estafilococos, indican una deficiencia de células B, mientras que las infecciones recurrentes por determinados hongos, vims o protozoos indican una deficiencia de cClulas T.

linas, ya que estos pacientes podrían desarrollar anticuerpos contra las IgAs extrañas y, mediante reacciones cruzadas, eliminar sus ya de por sí bajos niveles de IgA. Aquellos individuos con deficiencia selectiva de IgM o deficiencia de una o más de una de las distintas subclases de IgG, también sufren infecciones recurrentes senopulmonares causadas por bacterias piógenas como S. pneumoniae, H. injluenzae o Staphyiococcus aureus.

Deficienciasde células T A. APLASIA TfMICA (S~NDROMEDE DIGEORGE) Un déficit de células T provoca la aparición de varias in-

Deficiencias de células B A. HIPOGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X (AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON) Se observan niveles muy bajos de todas las inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) y virtualmente una ausencia de células B en chicos jóvenes; las hembras portadoras son inmunológicamente normales. Se encuentran celdas pre-B, pero estas no son capaces de diferenciarse en células B. Esta incapacidad se debe a una mutación en el gen que codifica la tirosina cinasa, una proteína esencial para la transducción de la señal. La inmunidad celular es relativamente normal. Clínicamente aparecen infecciones bacterianas piógenas recurrentes, como otitis media, sinusitis y neumonía causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophifus injluenzae, a los 6 meses de vida, cuando los anticuerpos maternos ya no confieren ninguna protección. El tratamiento con gammaglobuiinas reduce el número de infecciones. B. DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE INMUNOGLOBULINAS La deficiencia de IgA es la más común de este tipo de deficiencias; las deficiencias de IgG e IgM son poco frecuentes. Aquellos pacientes con una deficiencia de IgA padecen infecciones recurrentes del seno y de los pulmones. (No obstante, algunos individuos con deficiencia de IgA no padecen infecciones frecuentes, posiblemente debido a que sus niveles de IgG e IgM les confieren cierto grado de protección.) La causa de la deficiencia de IgA ~ u e d ser e la inca~acidadDara cambiar el gen de la cadena pesada, ya que los niveles de IgG e IgM son normales. Aquellos pacientes que sufren una deficiencia de IgA no deberían ser tratados con preparaciones de gammaglobu0

fecciones víricas, fúngicas o causadas por protozoos, muy pronto en la vida de los niños afectados. La neumonía causada por Pneumocystis carinii y el muguet causado por C a n d i h afbicans constituyen dos de las infecciones más comunes entre estos pacientes. La producción de anticuerpos puede disminuir o permanecer normal. Si disminuye, pueden aparecer infecciones graves causadas por bacterias piógenas. Ni el timo ni la glándula paratiroides pueden desarrollarse normaimente, como consecuencia de una anomalía en el tercer y el cuarto arco faríngeo. El síntoma visible más común suele ser la tetania por hipocalcemia, causada por el hipoparatiroidismo. Tambien son frecuentes otras anomalías congénitas. Un trasplante de timo fetal puede reconstituir la inmunidad de las células T.No se debe usar el timo de un niño mayor de 14 años, ya que podría producirse una reacción del injerto contra el hospedador.

B. CANDIDIASISMUCOCUTANEA

CR~NICA

En esta enfermedad, la piel y las membranas mucosas de los niños están infectadas con C. afbicans, que en los individuos inmunocompetentes es un miembro no patógeno de la flora normal. Estos niños padecen una deficiencia de células T específicas contra este microorganismo; las otras células T y las células B funcionan correctamente. El tratamiento consiste principalmente en la administración de firmacos antifúngicos.

C. SINDROMEDE HIPER IGM En este síndrome, muy pronto en la vida de los individuos afectados aparecen infecciones bacterianas piógenas recurrentes, muy parecidas a las observadas en la hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Los pacien-

I

I

Tabla 68-1. Principalesinmunodeficienciascongenitas. Componentesddlekms y

DefEdench rpdfiea

üefectomdewhi.

ManH$o(adone4dlRkss

nombrede la mknnedad -----.---------..-------------------------------.----.-.-------------------.----.--.----

Ligado al cromosoma X (DeBruton)

Ausencia de células 0; niveles muy bajos de 1s.

IgA selectiva

Niveles muy bajos de IgA.

Tirosina cinasa mutante.

Infeccionespiógenas.

Perdida del cambio de cadena Infeccionesen senos y pulmones. pesada. -----------------------.---------------------------------------------------------------. Célula T

Aplasia tlmica (De DiGeorge)

Ausencia de célulasT.

Desarrollo deficiente de los Infeccionesvíricas,fúngicas arcos farlngeos;no es una y por protozoos;tetania. enfermedad genética. ...------------.-.....---.-----------------------------------------------------------.-Candidiasismucocutánea crónica

Respuesta deficiente de las célulasT a Condida.

Desconocido.

Infecciones por Condida en la piel y en las membranas mucosas.

Combinada de c6lulasTy B

lnmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Deficiencia tanto en la función de las células T como en las células B.

Receptor de lL-2 defectivo, Infecciones bacterianas, víricas,fúngicas y por protozoos. ausencia de proteínas del MHC de clase II;o deficiencia de ADA o PNP. .................................................................................... ,-------------------------..--*---.--.-------------Complemento

Angioedema hereditario

Deficiencia del inhibidor de la proteasa C1.

Se genera demasiada C3a, C4a Y C5a.

Edema, especialmente edema larlnseo.

C3b

Insuficiencia de C3.

Desconocido.

Infeccionespiógenas,

especialmente por S. oureus. -.------------------.--------------------..----.------------------.-------------------C6,7,8

Insuficiencia de C6,7,8.

Desconocido.

Infecciones por Neisserio.

Enfermedad granulomatosa crónica

Actividad bactericida defectiva al no haber explosión oxidativa.

Actividad NADPH oxidasa deficitaria.

Infecciones piógenas, , especialmente por S. oureus.

tes tienen una gran concentración de IgM, pero muy poca IgG, IgA e IgE. Presentan niveles normales de células T y de c6lulas B. Aunque las manifestaciones principales de este sindrome consisten básicamente en aiteraciones en los anticuerpos, la mutación responsable se encuentra en el gen que codifica el ligando CD40 en las dlulas T colaboradoras CD4 positivas. Como resultado de esta mutación, las celdas T colaboradoras tienen un i defecto en la proteina de superficie (CD40L) que 1 interacciona con la proteina CD40 de la superficie de i ias ctlulas B. La im~osibilidadde interaccionar correctamente con CD40 no permite que las dlulas B cambien , la producción de IgM a ninguna de las otras clases de inmunoglobulinas. El tratamiento con gamrnaglobulinas diirninuye el número de infecciones.

1

D. DEFICIENCIA DEL RECEPTOR DE LA INTERLEUCINA-1 2 Aquellos pacientes con una deficiencia del receptor de la IL-12 padecen infecciones micobacterianas diseminadas. La ausencia del receptor evita que la I L 12 inicie una respuesta Th- 1, que es necesaria para contener las infecciones micobacterianas.

Deficiencias combinadas de células B y de cdlulas T A. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (IDCG) La deficiencia de células B y T provoca la aparición de infecciones recurrentes causadas por bacterias, virus, hongos y protozoos muy pronto en la infancia (a los tres

meses de vida). En algunos niños no se encuentran células B ni dlulas T; en otros, el número de dlulas es normal, pero no funcionan correctamente. Los niveles de inmunoglobulinas son muy bajos y tampoco se encuentran amígdalas ni ganglios linfáticos. La infección más frecuente en estos niños es la neumonía causada por Pneurnoqstk. Las infecciones causadas por C. albicam y por virus como el virus de la varicela zóster, el citomegalovirus y el virus sincitial respiratorio también son frecuentes y a menudo mortales. Éste es un grupo de enfermedades hereditarias causadas por un defecto en la diferenciación de una célula madre. Se clasifican en dos tipos: las ligadas al cromosoma X y las autosómicas. Las enfermedades ligadas al cromosoma X constituyen aproximadamente el 75 % de los casos. Algunos pacientes con IDCG ligada al cromosoma X tienen un defecto en el receptor de la IL-2 de las células T. Estos individuos no poseen la cadena y del receptor de la IL-2, que es esencial para el desarrollo de las células T. Ésta es la variante más común de IDCG en los Estados Unidos. Algunos pacientes con la variante autosómica presentan una mutación en el gen que codifica una tirosina cinasa denominada ZAP-70 que participa en la transducción de la señal en las células T. Otra variante autosómica presenta mutaciones en los genes de otra cinasa denominada cinasa Janus 3. Otros pacientes con una variante autosómica de IDCG tienen una mutación en los genes RAG-1 o RAG-2, que codifican las recombinasas que catalizan la recombinación del DNA para generar el receptor antigénico de las células T y el monómero de IgM en la célula B, que actúa como un receptor antigénico. Al tener la inmunidad tan deprimida, hay que evitar que estos niños se expongan a los microorganismos, generalmente encerrándolos en una «burbuja» de plástico. No se les debe administrar vacunas viricas atenuadas. Los trasplantes de médula ósea pueden restablecer la inmunidad. Los niños que padecen IDCG, al no rechazar los aloinjertos, no necesitan fármacos inmunosupresores en los trasplantes de médula ósea. Aquellos pacientes que tienen una ausencia hereditaria de adenosina desaminasa (ADA) y de purina nucleósido fosforilasa (PNP) pueden padecer una grave deficiencia de células B y de cklulas T, que causa IDCG, aunque algunos individuos sólo presentan una leve disfunción. La ausencia de estas enzimas se traduce en la acumulación de dATP, un inhibidor de la ribonucleotidil reductasa y, en consecuencia, disminuyen los precursores desoxirribonucleósidos trifosfato para la síntesis del DNA. Esta disminución reduce la formación de células precursoras de células B y de células T en la médula ósea. En estos casos, los trasplantes de médula ósea suelen ser útiles. Las inyecciones de ADA conjugada con polietilenglicol reducen la cantidad y la gravedad de las infecciones. Varios de los pacientes con deficiencia de ADA se han beneficiado de la terapia génica. Se permitió que un vector retrovírico que transportaba una copia normal del gen ADA infectase las células de la médula ósea de los

pacientes. El gen ADA funcionó en algunas de estas células y se mejoró la condición inmunitaria de los pacientes. Aauellos individuos con el síndrome del linfocito desnudo presentan los sintomas de la inmunodeficiencia combinada grave y son especialmente susceptibles a las infecciones viricas. Estos pacientes tienen proteínas deficientes del M H C de clase 1, de clase 11. o de ambas. Una de las causas más importantes de la incapacidad de estos individuos Dara sintetizar ~roteínasde clase 11 son las mutaciones que bloquean la síntesis de un factor de transcripción esencial para la slntesis del mRNA de las proteinas del MHC de clase 11. Una de las causas de la incapacidad para presentar ancigenos asociados a proteinas de la clase 1 son las mutaciones en el gen que codifica la protelna TAP (La proteína transportadora TAP se describe en la pág. 4 12.) I

B. S~NDROME DE WISKOTT-ALDRICH Este síndrome se caracteriza por infecciones piógenas recurrentes, eccema, y hemorragias causadas por trombocitopenia. Estos síntomas suelen aparecer durante el primer año de vida. Es una enfermedad ligada al cromosoma X y, por tanto, sólo aparece en los niños varones. El defecto principal de esta enfermedad es la incapacidad para desencadenar una respuesta de IgM contra los polisacáridos capsulares de las bacterias, como los del neumococo. Los niveles de IgG y de IgA son normales, pero la inmunidad celular es variable. Este defecto parece encontrarse en la incapacidad de las células T para proporcionar auxilio a las células B. El gen mutado codifica una proteina que participa en la polimerización de los fdamentos de actina. Los trasplantes de médula ósea pueden ser útiles.

C. ATAXIA-TELANGIECTASIA En esta enfermedad aparece ataxia (espasmos), telangiectasia (dilatación de los pequeños vasos sanguíneos de la conjuntiva y de la piel) e infecciones recurrentes a los dos años de edad. Es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en los genes que codifican enzimas de reparación del DNA. También es frecuente observar linfocitopenia y deficiencia de IgA. Todavía no se ha conseguido diseñar un tratamiento eficaz para corregir esta inmunodeficiencia.

Deficienciasdel complemento A. ANGIOEDEMAHEREDITARIO Ésta es una enfermedad autosómica dominante muy poco frecuente causada por una deficiencia del inhibidor de C1. En ausencia de este inhibidor, C 1 continúa actuando sobre C 4 generando C4a y, como consecuencia, componentes vasoactivos como C3a y C5a. Esto produce permeabilidad capilar y edema en varios órganos. El edema laringe0 suele ser mortal. Los fármacos esteroideos, como la oximetolona y el danazol, contribuyen a aumentar la concentración del inhibidor de C1.

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B. INFECCIONES RECURRENTES Aquellos pacientes con deficiencias de C1, C3 o C5, o de los últimos componentes del complemento C6, C 7 o C8, son más susceptibles a las infecciones bacterianas. Los pacientes deficientes en C3 son particularmente susceptibles a la sepsis causada por bacterias piógenas como S. aurew. Aquellos individuos cuyos niveles de C6, C 7 o C8 se encuentran disminuidos son especialmente susceptibles a las bacteriemias causadas por Neisseria meningitidis o Neissma gonorrhoeae.

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Los pacientes con deficiencias en C2 y C4 presentan enfermedades similares al lupus eritematoso sistemico o a otras enfermedades autoinmunes. La deficiencia en C2 es el defecto del complemento más común y suele ser asintomática.

Esta enfermedad poco frecuente se caracteriza por micciones oscuras (hemoglobinuria), especialmente al levantarse por la maííana. La hemoglobinuria se debe a la hemólisis mediada por el complemento. Esta enfermedad está causada por una deficiencia adquirida del factor acelerador de la degradación (DAF) en la superficie de los precursores de los glóbulos rojos, lo que provoca un aumento en la activación del complemento (véase el Capítulo 63). Estos pacientes tienen un defecto en el gen que mantiene a DAF y a otras proteinas ancladas en la membrana celular. No existe ningún tratamiento específico. Se puede administrar hierro para compensar la anemia, y la prednisona también puede ser útil.

Deficiencias de los fagocitos Los pacientes con esta enfermedad son muy susceptibles a las infecciones o~ortunistascausadas Dor varias bacterias y hongos, como S. aureur, bacilos gramnegativos, especialmente Serratia y Burkholderia, y AspwgillwfUmigatus. Suelen ser frecuentes las infecciones recurrentes con bacterias catalasa ~ositivas,como las causadas Dor los estafilococos; mientras que son muy poco comunes las infecciones con bacterias catalasa negativas, como las causadas " por los estreptococos. Las infecciones víricas, micobacterianas y las causadas por protozoos no suelen ser relevantes. En el 60-80 % de los casos esta enfermedad está ligada al cromosoma X v aDarece a los 2 años de edad. (En el resto de los pacientes esta enfermedad es autosómica.) La EGC está causada por un deficiencia en la actividad microbicida intracelular de los neutrófilos debida a la ausencia de actividad NADPH oxidasa (o enzimas similares). Los neutrófilos deficientes no producen per6xido de hidrógeno ni superóxidos (no se produce explosión oxidativa), y los microorganismos, aunque son fagocitados, no son destruidos. Las funciones de las célu-

las T v de las dlulas B suelen ser normales. En el laboratorio, el diagnóstico puede confirmarse mediante la ~ r u e b ade reducción del colorante nitroazul de tetrazolio o mediante la prueba de la diclorofluoresceina (DFC). La prueba DFC es la que proporciona más información de las dos, ya que el análisis se realiza mediante citometría de flujo, que proporciona información relacionada con la capacidad oxidativa de células individuales. Por ejemplo, en las madres de niños varones con EGC que son portadoras, la mitad de sus neutrófilos muestra una actividad oxidativa normal, ya que el cromosoma X que tiene la mutación está inactivado, mientras que la otra mitad no tiene actividad oxidativa, ya que en este caso se ha inactivado el cromosoma X que tiene el gen normal. Es importante realizar un tratamiento rápido y agresivo con los antibióticos adecuados. La quimioprofilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol puede reducir el número de infecciones. El interferón y reduce significativamente la frecuencia de infecciones recurrentes, probablemente porque aumenta la fagocitosis por macrófagos. El nombre de enfermedad eranulomatosa crónica tiene su origen en los granulomas diseminados que se observan en estos I~acientes.incluso en ausencia de una infección clínica aparente. Estos granulomas pueden Ilegar a ser suficientemente grandes como para causar la obstrucción del estómago, el esófago o la vejiga. Se desconoce la causa de estos granulomas. 2 '

En esta enfermedad autosómica recesiva aparecen infecciones piógenas recurrentes, principalmente causadas por estafilococos y estreptococos. Estas infecciones se producen porque los lisosomas de los neutrófilos no son capaces de fusionarse con los fagosomas y, en consecuencia, las enzimas lisosomales no pueden penetrar en el fagosoma y destruir los microorganismos fagocitados. Se observan grandes inclusiones granulares formadas por lisosomas anormales. Además, los neutrófilos no se comportan correctamente durante la quimiotaxis al tener microtúbulos deficientes. El gen mutado en esta enfermedad codifica una proteína citoplásmica que participa en el transporte de proteínas. La producción de peróxido de hidrógeno y de superóxido es normal, igual que las funciones de las células T y B. El tratamiento consiste en la administración de fármacos antimicrobianos. No existe ninguna terapia que sea útil para corregir este defecto de los fagocitos.

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Los pacientes que sufren este síndrome tienen abscesos estafilocócicos «fríos»', eccema, alteraciones esqueleticas y niveles aumentados de IgE. -

' *Frío. hace referencia a la ausencia de inflamación en las lesiones; es decir, las lesiones no están calientes ni enrojecidas.

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La principal alteración inmunológica es la no producción de interferón y por las celdas T colaboradoras, reducitndose asi la capacidad de los macrófagos para destruir bacterias. Esta alteración provoca un aumento del número de células Th-2 y, como consecuencia, un incremento en los niveles de IgE. Este aumento en los niveles de IgE provoca la liberación de histamina, que bloquea varios aspectos de la respuesta inflamatoria, y por eso aparecen los abscesos ufríos*. La histamina cambien inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos, otra de las características de este síndrome. El tratamiento consiste en la administración de fármacos antimicrobianos.

Calmette-Gudrin (BCG), la micobacteria atenuada de la vacuna BCG. Estos individuos presentan una mutación en el gen que codifica la porción de unión a ligando, o la porción de transducción de la sefiai, del receptor del interferón y. Estas mutaciones impiden la activación de los macrófagos y permiten la progresión de infecciones micobacterianas graves. Las alteraciones en la producción de la interleucina-12 o en el receptor de la interleucina12 provocan el mismo cuadro clínico.

D. S~NDROME DE DEFICIENCIA

Deficiencias de las celulas B

DE ADHESI~N

INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS

LEUCOCriARlA

Los pacientes con este síndrome padecen infecciones piógenas graves en edades muy tempranas, ya que tienen proteínas de adhesión deficientes (LFA-1) en la superficie de sus figocitos. h t a es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación en el gen que codifica la cadena de una integrina que media la adhesión. El resultado de esta mutación es que los neutrófilos se adhieren muy dtbilmente a las superficies de las celdas endoteliales y no se produce una correcta fagocitosis de las bacterias.

En esta enfermedad autosómica dominante, los pacientes tienen un número muy bajo de neutrófilos (menos de 2001mL) durante 3 a 6 días de cada ciclo de 2 1 días. Durante la fase neutrocitoptnica, los pacientes son susceptibles a infecciones bacterianas mortales, pero cuando el número de neutrófilos es normal.' los 1~acientesno son susceptibles. En estos pacientes se han identificado mutaciones en el gen aue codifica la elastasa de los neutrófilos, pero se desconoce cómo estas mutaciones contribuven a la naturaieza cíclica de esta enfermedad. Se ost tu la que la producción irregular del factor estimulador de colonias de granulocitos podria participar en el aspecto cíclico de la enfermedad. ~

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La deficiencia de mieloperoxidasa (ya sea causada por una disminución en la cantidad o en la funcionalidad) es bastante común, aunque tiene muy poca importancia clínica. Sorprendentemente, la mayoría de los pacientes con esta deficiencia no padecen un aumento significativo de enfermedades infecciosas. La mieloperoxidasa cataliza la producción de hipoclorito, que es un importante agente microbicida, de manera que seria esperable observar un aumento en las infecciones. No obstante, los otros mecanismos de destrucción intracelular no están alterados y podrían bastar para destruir los microorganismos figocitados.

G. DEFICIENCIA EN EL RECEPTOR DEL INTERFER~Ny Los pacientes con esta deficiencia tienen infecciones graves causadas por micobacterias atipicas o por bacilos de

Los pacientes con esta enfermedad presentan infecciones recurrentes causadas por bacterias piógenas, como sinusitis y neumonía causadas por S. pneumoniae y H. inf l u m e . Estas infecciones suelen aparecer en individuos de edades comprendidas entre 15 y 35 años. El númem de células B suele ser normal, pero se observa una importante disminución en la capacidad para sintetizar IgG (y otras inmunogiobulinas). La inmunidad celular tambidn suele ser normal. Se desconoce la causa de la disminución en la sintesis de IgG, pero parece que esta relacianada con una alteración en la estimulación de las células T. La administración mensual de gammagiobulina por. vía intravenosa reduce el número de infecciones.

La malnutrición puede reducir el aporte de aminoac' y, por lo tanto, disminuir la síntesis de IgG. Esta di nución predispone a la infección por bacterias piógen

Deficiencias d e células T Los pacientes con el síndrome de inmu adquirida (SIDA) padecen infecciones causadas por determinadas bacterias, vi protozoos (p. ej., Mycobacterium avium, herpesvi C. albicanr y l?j i m e a ] . Estas infecciones aparecen d a que el número de células T colaboradoras se en visiblemente reducido a causa de la infección con de la inmunodeficiencia humana (VIH, véase e tulo 45). Este virus infecta y destruye específicamen ctlulas que tienen proteínas CD4 como recepto superficie. La respuesta contra inmunizaciones u ficas es escasa; este fenómeno se atribuye a la la actividad de las células T colaboradoras. Lo con SIDA tarnbidn tienen una incidencia muy mores como los linfomas, que seguramente se perdida de la vigilancia inmune. Vease el Ca para más información en relación con el trat prevención.

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B. SARAMPI~N Los pacientes con sarampión tienen una supresión transitoria de la hipersensibilidad retardada que se manifiesta por la perdida de reactividad a la prueba de la PPD. En estos pacientes la tuberculosis quiescente puede volverse activa. Los individuos con sarampión tienen alterada la función de las cdlulas T, pero las inmunoglobulinas son normales.

Deficienciasdel complemento A. INSUFICIENCIA HEPATICA La insuficiencia hepática causada por la cirrosis alcohólica o por las hepatitis crónicas B o C, puede causar una disminución en la síntesis de proteínas del complemento en el hígado que permita la progresión de infecciones piógenas.

La malnutrición puede reducir el aporte de aminoácidos y, por lo tanto, disminuir la síntesis de proteínas del complemento en el hígado. Esta disminución predispone a la infección con bacterias piógenas.

Deficienciasde los fagocitos Los pacientes con neutrocitopenia presentan infecciones graves causadas por bacterias piógenas como S. a u m y S. pneumoniae, y por bacilos grarnnegativos. Un número de neutrófilos inferior a los 500lmL predispone a sufrir estas infecciones. Las causas más comunes de la neutrocitopenia son los fármacos citotóxicos, como los utilizados en la quimioterapia anticancerígena; la leucemia, en la cual la medula ósea está «abarrotada»de cClulas leucemicas; y la destrucción autoinmune de los neutrófilos. La ciprofloxacina se utiliza para prevenir las infecciones en los pacientes neutrocitopenicos.

Síndrome de fatiga crónica (síndrome de disfunción inmune y fatiga crónica) La manifestación principal en los pacientes con el síndrome de fatiga crónica (SFC) es una fatiga debilitante, persistente, que puede durar hasta 6 meses y que no desaparece con el reposo. Al ser un síntoma inespecífico, todas las otras causas de fatiga, incluyendo la fatiga física (p. ej., cáncer, enfermedad autoinmune e infección) y la psiquiátrica (p. ej., depresión y neurosis), así como el uso prolongado de fármacos (p. ej., tranquilizantes), deben ser descartadas. Se desconocen las causas del SFC; no se ha conseguido aislar ningún microorganismo responsable en estos pacientes. Se ha propuesto la existencia de una relación entre el SFC y la infección crónica por el virus de Epstein-Barr, pero todavia está pendiente de ser confirmada. Se observan similitudes entre los síntomas del SFC y los slntomas que aparecen cuando se administra interferón a o interleucina-2 a los pacientes. También se han descrito anomalias en varios de los componentes del sistema inmune, p. ej. la perdida de la reactividad en las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada y un aumento de las celulas T citotóxicas, pero no se ha conseguido ningún descubrimiento definitivo. No existe ninguna prueba de laboratorio específica para el SFC. La alternativa a la terapia pasa por tratar los síntomas. Los estudios realizados con varios fármacos antimicrobianos, como el aciclovir, el quetoconazol y la gammaglobulina, no han tenido ningún efecto.

PREGUNTAS PRACTICAS: USMLE Y EXAMENES DE LA ASIGNATURA Pueden encontrarse preguntas sobre los temas discutidos en este capitulo en la sección de Inmunología de la Parte X: USMLE (National Board), preguntas prácticas. Consúltese tambien la Parte Xi: USMLE (National Board), exámenes prácticos.

PARTE VIII Resúmenes de los microorganismos médicamente importantes

2611); y uso de tampones (predispone a padecer el síndrome del shock tóxico).

RESÚMENES DE LAS BACTERIAS DE IMPORTANCIA MÉDICA

Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias amarillas o doradas en agar sangre. Stapbylococcus aureus es coagulasa positivo; StaphylP coccus epidermdis es coagulasa negativo. Las pruebas serológicas no son útiles.

COCOS GRAMPOSITIVOS (CAP~TULO15) Staphylococcus aureus

Tratamiento-Para los aislados sensibles se usa bencilpc nicilina; para los resistentes se usan penicilinas resistentes a la B-lactamasa, como la nafcilina. Alrededor del 85% son resistentes a la bencilpenicilina. La mayoría de las m sistencias están mediadas por una p-]actamasa codificada en un plásmido. La resistencia a la nafcilina está causada por cambios en las proteínas de unión. Algunos aisladas son tolerantes a la penicilina. Han emergido cepas raras mistentes a la vancomicina.

~ermedades-~j-,scesos en muchos órganos, endocar&tis, gastroenteritis (intoxicación alimentaria), sindrome del shock tóxico, neumonia nosocomial, infecciones de las heridas quirúr icas, y sepsis. una de las causas más comunes de in ección en los seres humanos.

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Características-Cocos gram~ositivosformando %rupaciones. Coagulasa positivos. Catalasa positivos. La mayoria de aislados producen p-lactamasa.

Prevención-Para prevenir las infecciones de las heridas quirúrgicas se usa cefazolina. existe vacuna dispon& ble. Lavarse las manos reduce la propagación.

Hábitat y t~u1~misi611-SU principal hábitat es la nariz del hombre; tambien se encuentra en la piel humana. Transmisión a través de las manos.

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I

Patogenia-La lesión más común son los abscesos que contienen pus. Produce tres exotoxinas. La toxina del shock tóxico es un superantigeno y causa el síndrome del shock tóxico por estimulación de las cClulas T auxiliares Para que liberen grandes cantidades de linfocinas>esPecialmente IL-2. La entemtoxina, que causa las intoxicaciones alimentarias, tambitn es un superantígeno. Las intoxicaciones alimentarias tienen un ~eriodode incubaci6n corto porque la toxina está reformada en la comida. La toxina del síndrome de la piel esaidada es una proteasa que destruye la desmogleina de las uniones celulares de la piel. La proteina A es un factor de virulencia importante porque se une a la cadena pesada de la IgG y evita la activación del complemento. Los factores de predisposición a la infección incluyen heridas en la piel, cuerpos extraños, como las sururas; niveles de neurrófilos por debajo de 5001pL; uso de drogas intravenosas (predispone a padecer endocarditis del lado derecho del cora-

Staphylococcus epidermidis

Edermedades-Endocarditisen las

del corazón pmtesicas, infeccidn de las de caden, infecsid. de los cateteres intravSculara, infección de las derimdel liquido uf~orraquídeo,sepsis neonatal. Características-Cocos grampositivos formando agrupaciones. Coagulasa negativos. Catalasa positivos. Hábitat ysmisi6n-Forma de flora de la piel y las membranas mucosas humanas. Es ble que sean las cepas propias del paciente las que la infección, pero puede aparecer transmisión de perso a persona a través de las manos. Rtogenia-Las cepas productoras de glicocáiix se a ren bien a los cuerpos extraños, como los implantes p tésicos y los cateteres. Es un microorganismo poco vi 482

RESÚMENES DE LOS MlCROORGANlSMOS MÉDICAMENTE lento que causa enfermedad principalmente a pacientes inmunodeprimidos y a aquellos con implantes. Es la causa principal de infecciones nosocomiales. A diferencia de S. aureus, no se han identificado exotoxinas. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Grarn de un frotis y cultivo. Colonias blancas y no hemoliticas en agar sangre. Es coagulasa negativo. S. epidprmidis es sensible a la novobiocina, mientras que otros estafilococos coagulasa negativos, como S. sapropbytinrr, son resistentes. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamiento-Vancomicina más rifampicina o un aminoglucósido. Produce j3-lactamasas y es resistente a muchos antibióticos. Prevención-No cuna.

existen ni fármacos profilácticos ni va-

Staphylococcus saprophyticus Cocos grampositivos formando agrupaciones. Coagulasa negativos. Resistentes a la novobiocina, a diferencia de S. ppidermidis, que es sensible. Causa infecciones del aparato urinario comunes en mujeres jóvenes (pero E. coli es una causa mucho más común).

Streptococcuspyogenes (estreptococos del grupo A) Enfermedades-Enfermedades supurativas (productoras de pus), como faringitis y celulitis; enfermedades no supurativas (inmunológicas), como fiebre reumática y glomerulonefritis aguda. Características-Cocos grarnpositivos formando cadenas. Beta-hemoliticos. Catalasa negativos. Sensibles a bacitracina. Los estreptococos P-hemoliticos están subdivididos en grupos A, B, etc., por las diferencias en la antigenicidad del hidrato de carbono de su pared celular. Habitat y transmisión-Su hábitat es la garganta y la piel de los seres humanos. Transmisión por gotas respiratorias. Patogenia-Para las infecciones supurativas, la hialuronidasa (factor de propagación) media la propagación hacia el tejido subcutáneo que se observa en la celulitis; la toxina eritrogénica (un superantlgeno) causa el sarpullido de la escarlatina; la proteína M impide la fagocitosis. Para las enfermedades no supurativas (inmunológicas), la fiebre reumática está causada por la reacción cruzada entre el antigeno bacteriano y el tejido cardiaco y de la articulación (el anticuerpo contra la protelna M estreptocócica reacciona con la miosina del músculo cardiaco), y la glomerulonefritis aguda está causada por la formación de complejos inmunes entre los antigenos estreptocócicos y los anticuerpos contra estos antigenos. Los complejos inmunes quedan atrapados en el glomtrulo, se activa el complemento, los neutrófilos son atrai-

IMPORTANTES

1 483

dos al lugar por C5a, y los neutrófilos producen proteasas que dañan el glomérulo. Diagnóstico de laboratorio-El diagnóstico de las infecciones supurativas, como la celulitis, difiere del de las enfermedades inmunológicas, como la fiebre reumática. Para las infecciones supurativas se realizan frotis teñidos con la tinción de Gram y cultivos. Colonias P-hemoliticas en agar sangre. (Hemólisis gracias a las estreptolisinas O y S.) Si el aislado es sensible a la bacitracina, se identifica como Streptococnrr pyogenes. Están disponibles pruebas rápidas de ELISA para detectar los antlgenos estreptocócicos del grupo A en los hisopos de garganta. Para las infecciones supurativas no se realizan análisis para detectar anticuerpos en el suero del paciente. Si se sospecha fiebre reumática, se analiza el tltulo de anticuerpos antiestreptolisina O (ASO) del paciente para determinar si ha existido una exposición a S. pyogenes. Si se sospecha glomerulonefritis aguda, la detección de anticuerpos contra la DNasa B estreptocócica se considera evidencia de una infección previa en la piel debida a S. pyogenes.

Tratamiento-Benilpenicilina tiva).

(resistencia no significa-

Prevención-Para evitar la faringitis por S. pyogenes recurrente en pacientes con fiebre reumática se utiliza la penicilina. Esto evita los daños adicionales a las váivulas cardiacas. No existe vacuna.

Streptococcus agalactiae (Estreptococos del grupo B) Enfermedades-Meningitis

neonatal y sepsis.

Características-Cocos grampositivos en cadenas. Betahemolíticos. Catalasa negativos. Resistentes a bacitracina. Los estreptococos P-hemoliticos están subdivididos en grupos A, B, etc, según las diferencias en la antigenicidad del hidrato de carbono de su pared celular. Hábitat y transmisión-El hábitat principal es la vagina humana. La transmisión se produce durante el parto. Patogenia-Microorganismo biogénico. No se han identificado exotoxinas. Los factores de predisposición para la infección neonatal incluyen la rotura de las membranas más de 18 horas antes del alumbramiento, parto antes de las 37 semanas (el bebé es prematuro), ausencia de anticuerpos maternos, y colonización importante del aparato genital por el microorganismo. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias P-hemolíticas (zona estrecha) en agar sangre y que son resistentes a bacitracina. Los microorganismos hidrolizan el hipurato y son positivos en la prueba de CAMi? Tratamiento-Bencilpenicilina. Prevención-No existe vacuna. Debe administrarse ampicilina a las madres que presentan una rotura prolon-

gada de las membranas, si la madre presenta fiebre, o si el neonato es prematuro.

Hábitat y t r a n s m i s i 6 n - S ~hábitat es el sistema respiratorio superior humano. Su transmisión se realiza por gotas respiratorias.

Enterococcus faecalis

Patogenia-Induce una respuesta inflamatoria. No se conocen exotoxinas. La cápsula polisacárida retarda la fagocitosis. Los anticuerpos antipolisacárido opsonizan al microorganismo y confieren inmunidad especifica de tipo. La proteasa de la IgA degrada la IgA secretada en la mucosa respiratoria, permitiendo la colonización. La infección respiratoria vírica predispone a padecer neumonía neumocócica a causa del daño en el aclaramiento mucociliar; la esplenectomía predispone a padecer sepsis. La fractura del cráneo con perdida de líquido cefalorraquídeo a traves de la nariz predispone a padecer meningitis.

Enfermedade-Las infecciones más frecuentes son las del aparato urinario y del tracto biliar. Endocarditis poco habitual pero de mal pronóstico. Características-Cocos lasa negativos.

grampositivos en cadena. Cata-

Hábitat y transmisi6n-S~ hábitat es el colon humano; pueden colonizar la uretra y el aparato genital femenino. Pueden penetrar en el torrente circulatorio durante operaciones del tracto gastrointestinal o el aparato genitourinario (GU). Puede infectar otras localizaciones, como endocarditis. Patogenia-No se han identificado exotoxinas ni factores de virulencia. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias a-, p- o no hemolíticas en agar sangre. Crece en 6.5% de NaCl e hidroliza la esculina en presencia del 40% de bilis. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamient-Penicilina o vancomicina más un aminoglucósido como la gentamicina, son bactericidas. El microorganismo es resistente a cada uno de estos fármacos si se administran individualmente, pero administrados conjuntamente presentan un efecto sintrgico. El aminoglucósido individualmente n o tiene efecto porque no puede penetrar. La penicilina y la vancomicina debilitan la pared celular, permitiendo la penetración del aminoglucósido. Los entreococos resistentes a vancomicina (VRE) son causa de infecciones nosocomiales. Para tratar los VRE puede utilizarse el linezolid. Prevención-Debe administrarse penicilina y gentamicina en aquellos pacientes con válvulas cardíacas dañadas antes de realizarles una operación del tracto intestinal o urinario. No existe vacuna disponible.

Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias a-hemolíticas en agar sangre. Inhibición del crecimiento por bilis y optoquina. Presenta reacción de Quellung (hinchazón de la cápsula por un antisuero específico). Las pruebas serológicas para detectar anticuerpos no son útiles. La prueba de aglutinación en látex del antígeno capsular en el liquido cefalorraquídeo puede ser diagnóstico.

Tratamiento-Bencilpenicilina. La resistencia a alto o bajo nivel se debe a alteraciones en las proteínas de unión a la penicilina. No se produce p-lactamasa. Prevención-Dos vacunas disponibles. La utilizada en adultos contiene el polisacárido capsular de los 23 serotipos que causan bacteriemia más frecuentemente. La otra, que se usa principalmente en niños de menos de 2 aí~os de edad, contiene el polisacárido capsular de 7 serotipos conjugados a una proteína transportadora (el toxoide de la difteria). En niños inmunodeprirnidos se les adrninistra penicilina oral.

Estreptococosdel grupo viridans (S. sanguis, S. mutans)

Streptococcuspneumoniae (neumococo)

Enfermedades-La endocarditis es la enfermedad más importante. Tambien causa abscesos cerebrales, especialmente en infecciones mixtas con anaerobios de la boca. S. mutans está implicado en las caries dentales.

Enfermedad+Las enfermedades más comunes son la neumonía y la meningitis en adultos, y la otitis media y la sinusitis en niños.

Características-Cocos grampositivos en cadenas. Alfahemolíticos. Catalasa negativos. Resistentes a bilis y a la optoquina, a diferencia de los neumococos, que son sensibles.

C a r a c t e r í s t i ~ C o c ogrampositivos s en forma de lanza organizados por parejas (diplococos) o en cadenas cortas. Alfa-hemolíticos. Catalasa negativos. Sensibles a la bilis y la optoquina, a diferencia de los estreptococos del grupo viridans, que son resistentes. Cápsula polisacárida prominente. Existen 85 serotipos en fúnción de la antigenicidad del polisacárido capsular. Es una de las bacterias piogtnicas encapsuladas clásicas (las otras dos son Nekeria meningitidis y Haemophilus influenzae).

Hábitat y transmisión-Su hábitat es la orofaringe humana. El microorganismo penetra en el torrente circulatorio durante las operaciones dentales. Patogenia-La bacteriemia causada por las operaciones dentales disemina el microorganismo hacia las válvulas cardíacas dañadas. El microorganismo se protege de las defensas del hospedador en el interior de las vegetaciones. No se han descrito exotoxinas. El glicocálix esta

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS MÉDICAMENTE IMPORTANTES

1 485

compuesto de polisacárido que incrementa la adhesión a las válvulas cardiacas.

C a r a c t e r í s t i ~ D i p l o c o c o gramnegativos s en forma de riñón. Oxidasa positivos. Cápsula insignificante.

Diagnóstico de laboratorio-Tinci6n de Gram de frotis y cultivo. Colonias a-hemoliticas en agar sangre. El crecimiento no está inhibido por la bilis ni la optoquina, a diferencia de los neumococos. Los estreptococos del grupo viridans se clasifican en especies usando varias pruebas bioquimicas. Las pruebas serológicas no son útiles.

Hábitat y transmisión-Su hábitat es el aparato genital humano. La transmisión en adultos es por contacto sexual. La transmisión en neonatos se produce durante el parto.

Tratamiento-Bencilpenicilina cósido.

con o sin un aminoglu-

Prevención-Penicilina pata prevenir la endocarditis en pacientes con las válvulas cardiacas dañadas o protesicas que seguirán una operación dental.

COCOS GRAMNEGATIVOS (CAP~TULO16) Neisseria meningitidis (meningococo) Enfermedades-Meningitis

y meningoccemia.

Características-Diplococos gramnegativos en forma de riñón. Oxidasa positivos. Cápsula polisacárida gruesa. Es una de las tres bacterias clásicas encapsuladas (las otras dos son Strptoroccw pneumoniae y Hapmophilw i n j l u e ~ ) . Hábitat y transmisión-Su hábitat es el sistema respiratorio superior humano; transmisión a travis de gotas respiratorias. Patogenia-Después de colonizar el sistema respiratorio superior, el microorganismo alcanza las meninges a traves del torrente circulatorio. La endotoxina de la pared celular causa los sintomas del shock séptico tipicos de la meningococcemia. No se conoce ninguna exotoxina; pero produce una proteasa de la IgA. La cápsula es antifagocitica. La deficiencia en los componentes tardios del complemento predispone a padecer infecciones meningocócicas recurrentes. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias oxidasa positivas en agar chocolate. Fermenta la maltosa a diferencia del gonococo, que no la fermenta. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamient-Bencilpenicilina sistencia significativa).

(no se ha observado re-

Prevención-La vacuna contiene el polisacárido capsular de las cepas A, C, Y, y W-135. Para disminuir la carga de microorganismos en la orofaringe de los individuos aue establecen contactos cercanos. se les administra rifampicina o ciprofloxacino.

Neisseria gonorrhoeae (gonococo) Enfermedad-Gonorrea. Tambien coniuntivitis neonatal y enfermedad inflamatoria pélvica.

Patogenia-El microorganismo invade las membranas mucosas y causa inflamación. La endotoxina está presente pero no tanto como en el meningococo, asi, al aparecer la bacteriemia, la enfermedad es menos severa. No se han identificado exotoxinas. Los factores de virulencia son la proteasa de la IgA y los pili. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. El microorganismo es visible intracelularmente en el interior de los neutrófilos en un exudado uretral. Colonias oxidasa positivas en medio ThayerMartin. Los gonococos no fermentan la maitosa, pero los meningococos si. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamiento-Para los casos poco complicados se usa cefiriaxona. En las uretritis mixas causadas también por Chlamydia trachomatis se añade tetraciclina. La mayor resistencia a la penicilina está causada por una penicinilasa codificada en un plásmido. La resistencia de bajo nivel a la penicilina está causada por la permeabilidad reducida y por la alteración de las proteínas de unión. Prevención-No existe ningún fármaco preventivo ni vacuna. El uso de condones confiere protección. Se deben localizar los contactos y tratarlos para interrumpir la transmisión. Tratar los ojos de los recien nacidos con crema de eritromicina o nitrato de plata pare evitar la conjuntivitis.

BACILOS GRAMPOSITIVOS (CAP~TULO17) Bacillus anthracis Características-Bacilos grampositivos, aeróbicos y formadores de esporas. Capsula compuesta de poli-D-glutamato. B. anthracis es el único microorganismo de importancia médica que presenta una cápsula compuesta por aminoácidos y no por polisacáridos. Hábitat y transmisi6n-S~ hábitat es el suelo. La transmisión es por contacto con animales infectados o por la inhalación de esporas del pelo o la lana de los animales. Patogenia-La toxina del ántrax está compuesta por tres proteínas: la toxina del edema, que es una adenilato ciclasa,; la toxina letal, que destruye las dlulas inhibiendo una proteina transductora de señales que interviene en la división celular; y el antígeno protector, que media la entrada de los otros dos componentes en el interior de la celula. La cápsula es antifag'ocitica.

Diagnbstico de laboraton-Tmción de Gram de un frotis más un cultivo aeróbico en agar sangre. B. a n t h k no es móvil, a diferencia de las otras especies de Ban'IIw. Es diagn6stico la detección de un aumento del título de anticuerpos mediante la pmeba indirecta de hemagiutinación. (no se ha observado re-

Tratamient-Bencilpenicilina

sistencia significativa). Prevención-A los individuos con ocupaciones de alto riesgo se les administra una vacuna compuesta por el antígeno protector.

Tratamiento-Se administra globulina hiperinmune humana para neutralizar la toxina; también bencilpenicilina y fármacos espasmolíticos (p. ej., Valium). No existe resistencia significativa a la penicilina. Prevención-Vacuna toxoide (el toxoide es la toxina tratada con formaldehldo). ~ormalmentese administra a nifios en combinación con el toxoide de la difteria y la vacuna pertussis (DTaP). Si el paciente está herido no ha sido inmunizado, se administra giobulina hiperinmune más el toxoide (inmunización pasiva-activa). Desbridar la herida. Administrar una dosis de refuerzo del toxoide cada 10 años.

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Bacillus cereus Enfermedad-Intoxicaciones

Closfridium bofulinum

alimentarias.

Caacteristicas-Bacilo grampositivo aerobio, formador de esporas. Hábitat y transmisi6n-S~hábitat son los granos, como el arroz. Las esporas sobreviven a la ebullición durante la preparación del arroz, despuh germinan cuando el arroz se mantiene caliente. Patogenia-Se producen dos enterotoxinas: una actúa como la toxina colérica, aumenta el AMP ciclico del interior de los enterocitos; y la otra actúa como la enterotoxina estafilocócica, un superantigeno. Diagnóstico de laboratorio-No

se realiza.

Tratamienta-Sólo sintomático. Prevención-No

existe vacuna disponible.

Closfridium fefani Enfermedad-Tétanos. Características-Bacilos grampositivos anaerobios, formadores de esporas. La espora se encuentra en un extremo («espora terminal*), asi el microorganismo presenta un aspecto de raqueta de tenis. Hábitat y transmisi6n-S~hábitat es el suelo. El microorganismo penetra a través de las lesiones traumáticas de la piel. Patogenia-Las esporas germinan en la herida bajo condiciones anaerobias. El microorganismo produce la exotoxina, que bloquea la liberación de los neurotransmisores inhibidores (la giicina y el GABA) de las neuronas espinales. Las neuronas excitatorias están activadas, provocando un espasmo muscular extremo (t6tanos, parálisis espástica). El trismo y el rictus sardónico son dos ejemplos de espasmos musculares. La toxina del tétanos (tetanoespasmina) es una proteasa que destruye las proteinas implicadas en la liberación de los neurotransmisores. Diagnóstico de laboratorio-Principaimente

se realiza

un diagnóstico dinico. Raramente se dsla el microorga-

nismo. Las pruebas serológicas no son útiles.

Enfermedad-Botulismo. Característi~Bacilosgrampositivos anaerobios, formadores de esporas. Hábitat y transmisi6n-S~hábitat es el suelo. El microorganismo y la toxina botulinica se transmiten a través de alimentos mal conservados. Patogenia-La toxina botulínica es una proteasa que destruye las proteinas implicadas en la liberación de la acetilcolina en la unión mioneural, causando una parálisis flácida. La mala esterilización de los alimentos durante su conservación permite que las esporas sobrevivan. Las esporas germinan en un ambiente anaerobio y producen las toxinas. La toxina es sensible a la temperatura, de manera que los alimentos ingeridos que no están bien cocinados son los que normalmente están implicados. Diagnóstico de laboraton-Es diagnóstica la presencia de la toxina en el suero del paciente, en las heces, o en la comida. La detección de la toxina se realiza mediante la antitoxina en las pruebas serológicas o por la producción de la enfermedad en ratones. No son útiles las pruebas serológicas para detectar los anticuerpos en el paciente. Tratamient-La antitoxina para los tipos A, B y E que se produce en caballos. Puede ser necesaria la respiración asistida. Prevención-Aplicar técnicas de conservación de los aiimentos adecuadas, cocinar todos los alimentos envasados en casa, y descartar las latas hinchadas.

Closfridium perfringens Enfermedades-Gangrena xicaciones alimentarias.

gaseosa (mionecrosis) e into-

Características-Bacilos grarnpositivos anaerobios, formadores de esporas. Hábitat y transmisión-Su hábitat es el suelo y el colon humano. La mbnecrosis aparece por la contaminación de una herida con tierra o heces. Las intoxicaciones ali-

RESÚMENES DE LOS MICROORGANISMOS MÉDICAMENTEIMPORTANTES mentarias se transmiten por ingestión de alimentos contaminados. Patogenia-La gangrena gaseosa de las heridas está causada por la germinación de las esporas bajo condiciones anaeróbicas y la producción de varios Fdctores citotóxicos, especialmente la toxina a,una lecitinasa que destruye las membranas celulares. El gas en el tejido ( C o z y Hz) está producido por el metabolismo anaeróbico del microorganismo. Las intoxicaciones alimentarias están causadas por la producción de una enterotoxina en el interior del intestino. La enterotoxina actúa como un superantígeno, similar al de S. aurezu. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo anaerobio. Normalmente las esporas no se observan en las muestras clinicas, ya que el microorganismo está creciendo y no hay restricción de nutrientes. La producción de la lecitinasa se detecta en agar-clara de huevo y se identifica por la inhibición de la enzima con un antisuero específico. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamient-Bencilpenicilina y desbridar la herida con gangrena gaseosa (no existe una resistencia significativa a la penicilina). En las intoxicaciones alimentarias sólo es necesario el tratamiento sintomático. Prevención-Realizar un buen desbridamiento de la herida y la administración de penicilina disminuye la probabilidad de padecer gangrena gaseosa. No existe vacuna disponible.

Clostridium difficile Enfermedad-Colitis

pseudomembranosa.

C a r a c t e r í s t i ~ B a c i l o sgrampositivos anaerobios, formadores de esporas. Hdbitat y t r a n s m i s i 6 n S u hábitat es el colon humano. La transmisión es por la vía fecal-oral. Patogenia-Los antibióticos suprimen la flora normal del colon, permitiendo un sobrecrecimiento de C. dzBcik que producirá grandes cantidades de exotoxinas. Las exotoxinas A y B causan la despolimerización de los filamentos de actina. Esto conduce a la apoptosis y a la muerte de los enterocitos. Las pseudomembranas características del colon son el resultado visual de la muerte de los enterocitos. Diagnóstico de laboratorio-Se detectan las exotoxinas en las heces observando el efecto citopático que produce en células en cultivo. Se identifica por la neutralización del efecto citopático al administrar los anticuerpos. Tambien puede detectarse la exotoxina en las heces mediante la prueba de ELISA.

Tratamiento-Metronidazol. Aunque la vancomicina es efectiva, no deberia usarse porque selecciona enterococos resistentes a la vancomicina.

Prevención-No nible.

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existe una vacuna o un fármaco dispo-

Corynebacteriumdiphteriae Enfermedad-Di

fteria.

Características-Bacilos grampositivos en forma de maza agrupados en V o L. Sus gránulos se tiñen metacromáticamente. Microorganismos aerobios no formadores de esporas. Hábitat y transmisión-Su hábitat es la garganta de los seres humanos. La transmisión es a través de gotas respiratorias. Patogenia-Los microorganismos secretan una exotoxina que inhibe la síntesis proteica por adición de una ADP-ribosa al factor de elongación 2 (EF-2). La toxina está formada por dos componentes: la subunidad A, que presenta la actividad de ADP-iibosilación, y la subunidad B, que une la toxina a los receptores de la superficie celular. La pseudomembrana de la garganta está causada por la muerte de las células epiteliales de la mucosa. Diagnóstico d e laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias negras en placas de agar telurito. Detectar la producción de toxina mediante la prueba de la precipitina o por la observación de la producción de la enfermedad en animales de laboratorio. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamiento-La antitoxina producida en caballos neutraliza la toxina. La bencilpenicilina destruye al microorganismo. No existe resistencia significativa a la penicilina. Prevención-La vacuna toxoide (el toxoide es la toxina tratada con formaldehídol normalmente se administra a los niños en combinación con el toxoide del tétanos y la vacuna pertussis (DTaP).

Listeria monocytogenes Enfermedades-Meningitis y sepsis en recién nacidos y adultos inmunodeprimidos. Gastroenteritis. Características-Bacilos grampositivos pequeños. Microorganismo~aerobios no formadores de esporas. Hábitat y transmisión-El microorganismo coloniza el tracto gastrointestinal y el aparato genital femenino; en la naturaleza está ampliamente distribuido en animales, plantas, y en el suelo. La transmisión se produce a través de la placenta o por contacto durante el alumbramiento. Los brotes de sepsis en neonatos y de gastroenteritis en la población general están relacionados con la ingestión de productos lácteos no pasteurizados, p. ej. queso. Patogenia-La listeriolisina es una exotoxina que degrada las membranas celulares. La inmunidad celular reducida y la inmadurez inmunológica, como en los neonatos, son factores que predisponen a padecer la enfer-

medad. Es un patógeno intracelular que se desplaza de célula a cdlula a través de cohetes de actina. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias p-hemolíticas pequeñas en agar sangre. Movimiento de rotación. Las pruebas serológicas no son útiles. Tratamiento-Ampicilina con o sin gentamicina. Prevención-La mujeres embarazadas y los pacientes inmunodeprimidos no deberian ingerir productos lácteos no pasteurizados ni verduras crudas. La administración de trimetoprima-sulfametoxazolen pacientes inmunodeprimidos para prevenir la neumonia causada por Pneumocystrr también puede prevenir la listeriosis. No existe vacuna disponible.

BACILOS GRAMNEGATIVOS ASOCIADOS AL TRACTO INTESTINAL (CAP~TULO 18)

Escherichia coli Enfermedad+Las más comunes son la infección del aparato urinario (ITU), la sepsis, la meningitis neonatal y la diarrea del viajero. Caracteristicas-Bacilos mentan la lactosa.

gramnegativos facultativos; fer-

Hábitat y transmisión-Su hábitat es el colon humano; coloniza la uretra y la vagina. Desde la uretra asciende y causa ITU. La meningitis neonatai se adquiere durante el nacimiento y la diarrea se adquiere por la via fecal-oral. Patogenia-La endotoxina de la pared celular causa shock.séptico. Produce dos enterotoxinas. La toxina cermolábil (LT) estimula la adenilato ciclasa por ADP-ribosilación. El aumento en el AMP ciclico causa una excreción de iones cloro y agua, que provoca diarrea. La toxina termoestable (ST) causa diarrea, tal vez por estimulación de la guanilato ciclasa. Los factores de virulencia incluyen los pili, para adherirse a las superficies mucosas y una cápsula que impide la fagocitosis. La verotoxina (toxina tipo Shiga) es una enterotoxina producida por las cepas de E. coli con el serotipo 0 1 57:H7. Causa diarrea con sangre y el sindrome hemolitico-urémico asociado con la ingestión de carne poco cocida. La verotoxina inhibe la síntesis proteica porque elimina la adenina del rRNA 28s de los ribosomas humanos. Los factores de predisposición para la ITU en las mujeres incluyen la proximidad del ano a la vagina y la uretra, asi como una uretra corta. Esto conduce a la colonización de la uretra y la vagina por la flora fecal. Otros factores anormales como estrechez, válvulas y piedras, también son de riesgo. Los catéteres urinarios intravenosos y las líneas intravenosas predisponen a padecer ITU y sepsis, respectivamente. La colonización de la vagina provoca meningitis neonatal, que se adquiere durante el parto.

Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias fermentadoras de la lactosa en agar EMB o en agar MacConkey. Aspecto verde tornasolado en agar EMB. En agar TSI se observa la superficie ácida y el fondo ácido con gas, pero sin HZS. Se diferencia de los otros microorganismos lactosa positivos por distintas pruebas bioquimicas. Para estudios epidemiológicos, los microorganismos se clasifican por tipos según los antigenos O y H usando un antisuero conocido. No son útiles las pruebas serológicas para detectar los anticuerpos en el suero del paciente. Tratamiento-Para las infecciones del aparato urinario se administran ampicilinas o sulfonamidas. Para la meningitis y la sepsis, cefaiosporinas de tercera generación. La rehidratación es efectiva en las diarreas del viajero; la trimetoprima-sulfámetoxazol puede acortar la duración de los síntomas. La resistencia a los antibióticos está mediada por enzimas codificadas en un plásmido, como la p-lactamasa y las enzimas modificadoras de los aminogludsidos. Prevención-La prevención de la ITU implica limitar la frecuencia y la duración del sondaje urinario. La prevención de la sepsis requiere el cambio o eliminación de las vias intravenosas. La diarrea del viajero puede evitarse comiendo sólo alimentos cocinados y bebiendo agua hervida en determinados países. La administración profiláctica de doxiciclina o Pepto-Bismol puede prevenir la diarrea del viajero. No existe vacuna disponible que prevenga ninguna de estas enfermedades causadas por E. coli.

Salmonella typhi Enfermedad-Fiebre

tifoidea.

C a r a c t e r i s t i ~ B a c i l o gramnegativos s facultativos. No fermentadores de la lactosa. Produce H2S. Hábitat y transmisión-Su hábitat es únicamente el colon humano, a diferencia de otras salmonellas, que tambiCn se encuentran en el colon de otros animales. La transmisión es a través de la via fecal-oral. Patogenia-Infecta las d u l a s del sistema mononuclear fagocitico, especialmente en el higado y el b m . La endotoxina de la pared celular causa fiebre. La cápsula (antígeno VI)es un factor de virulencia. No se han descrito exotoxinas. La ingesta de antiácidos, que provoca una disminución del ácido del estómago, y la gasuectomía son factores de predisposición para las infecciones por Salmoneíkz. En la vesícula biliar es donde se establece el estado portador. Los microorganismos que se excretan en la bilis son un foco de propagación para los demás mediante la vía fecal-oral. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias no fermentadoras de la lactosa en agar EMB o en agar MacConkey. En agar TSI se observa la superficie alcalina y el fondo ácido, sin gas y con poca cantidad de H2S. Las reacciones bioquimicas y serológicas se utilizan para identificar las especies. La identidad puede determinarse usando los antigenos conocidos O , H y Vi

RESÚMENESDE LOS MICROORGANISMOSMÉDICAMENTE

en una pmeba de aglutinación. La prueba de Widal detecta los anticuerpos aglutinantes a los antigenos O y H en el suero del paciente, pero su uso es limitado. Tratamient-El fármaco más efectivo es la ceftriaxona. Puede usarse ampicilina y trimetoprima-sulbetoxazol en pacientes con manifestaciones clfnicas no severas. La resistencia al cloranfenicol y la ampicilina está mediada por enzimas acetiladoras y p-lactamasas, respectivamente, codificadas en un plásmido. Prevención-Medidas de salud pública, como eliminación de las aguas residuales, cloración del suministro de agua, realizar cultivos de heces de los manipuladores de aiimentos, y lavarse las manos antes de manipular alimentos. Existen dos vacunas de uso común; una vacuna contiene el polisa&ido capsulat Vi purificado como inmunógeno, y la otra contiene S. typhi viva y atenuada como inmunógeno.

Salmonella enteritidis (también conocida como Salmonella enterica) Enfermedades-Enterocolitis. Ocasionalmente sepsis con abscesos metastásicos. Características-Bacilos gramnegativos facultativos. No fermentadores de la lactosa. Produce H2S. Móvil, a diferencia de Shigelh. Más de 1500 serotipos. Hábitat y transmisión-Su hábitat es el tracto intestinal de los humanos y los animaies, como las gallinas, y el ganado domhtico. La transmisión se produce por la via fecal-ora. Patogenia-Invade la mucosa de los intestinos delgado y gtueso. Puede penetrar en la s a n p causando sepsis. La dosis infecciosa es de ai menos 10 microorganismos, mucho mayor que la dosis infecci& de Shigeh. La dosis infecciosa es alta porque el m i c r o o ~ i s m ose inactiva por el ácido del estómago. Endotoxina en la pared celular, no existen exotoxinas. Los hctores de predisposición incluyen una acidez del estómago disminuida, ya sea por la acción de los antiácidos como por una gastrectonúa. La anemia falciforme predis-pone a padecer osteomielitis causada por Salmonella. Diaenóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un " frotis y cultivo. Colonias no fermentadotas de lactosa en agar EMB o en agat MacConkey. En agar TSI se observa la superficie aidina y el fondo ácido, con gas y H2S. Pata identificar las es~eciesse utilizan reacciones bioauimicas y serológicas. Se puede identificar el microorganismo usando un antisuero conocido en una prueba de aglutinación. La prueba de Widal detecta anticuerpos contra los antigenos O y H del microorganismo en el suero del paciente, peto no se utiliza demasiado. Tratamiento-No se recomiendan antibióticos Data las enterocolitis no complicadas. Para la sepsis se utiiiza cefttiaxona u otros fármacos dependiendo de las pruebas de sensibilidad. La resistencia a ampicilina y cloranfenicol está mediada por p.-lactamasas y enzimas acetiladoras, respectivamente, codificadas en un plásmido.

IMPORTANTES

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Prevención-Medidas de salud pública, como eliminación de las aguas residuales, cloración del suministro de agua, reaiizar cultivos de heces de los manipuladores de alimentos, y lavarse las manos antes de manipular alimentos. No comer huevos o carne crudos. No existe vacuna disponible.

Especies de Shigella (S. dysenteriae, S. sonnei) Enfermedad-Enterocolitis

(disenteria).

Características-Bacilos gramnegativos facultativos. No fermentadores de la lactosa. No móviles, a diferencia de

Salmonelh. Hábitat y uansmisi6n-S~ hábitat únicamente es el colon humano; a diferencia de Salmonelh, no existen portadores animales. La transmisión es a través de la vía fecal-oral. Patogenia-Invade la mucosa del íleo y del colon pero no penetra más lejos; por este motivo, la sepsis no es muy común. Endotoxina en la pared celular. La dosis infecciosa es mucho más baja (1- 1O microorganismos) que la de Salmonelh. La dosis infecciosa de Shigelh es baja porque es resistente al ácido del estómago. Los nifios de instituciones mentales y de las guarderias presentan brotes de shigelosis. No existe el estado de portador crónico. Diagnóstico de laboratorio-Tinción de Gram de un frotis y cultivo. Colonias no fermentadoras de la lactosa en agat EMB o en agar MacConkey. En agar TSI se observa la superficie aicalina y el fondo ácido sin gas ni H2S. La identificación se realiza mediante pruebas bioquímicas o mediante serología con anticuerpos anti-O en una prueba de aglutinación. No se realizan pruebas serológicas pata detectar los anticuerpos en el suero del paciente. Tratamiento-En la mayoria de los casos, el reemplazo de fluidos y electrólitos ya es suficiente. En casos severos, se administra ciprofloxacino. La resistencia está mediada por enzimas codificadas en un plásmido, como la p-lactamasa, que degrada la ampicilina, y una pteorato sintetasa mutante, que reduce la sensibilidad a las sulfonamidas. Prevención-Medidas de salud pública, como eliminación de las aguas residuales, cloración del suministro de agua, realizar cultivos de heces de los manipuladores de alimentos, y lavarse las manos antes de manipular alimentos. No se utilizan fármacos profilácticos. No existe vacuna disponible.

Vibrio cholerae Enfermedad-Cólera. Características-Bacilos gramnegativos en forma de coma. Oxidasa positivos, caracteristica que les distingue de las Enterobacteriaceae.

Hábitat y t r a n s m i s i 6 n - S ~hábitat es el colon humano. Transmisión por vía fecal-oral. Patogenia-Diarrea masiva y acuosa causada por una enterotoxina aue activa la adenilato ciclasa t>or la adición de una ADP-iibosa a una proteína G estimuladora. El incremento del AMP cíclico Drovoca una excreción de iones cloro y agua. La toxina presenta dos subunidades: la subunidad A, que presenta actividad de ADP-ribosilación; y la subunidad B, que une la toxina a los receptores de la superficie celular. El microorganismo produce mucinasa, que incrementa la unión a la mucosa intestinal. El papel de la endotoxina es incierto. La dosis infecciosa es elevada (,Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la / flora normal es correcta EXCEPTO: (A) El microorganismo más común que se encuentra en la piel es Stapbylococnu cpidcrmidis (B) Erchmmcbiacoli es un miembro importante de la flora norma de la garganta (C) La localización principai de Battmidcsfigilri a el colon (D) Una de las localizaciones más comunes de Stapbylococcusa u m es la nariz 11. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el mecanismo de acción de los fármacos antimicrobianos es correcta EXCEPTO: (A) La vancomicina actúa inhibiendo la sintesis de peptidoglicano (B) Las quinolonas, como el ciprofloxacino, actúan inhibiendo la DNA girasa de las bacterias (C) La eritromicina es un fármaco bactericida que rompe las membranas celulares mediante una acción similar a la de un detergente (D) Los aminoglucósidos, como la estreptomicina, son fármacos bactericidas que inhiben la síntesis proteica 12. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la resistencia de las bacterias a los fármacos anrimicrobianos es correcta EXCEPTO: (A) La resistencia ai cloranfenicol se sabe que es debida a una enzima que acetila el fármaco (B) La resistencia a la ampicilina se sabe que es debida a una afinidad reducida de las transpeptidasas (C) La resistencia a la penicilina se sabe que es debida a su procesamiento por la klactarnasa (D) La resistencia a la tetraciclina se sabe que es debida a una enzima que hidroliza el enlace &ter

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USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

De las siguientes opciones, la función MAS importante de los anticuerpos en las defensas del hospedador contra las bacterias es (A) La activación de la lisozima que degrada la pared celular (B) La aceleración de la proteólisis de las exotoxinas (C) La facilitación de la faeocitosis (D) La inhibición de la siGesis proteica bacteriana ¿Cuál de los siguientes eventos es MAS probable que sea debido a la conjugación bacteriana? (A) Una cepa de Cotynebatteriurn d y p h t h produce una toxina codificada en un profago (B) Una cepa de Psnrdomonas m g i n o s a produce una B-lactamasa codificada en un plásmido similar a un plásmido de otro microorganismo eramnegativo (C) bna capsulada de Snrptococmpneumoniae adquiere un gen para la brmación de la cápsula de un exttacto de DNA de otta cepa capsulada (D) Un gen que codifica la resistencia a gentamicina en el cromosoma de Ercherichia coli aparece en el genoma de un bacteriófago virulento que ha infectado E. coli ¿Cuál de las siguientes opciones describe MEJOR el mecanismo de acción de la endotoxina? (A) Degrada la lecitina de las membranas celulares (B) Inactiva el factor de elongación 2 (C) Bloquea la liberación de la acetilcolina (D) Provoca la liberación del factor de necrosis tumoral La identificación de las bacterias mediante las pruebas serológicas se basa en la presencia de antígenos específicos. ¿Cuál de los siguientes componentes bacterianos es el MENOS probable que contenga antígenos bacterianos? (A) Cápsula (B) Flagelos (C) Pared celular (D) Ribosomas ,Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las esporas bacterianas es correcta EXCEPTO: (A) . . Las esDoras se forman durante condiciones ambientaies adversas, como la ausencia de una fuente de carbono (B) Las esporas son resistentes a la ebullición (C) Las esporas son metabólicarnente inactivas y contienen ácido dipicolinico, un quelante del calcio (D) Las esporas las forman principalmente los microorganismos del genero Neisseria Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el mecanismo de acción de los fátmacos antimicrobianos es correcta EXCEPTO: (A) . Las cefalos~orinasson fármacos bactericidas que inhiben la reacción de la ttanspeptidasa y evitan la síntesis de la pared celular (B) Las tettaciclinas son fármacos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica bloqueando la unión del tRNA

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ce.6

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(C) Los aminoglucósidos son f.ármacos bacteriostáticos que inhiben la sintesis proteica activando la ribonucleasa, que degrada el mRNA (D) La eritromicina es un fátmaco bacteriostático la aue inhibe la sintesis ~roteicabloaueando a translocación del polipeptido Cada una de las siguientes opciones es una propiedad tipica de los anaerobios obligados EXCEPTO: (A) Generan enerda " usando el sistema del citocmmo (Bj Crecen mejor en ausencia de aire (C) No tienen superóxido dismutasa (D) No tienen catalasa Cada una de las afirmaciones siguientes sobre la tinción de Gram es correcta EXCEPTO: (A) Escherichia coli se tiñe de rosa porque tiene una capa delgada de peptidoglicano (B) Streptococcw pyogenes se tiñe de azul porque tiene una gruesa capa de peptidoglicano (C) Mycobacterium tuber~~(losis se tiñe de azul porque tiene una gruesa capa lipidia (D) Mycoplamza pmmoniae no es visible mediante la unción de Gram porque no tiene pared celular Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la destrucción de las bacterias es correcta EXCEPTO: (A) La lisozima de las lágrimas puede hidrolizar las paredes celulares (B) nitrato de plata puede inactivar las enzimas bacterianas (C) Los detergentes pueden romper las membranas celulares bacterianas (D) La luz ultravioleta puede degradar las cápsulas bacterianas En la tinción de Gram, la decoloración de las bacterias gramnegativas mediante el alcohol está MAS relacionado con (A) Las proteínas codificadas en los plásmidos F (B) Los lipidos de la pared celular (C) Los ribosomas 70s (D) Los polisacáridos ramificados de la cápsula La modificación clinica de la bencilpenicilina (penicilina G) ha originado varios cambios beneficiosos en el uso clinico de este fátmaco. ¿Cuál de las siguientes opciones N O indica uno de estos carnbios beneficiosos? (A) Disminución de la frecuencia de anafilaxia (B) Actividad incrementada frente a bacilos gramnegativos (C) Resistencia incrementada a i ácido del estómago (D) Reducción del procesamiento por la penicilinasa Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la resistencia a los antibióticos es correcta EXCEPTO: (A) La resistencia a los aminoglucósidos puede ser debida a enzimas fosforiladoras codificadas en los plásmidos R (B) La resistencia a las sulfonamidas puede ser debida a enzimas que hidrolizan la estructura pentaciclica

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PARTE X

(C) La resistencia a las penicilinas puede ser debida a alteraciones de las proteínas de unión en la membrana celular (D) La resistencia a las cefalosporinas puede ser debida al procesamiento del anillo B-lactámico Los efectos de la endotoxina incluyen cada uno de los siguientes EXCEPTO: (A) Opsonización (B) Fiebre (c) Activación de la cascada de coagulación (D) Hipotensión Las estructuras de la superficie bacteriana que presentan una diversidad antigtnica incluyen cada una de las siguientes EXCEPTO: (A) Pili (B) Cápsulas (C) Flagelos (D) Peptidoglicano Los efectos de los anticuerpos en las bacterias incluyen cada uno de los siguientes EXCEPTO: (A) Lisis de las bacterias gramnegativas en conjunto con el complemento (B) Magnificación de la fagocitosis (C) Aumento en la frecuencia de lisogenia (D) Inhibición de la adherencia de las bacterias a las superficies mucosas Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las exotoxinas es correcta EXCEPTO: (A) Cuando se tratan químicamente, algunas exotoxinas pierden su toxicidad y pueden ser usadas como inmunógenos en las vacunas (B) Algunas exotoxinas son capaces de causar enfermedad en su forma purificada, libres de cualauier bacteria 1 (C) Algunas exotoxinas actúan en el tracto gastrointestinal Dara causar diarrea (D) Algunas exotoxinas contienen lipopolisadridos como comDonente tóxico Cada uno de las siguientes afirmaciones sobre las ctlulas bacterianas y humanas es correcta EXCEPTO: (A) Las bacterias son procariotas (tienen una moICcula de DNA, son haploides, y no tienen membrana nuclear), mientras que las ctlulas humanas son eucariotas (tienen múltiples cromosomas, son diploides, y tienen una membrana nuclear) (B) Las bacterias derivan su energía por fosforilación oxidativa en las mitocondrias de una manera similar a las células humanas (C) Los ribosomas bacterianos y humanos tienen tamaños y composiciones químicas diferentes (D) Las células bacterianas presentan peptidoglicano, mientras aue las ctlulas humanas no Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la penicilina es correcta EXCEPTO: (A) Para su actividad es necesaria la presencia de un anillo p-lactámico intacto

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(B) La estructura de la penicilina se parece a la del diptptido de alanina, que es un componente del peptidoglicano (C) La penicilina es un fármaco bacteriostático porque no se activan las enzimas autolíticas (D) La penicilina inhibe las transpeptidasas, que son necesarias para el enlace cruzado del peptidoglicano Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los mecanismos de resistencia de los fármacos antimicrobianos es correcta EXCEPTO: (A) Los factores R son plásmidos que contienen genes de enzimas que modifican uno o más fármacos (B) La resistencia a algunos fármacos es debida a una mutación cromosómica que altera el receptor del &maco (C) La resistencia a algunos fármacos es debida a los genes de transposones que codifican enzimas que inactivan los fármacos '\ (D) Los genes de resistencia raramente se transfieren por conjugación Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las endotoxinas es correcta EXCEPTO: (A) La toxicidad de las endotoxinas es debida a la porción lipidia de la moltcula (B) Las endotoxinas se encuentran en la mayoría de las bacterias grampositivas (C) Las endotoxinas se localizan en la pared celular (D) La antigenicidad del antígeno somático ( 0 ) es debida a la repetición de oligosadridos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las exotoxinas es correcta EXCEPTO: (A) Las exotoxinas son poliptptidos (B) Las exotoxinas son más fácilmente inactivadas por el calor que las endotoxinas (C) Las exotoxinas son menos tóxicas que la misma cantidad de endotoxinas (D) Las exotoxinas pueden convertirse en toxoides Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la i destrucción de las bacterias es correcta EXCEPTO: (A) Una solución del 70 % de etanol destruye más efectivamente que una solución absoluta (100 %) de etanol (B) Un autoclave utiliza el vapor bajo presión para alcanzar la temperatura de 121 "C que elimi- nará las bacterias (C) La pasteurización de la leche destruye los pa- . tógenos pero permite la supervivencia de muchos microorganismos y esporas (D) El yodo destruye las bacterias causando la for- ' mación de dírneros de timina en el DNA bacteriano Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el fármaco dibujado en el diagrama es correcta EXCEPTO:

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USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS O II /S, A N-CH2-C-NH-HC-HC CH2 N-N I B I C 1 C -N, C - CH2- S c S O" I COOH

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(A) (B) (C) (D)

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El fármaco es bacteriostático El fármaco inhibe la síntesis de la pared celular El fármaco lo sintetiza un hongo La porción de la molécula necesaria para la actividad está indicada con la letra B Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la flora normal es correcta EXCEPTO: (A) La flora normal del colon predominantemente consiste en bacterias anaerobias (B) La presencia de la flora normal evita que determinados patógenos colonicen el tracto respiratorio superior (C) Los hongos, como las levaduras, no son miembros de la flora normal (D) Los microorganismos de la flora normal son residentes permanentes de las superficies del cuerpo Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la estructura y la composición química de las bacterias es correcta EXCEPTO: (A) Algunos cocos grampositivos contienen una capa de ácidos teicoicos más externa al peptidoglicano (B) Algunos bacilos grampositivos contienen ácido dipicolínico en sus esporas (C) Algunos bacilos gramnegativos contienen Iípido A en su pared celular (D) Algunos micoplasmas contienen pentaglicina en su peptidoglicano Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la flora normal es correcta EXCEPTO: (A) St~ptococcicrmutans se encuentra en la boca y contribuye a la formación de la caries dental (B) El microorganismo predominante de los alvéolos son los estreptococos del grupo viridans (C) Bacttro~sfiagifisse encuentra en mayor número que Ercherzchia cofi en el colon (D) Candiak afbicanses parte de la flora normal de hombres y mujeres Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la toxina colérica es correcta EXCEPTO: (A) La toxina colkrica inhibe el factor de elongación 2 del epitelio de las mucosas (B) La unión de la toxina colérica en el epitelio de las mucosas se realiza mediante la interacción de la subunidad B de la toxina con un gangliósido de la membrana celular (C) La toxina colérica actúa añadiendo una ADPribosa a una protefna G

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XD>

CH3

(D) La toxina colérica activa la enzima adenilato ciclasa en el epitelio de las mucosas Respuestas (preguntas 1 (D) 9 (DI 2 (C) 10 (B) 3 (A) 11 (C) 4 (D) 12 (D) 5 (C) 13 (C) 6 (B) 14 (B) 7 (C) 15 (D) 8 (B) 16 (D)

1-39): 17 (D) 18 (C) 19 (A) 20 (C) 21 (D) 22 (B) 23 (A) 24 (B)

25 (A) 26 (D) 27 (C) 28 (D) 29 (B) 30 (C) 31 (DI 32 (B)

33 (C) 34 (D) 35 (A) 36 (C) 37 (D) 38 (B) 39 (A)

INSTRUCCIONES (preguntas 40-5 1): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta que está MAS relacionada con las afirmaciones numeradas. Cada respuesta alfabética puede ser seleccionada una, más de una, o ninguna vez. Preguntas 40-43

40. 41. 42. 43.

(A) Penicilinas (B) Aminoglucósidos (C) Cloranfenicol (D) Rifampicina (E) Sulfonamidas Inhibe(n) la RNA polimerasa bacteriana Inhibe(n) las uniones cruzadas del peptidoglicano Inhibe(n) la síntesis proteica por unión a la subunidad ribosomal3OS Inhibe(n) la sfntesis del ácido fólico

Preguntas 44-46 (A) Transducción (B) Conjugación (C) Transformación del DNA (D) Transposición 44. Durante un brote de enfermedad gastrointestinal causad%por una cepa de Escherichia coli sensible a ampicilina, tetraciclina y cloranfenicol, se aísla E. cofi con el mismo serotipo resistente a los tres antibióticos en una muestra de heces de un paciente 45. Una línea celular mutante que no presenta el gen de la timidina cinasa funcional, se expone a una preparación de DNA de células normales; bajo condiciones apropiadas de crecimiento, se aisló

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1 PARTEX

una colonia de ctlulas que sintetizaba timidina cinasa 46. Un retrovirus sin un encogen no induce leucemia en ratones; despuh de diferentes pases por los ratones, los virus recuperados de un tumor eran aitamente oncogtnicos y contenían un nuevo gen

Preguntas 47-5 1 (A) Toxina difcérica (B) Toxina tetánica (C) Toxina botulínica (D) Toxina del síndrome del shock tóxico (E) Toxina coldrica

47. Causa parálisis bloqueando la liberación de acetilcolina 48. Inhibe la síntesis proteica bloqueando el factor de elongación 2 49. Estimula las células T para producir citocinas 50. Estimula la producción de AMP cíclico por adición de una ADP-ribosa a una proteína G 51. Inhibe la liberación de los neurotransmisores inhibidores causando espasmos musculares

Respuestas (preguntas 40-5 1) 40 (D) 43 (E) 46 (A) 41 (A) 44 (B) 47 (C) 42 (B) 45 (C)

48 (A) 49 (D)

50 (E) 51 (B)

Bacteriología clínica INSTRUCCIONES (preguntas 52-136): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta MAS correcta en cada pregunta. 52. Ha aparecido un brote de sepsis causada por Stap~lococcusaurcus en una guardería de recitn nacidos. Le llaman para realizar una investigación. Según sus conocimientos de la flora normai, ¿cuál es la fuente MAS probable del rnicroorganismo? (A) Colon (B) Nariz (C) Garganta (D) Vagina 53. Cada una de las afirmaciones sobre la clasificación de los estreptococos es correcta EXCEPTO: (A) Los neumococos (Shcptococcus pnnrmoniae) son a-hemolíticos y pueden ser serotipados según sus cápsulas polisacáridas (B) Los enterowcos son estreptococos del grupo D y pueden clasificarse según su capacidad para crecer en cloruro de sodio ai 6.5 % (C) Aunque los neumococos y los estreptococos del grupo viridam son a-hemolíticos, pueden diferenciarse por la prueba de solubilidad en bilis y por susceptibilidad a optocina (D) Los estreptococosdel grupo viridam se identifican por los gtupos de Lancefield, que se basa en el hidrato de carbono C de la pared celular 54. Cada uno de los siguientes agentes es una causa reconocida de diarrea EXCEPTO: (A) Clostri&um perf*lngm( (B) Enterococncsficalis (C) EFcherkhia coli (D) Ebrio cholerze

55. Cada uno de los siguientes microorganismos es una importante causa de infecciones del tracto urinario EXCEPTO: (A) Erchmmchiacoli (B) Protncr mirabilis (C) Kkbsielkz pneumoniac (D) Bacteroidcsfiagilis 56. Su ~acientees una mujer de 30 años con diarrea no sanguinolenta durante las últimas 14 horas. ¿Cuál de los siguientes microorganismos es el MENOS probable de causar esta enfermedad? (A) Clostrr'dium dzficilc (B) Streptococcuspyogenes (C) Shigelh dysenteriae (D) Salmonelkz enteritidis &. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Mycobactm'um tuberculosis es correcta EXCEPTO: (A) Después de tefiirse w n carbolfucsina, M. tuberculosis es resistente a la decoloración con alcohol ácido (B) M. tuberculosis tiene gran cantidad de ácidos micólicos en su pared celular (C) M. tuberculosis aparece como un bacilo rojo en las muestras tefiidas con tinción de Grarn (D) M. tuberculosis aparece como un bacilo rojo en las muestras tefiidas con tinción ácido-alcohol resistente 58. Un sin techo alcohólico de 50 años presenta fiebre y tose hasta l vaso de esputos verdes y pestilentes al día. Usted sospecha que puede tener un absceso pulmonar. ¿Cuál de las siguientes parejas de microorganismos es la MAS probable que sea la causa? (A) L i s d monocytogenes y iRgionelkzpneumophika

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USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

(B) Nocardia asteroides y Mycophma pneumoniae (C) Fusobacterium nucleatum y Peptostreptococcus intermedius

(D) Chsmdium p+ngens y Chkzmydophikzpsittaci %i ¿Cuál de las siguientes enfermedades es la MEJOR diagnosticada mediante pruebas serológicas? (A) Fiebre Q (B) Tuberculosis puimonar (C) Gonorrea (D) Actinomicosis 60. Su paciente presenta una endocarditis bacteriana subaguda causada por un miembro de estreptococos del grupo virihns. ¿Cuál de las siguientes localizaciones es la MAS probable Lente del microorganismo? (A) Piel (B) Colon (C) Orofaringe (D) Uretra 61. Un cultivo de las lesiones de la piel de un paciente con pioderma (impétigo) presenta numerosas colonias rodeadas por una zona de P-heomólisis en una placa de agar sangre. Un frotis tefiido con tinción de Gram muestra cocos grampositivos. Si la prueba de la catalasa es positivo, ¿cuál de los siguientes microorganismos seria el que MAS probablemente ha aislado? (A) Streptococcuspyogenes (B) Stapbyhcoccus aureus (C) Stapbylococcus epiáermidis (D) Streptococcuspneumoniae 62. La prueba de la coagulasa, en la que las bacterias coagulan el plasma, se utiliza para distinguir (A) Sheptococcw pyogenes de Enterococcus faecalis (B) Streptococcus pyogenes de Stapbylococcus a u r m (C) Stapbyhcoccus aurew de Stapbylococcus qider-

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midis

(D) Stapbyhcoccw epiáermidis de Neisseria meningitidk 63. ¿Cuál de las siguientes opciones se considera un factor de virulencia de Stapbyhcoccus aurm? (A) Una toxina termolábil que inhibe la liberación de glicina en la neurona intercalada (B) Una hemolisina sensible al oxígeno (C) Resistencia a novobiocina (D) La proteína A que se une a la porción Fc de la IgG 64. ¿Cuál de los siguientes mecanismos de defensa del hospedador es el MAS importante para prevenir la disenteria causada por Salmonelkz? (A) &ido gástrico (B) Enzimas salivales (C) Flora normal de la boca (D) Interferon a 65. La función de protección M& importante de los anticuerpos estimulados por la inmunización del tétanos es (A) Opsonizar el patógeno ( C h s d i u m tetaní)

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(B) Prevenir el crecimiento del patógeno (C) Prevenir la adherencia del patógeno (D) Neutralizar la toxina del patógeno Cinco horas despu6.s de haber comido arroz frito en un restaurante, una mujer de 24 años y su marido presentan náuseas, vómitos y diarrea. ¿Cuál de los siguientes microorganismos es el MAS probable de estar involucrado? (A) Chstridium pefingens (B) Eschmmchiacoli enterotoxicog6nica (C) Bananllus cerew (D) Salmonelh typbi ¿Cuál de las siguientes bacterias presenta la dosis infecciosa 50% (DISo)MAS BAJA? (A) Shigelkz sonnei (B) Ebrio chohae (C) Salmonelkz typhi (D) Campylobacterjguni ¿Cuálde las siguientes enfermedades entéricas es la MAS probable de desarrollar el estado portador crónico? (A) Enterocolitis por Campylobacter (B) Enterocolitis por Shigelkz (C) Cólera (D) Fiebre tifoidea ¿Cuál de las siguientes enfermedades zoonóticas N O tiene un artrópodo como vector? (A) Peste (B) Enfermedad de Lyme (C) Brucelosis (D) Tifus epidémico ¿Cuál de los siguientes microorganismos infecta principalmente las dluias endoteliales vasculares? (A) Salmonelkz typhi (B) Rickettsia typbi (C) Hmophilus injluenzae (D) Coxielkz burnetti ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe h4k3 apropiadamente la capacidad del microorganismo para cultivarse en el laboratorio? (A) Trqonemapallidum de un chancro puede crecer en medios artificiales especiales suplementados con colesterol (B) Mycobacterium b r a e puede crecer en la almohadilla del pie de ratón y de armadillo pero no en medios artificiales (C) Mycobacterium tuberculosis puede crecer en medios artificiales enriquecidos y produce colonias visibles en 48-96 horas (D) Las micobacterias atipicas se encuentran ampliamente distribuidas en el suelo y el agua pero no pueden cultivarse en medios artificiales en el laboratorio Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las clamidias es correcta EXCEPTO: (A) Las clamidias son parásitos intracelulares estrictos porque no pueden sintetizar suficiente ATP

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(B) Las clamidias presentan tanto DNA como RNA y están unidas a la pared celular (C) C. trachomatis tiene múltiples serotipos, pero C.psittaci sólo tiene un serotipo (D) La mayoría de las damidias se transmiten a través de los artrópodos ¿De cuáles de las siguientes vacunas bacterianas los efectos secundarios son un problema importante? (A) La vacuna que contiene el polisacárido neumocócico (B) La vacuna que contiene Bordetelh pertussis atenuada (C) La vacuna que contiene el toxoide del tetanos (D) La vacuna que contiene el toxoide de la difteria Cada una de las siguientes afirmaciones sobre S~pbylococcusaureus es correcta EXCEPTO: (A) En una tinción de Gram de un frotis se observan cocos grampositivos formando agrupaciones en racimo (B) La prueba de la coagulasa es positiva (C) El tratamiento debería incluir una penicilina resistente a 13-lactarnasas (D) La endotoxina es un importante factor patogenktico Su paciente es un hombre de 70 años que fue operado del intestino hace tres dias por la presencia de un cáncer de colon. Ahora presenta fiebre y dolor abdominal. Usted cree que padece peritonitis. ¿Cuálde las si uientes parejas de microorganismos es la causa probable? (A) BacteroidcJf.lgili5 y klebsieliapneumoníae (B) Bordeteüapmu~sisy Salmoneüa entm'tidis (C) Actinomyces haelii y Campyhbacterjcjuni (D) C h i d i u m botulinum y Shigeüa dysenteriae Un hombre de 65 años presenta disuria y hematutia. La tinción de Gram de una muestra de orina presenta bacilos gramnegativos. El cultivo de la orina en agar EMB muestra colonias lactosa negativas sin evidencia de movilidad dispersa. ¿Cuál de los siguientes microorganismos es la causa M& ~robablede esta infección del tracto urinario? !A) Entrrococcusfaealis (B) Pseudomonas m g i n o s a (C) h t e t u vulgaris (D) Esrheri'chia coli Un hombre de 25 años se queja de secreciones uretrales. Reaiiza una tinción de Gram de una muestra de la secreción y observa neutrófilos, pero no bacterias. De los microorganismos siguientes, el MAS probable de causar la secreción es (A) Treponemapallidum (B) Chiamydia ttnchomahr (C) C a n d h aibicatu (D) Com'eüa bumctii Dos horas despues de la deliciosa cena de Acción de Gracias, que consistía en sopa, pavo asado, reUeno, boniatos, judías verdes, salsa de arándanos y

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pastel de calabaza cubierto de nata, los cuatro miembros de la familia Smith presentan vómitos y diarrea. ¿Cuál de los siguientes microorganismos es el M& probable que haya causado estos sintomas? (A) Shigeüaflnnzeri (B) Campylobacterjquni (C) Stapbylococcus aureus (D) SalmoneUa mtericidis Su paciente presenta un absceso cerebral que fue detectado al cabo de un mes después de una extracción dentai -Cuál de los siguientes microorganismos u el &S probablemente implicado? (A) Estreptococos anaerobios (B) Mycobactcrium negmatis (C) Lactobacillw acidophilus (D) Mycophma pneumoniae La contribución M& importante de la cápsula de Streptococcuspneumoniae a la virulencia es (A) Evitar la deshidratación de los microorganismos en las superficies mucosas (B) Retardar la fagocitosis por parte de los leucocitos polimorfonucleares (C) Inhibir la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares (D) Acelerar la invasión de los tejidos mediante su actividad similar a la de la colagenasa La manera M h importante de burlar la función de la cápsula polisacárida neumodcica es vía (A) Linfocitos T sensibilizados contra los antígenos polisacáridos (B) Enzima que degradan polisacáridos (C) Anticuerpo anticapsular (D) Macrófagos activados ¿Lapatogenia de cud de los siguientes microorganismos es MAS probable que implique la invasión de la mucosa intestinal? (A) Víbrio chokrae (B) Shigelia sonnei (C) Eicherichia coli enterotóxica (D) Clostridium botulinum 1 ¿Cuál de los siguientes microorganismos que infectan aI tracto gastrointestind es Ia causa MAS fre- , cuente de bacteriernia? (A) Shigeüa+eri (B) Campylobarterjquni (C) Víbrio c h o h e (D) Salmonella typhi Una mujer de 30 años con lupus eritomatoso sistdmico ha dado positivo en la prueba serológica para la sifilis (prueba VDRL). Niega haber tenido relaciones sexuales con una pareja que tuviera sínto- 1 mas de una enfermedad venera. El mejor paso a i llevar a cabo seria (A) Tranquilizarla diciendole que la prueba ha dado una reacción falsa-positiva relacionada con el desorden autoinmune (B) Buscar sus contactos sexuales para realizarla pruebas serológicas l

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USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

(C) Tratarla con penicilina (D) Realizar una prueba de absorción de anticuerpos treponkmicos fluorescentes (FTA-ABS) en una muestra de suero Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Trcponema es correcta EXCEFTO: (A) 'I:pallidum produce una exotoxina que estimula la adenilato ciclasa (B) Tpallidum no puede crecer en medios de cultivo de laboratorio convencionales (C) Los treponemas son miembros de la flora normal de la orofaringe humana (D) Los pacientes infectados por Tpallidum producen anticuerpos que reaccionan con la cardiolipina del corazón vacuno Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los clostridios es correcta EXCEPTO: (A) Los clostridios patógenos se encuentran en el suelo y en la flora normal del colon (B) La colitis asociada a antibióticos (pseudomembranosa) es debida a la producción de una toxina de Clostridium dzficile (C) Las condiciones anaerobias del lugar de la herida no son necesarias pata causar tétanos, porque las esporas se forman en presencia de oxígeno (D) El botulismo, que está causado por la ingestión de una toxina preformada, puede evitarse mediante la ebullición de los alimentos antes de ingerirlos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Bacteroidesfiagilis es correcta EXCEPTO: (A) B. fiagilis es un bacilo gramnegativo que forma parte de la flora normal del colon (B) B. fiagilis forma endosporas, que le permiten sobrevivir en el suelo (C) La cápsula de B. F.aglis es un importante factor de virulencia (D) Las infecciones por B. figilis se caracterizan por la presencia de pus pestilente 88. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los estafilococos es correcta EXCEPTO: (A) S. aureus se diferencia de S. epidmnidis por la producción de coagulasa (B) Las infecciones por S. aureus a veces están asociadas con la formación de abscesos (C) La mayoría de los aislados clínicos de S. aureus producen penicilinasas; como consecuencia, la terapia antibiótica presuntiva contra S. aureus debería consistir en bencilpenicilina (D) El sindrome de la piel escaldada cuasado por S. aureus es debido a la degradación enzimática por la catalasa de los desmosomas epidkrmicos 89. La glomerulonefritis aguda es una complicación no supurativa que se produce tras la infección de jcuál de estos microorganismos? (A) Enterococcus faecalis (B) Streptococcuspyogenes

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(C) Streptococcus pneumoniae (D) Streptococcus agahtiae Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los bacilos gramnegativos es correcta EXCEPTO: (A) Ercherichia coli forma parte de la flora normal del colon, por tanto, no causa diarrea ( B ) E. coli fermenta la lactosa, mientras que los patógenos entkricos Shigelkz y Salmonelkz, no (C) Klebsielkz pneumoniae, aunque causa neumonía, forma parte de la flora normal del colon (D) Las especies de Proteus son microorganismos muy móviles que se encuentran en el colon humano y causan infecciones del tracto urinario A un hombre de 70 años se le detecta una masa contundente en la próstata, que parece ser un carcinoma. Veinticuatro horas despuks de la extracción quirúrgica de la masa, desarrolla fiebre hasta 39 "C y presenta algunos escalofríos importantes. De los microorganismos indicados, jcud es el MENOS probable que este implicado? (A) Erchm'chia coli (B) EnterococcusfaPalis (C) Klcbsieh pneumoniae (D) Legionelkz pneumophikz Hace cinco días una mujer de 65 años con una infección del tracto urinario inferior empezó a tomar ampicilina. Ahora presenta fiebre y diarrea severa. De los microorganismos indicados, jcuál es el MAS probable de haber causado la diarrea? (A) Clostridium drfficik (B) BacteroXiesfiagilis (C) Proteus mirabilis (D) Botdetelkz pertussis jLa patogenia de cuál de las siguientes enfermedades N O implica una exotoxina? (A) Escarlatina (B) Fiebre tifoidea (C) Síndrome del shock tóxico (D) Botulismo Sabiendo el efecto de la bencilpenicilina (penicilina G) en las bacterias, jcuál de los siguientes microorganismo~es MENOS probable que sea resistente? (A) Stapiylococcus aureus (B) Enterococcusfaecalis (C) Streptococcus pyogenes (D) Neissma gonorrhoeae ¿Cuál de los siguientes microorganismos es I d S probable que cause neumonía en un paciente inmunodeprimido? (A) Nocardia asteroides (B) S m t i a marcescens (C) Mycophma pneumoniae (D) Legionelkz pneumophila Cada una las siguientes afirmaciones sobre las infecciones del tracto genital por clamidias es correcta EXCEPTO:

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(A) La infección puede diagnosticarse detectando anticuerpos anticlamidias en una muestra de suero (B) La infección puede persistir despuks de la administración de penicilina (C) Las infecciones sintomáticas pueden asociarse con secreciones uretrales o cewicaies que contienen muchos leucocitos polimorfonucleares (D) No existe vacuna contra estas infecciones 97. 2Cuái de las siguientes enfermedades NO es una zoonosis? (A) Fiebre tifoidea (B) Fiebre Q (C) Tularemia (D) Fiebre maculada de las Montañas Rocosas 98. 2Cuái de las siguientes opciones NO es una caracteristica de los estafilococos asociados ai sindrome del shock tóxico? (A) Elaboración de la enterotoxina F (B) Producción de coagulasa (C) Apariencia de los microorganisrnos similar a agrupaciones en forma de racimos en un fiotis tefiido con la tinción de Gram (D) Reacción de la cataiasa negativa 99. ¿Cuál de las siguientes opciones NO es una caracteristica importante de N&srria gonon-hoear ni de NnUeria mmingitdis? (A) Cápsula polisacárida (B) Proteasa de la IgA (C) Proteina M (D) Pili 100. ¿Cuál de las siguientes opciones N O es una caracteristica importante de Streptococcuspyogcnes? (A) Proteina A (B) Proteina M (C) &Hemolisina (D) Sustancia polisacárida especifica de grupo 101. Cada una de las siguientes opciones está asociada con los estreptococos del grupo B de Lancefield (S. agalactie) EXCEPTO: (A) Pioderma (impétigo) (B) Carga vagina en el 5-25 % de las mujeres en edad fkrtil (C) Sepsis neonatal y meningitis (D) B-Hemólisis 102. Tres microorganismos, Strrptococcus pneumoniae, Ncisseria meningitidis y Haemophilus infuenzac, causan la inmensa mayoria de los casos de meningitis bacteriana. iCud es el componente patógeno MAS importante que comparten? (A) Proteina A (B) Cápsula (C) Endotoxina (D) B-Lactamasa 103. ¿La diarrea causada por cuál de los siguientes microorganismo~se caracteriza por la presencia de leucocitos fedes? (A) Gtmpyhbacterjquni

(B) Rotavirus (C) Chstridium pojbngnu (D) Erchmchia coli enterotoxigena 104. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Chhmydia trachomatis es correcta EXCEPTO: (A) Es una importante causa de uretritis no gonocócica (B) Es la causa del linfogranuloma venere0 (C) Es una importante causa de endocarditis bacteriana subaguda (D) Es una importante causa de conjuntivitis 105. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Actinomyces y Noca& es correcta EXCEPTO: (A) A. irraelii es un bacilo anaerobio que forma parte de la flora normal de la boca (B) Tanto Actinomyces como Noca& son bacilos filamentosos ramificados (C) N. asteroidcs causa infecciones principalmente en pacientes inmunodeprimidos (D) Las infecciones normalmente se diagnostican por la detección de un aumento significativo del titulo de anticuerpos 106. ¿ C d de los siguientes tipos de microorganismos N O es un parásito intracelular obligado y por tanto no puede replicarse en medios bacteriolb gicos? (A) Chhmydia (B) M y c o p h (C) Adenovirus (D) Rickettsia 107. Las enzimas que degradan los tejidos juegan un papel muy importante en la patogenia de varias bacterias. cuál de las siguientes enzimas N O está involucrada en el daño a los tejidos o las dlulas? (A) Lecitinasa de Closr/idiump+ngens (B) Hiaiuronidasa de Streptococcuspyogmes (C) Proteina M de Slptococcus pneumonhze (D) Leucocidina de Stapbylococcus a u m El suelo es el habitar natural de algunos microorganismo~de importancia mtdica. ¿Cuál de los siguientes es MENOS probable que resida ewel suelo? (A) Clostridium tetani (B) MycobactmmumintraccIIuhrt (C) Bacallusanthracis (D) Chhmydia trachomatis 109. De los siguientes microorganismos, ¿cuál es la causa bacteriana MAS frecuente de faringitis? (A) ~tapbyl~coccus aum (B) Streptococnu pneumoniae (C) Strrptococcus pyogmes (D) N&J& mmingicidis /. Algunos patógenos se transmiten durante la gestación o durante el nacimiento. ¿Cuál de los siguien- 1 tes es MENOS probable que sea transmitido en as;] tos momentos? 1 (A) Hmophilus i n f u m e (B) TrcponemapaUia'um

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USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

(C) Neisseria gonomhoeae (D) Chkzmydia trachomatis 1 1 1. Cada una de las afirmaciones siguientes sobre las exotoxinas es correcta EXCEPTO: (A) Algunas cepas de Escherichia coli producen una enterotoxina que causa diarrea (B) . La toxina coldrica actúa estimulando la adenilato ciclasa (C) La difteria está causada por una exotoxina que inhibe la sintesis proteica por inactivación de un factor de elongación (D) El botulismo está causado por una exotoxina que hidroliza la lecitina (lecitinasa), destruyendo las células nerviosas 112. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la prueba VDRL para detectar la sifilis es correcta EXCEPTO: (A) El antígeno está compuesto por Trponema pallidum inactivado (B) La prueba suele ser positiva en sífilis secundarias (C) Los falsos positivos son más frecuentes que con la prueba FTA-ABS (D) El titulo de anticuerpos disminuye con la terapia adecuada 113. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la prueba de absorción de anticuerpos treponemicos fluorescentes (FTA-ABS) para la sifilis es correcta EXCEPTO: (A) La prueba es especifica para Trcponema pallidum (B) El suero del paciente se absorbe con trepone- . mas saprotíticos (C) Una vez positiva, la prueba se mantiene así aunque se realice una terapia adecuada (D) La prueba raramente es positiva en casos de sífilis primaria l$. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Corynebacteriumdiphteriae es correcta EXCEPTO: (A) C. diphteriae es un bacilo grampositivo que no forma esporas (B) La producción de toxinas depende de la lisogenización del microorganismo con un bacteriófago (C) El toxoide de la difteria no deberia administrarse a niños de menos de 3 años porque la incidencia de complicaciones es demasiado elevada (D) La antitoxina debería utilizarse para tratar a pacientes con difteria 5. Cada una de las &rmaciones siguientes sobre algunos bacilos gramnegativos es correcta EXCEPTO: (A) Pseudomonas aeruginosa causa infecciones de las heridas que se caracterizan por pus azulverdoso como resultado de la ~roducciónde piocianina (B) La enfermedad invasiva causada por Haemophilus inj'uenzae habitualmente es debida a ,

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cepas que presentan la cápsula polisacárida de tipo b (C) La infección por LegioneUapneurnophikzse adquiere por la inhalación de aerosoles de fuentes de agua ambientales (D) La tos ferina, que está causada por Bordetella permsis, está en aumento debido a su antigenicidad cambiante, que ha hecho que la vacuna sea ineficaz 116. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las enterotoxinas es correcta EXCEPTO: (A) Las enterotoxinas tipicamente causan diarrea sanguinolenta con leucocitos en las heces (B) Staphyfococcus aureus produce una enterotoxina que causa vómitos y diarrea (C) Vibrio chohrae causa cólera por la producción de una enterotoxina que activa la adenilato ciclasa (D) La enterotoxina de Ercherichia coli media la ADP-ribosilación de una proteina G 117. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la peste es correcta EXCEPTO: (A) La peste está causada por un bacilo gramnegativo que puede cultivarse en agar sangre (B) La peste se transmite a los seres humanos por las mordeduras de las pulgas (C) Los principales reservorios en la naturaleza son los pequeños roedores (D) La peste es importante en muchos paises subdesarrollados pero no ha aparecido en Estados Unidos desde 1968 118. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los microorganismo~ que causan brucelosis es C O -

RRECTA? (A) Las brucelas se transmiten principalmente gracias a la mordedura de una garrapata

(B) Los principales reservorios de las brucelas son los pequeños roedores

(C) Las brucelas se encuentran en las celulas del sistema mononuclear fagocítico y a menudo en las lesiones granulomatosas (D) Las brucelas son parásitos intracelulares obligados que normalmente se identifican por su crecimiento en cultivos celulares humanos 119. Cada una de las afirmaciones siguientes sobre el tifus epidemico es correcta EXCEPTO: (A) La enfermedad se caracteriza por un exantema (B) La prueba de Weil-Felix' puede ayudar en el diagnóstico de la enfermedad (C) La enfermedad está causada por una rickettsia (D) El microorganismo causal se transmite de los roedores a los seres humanos mediante una garrapata 120. ¿Cuál de los siguientes microorganismos causa diarrea por la producción de una enterotoxina que activa la adenilato ciclasa? (A) Escherirhia coli

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1 PARTE X

(B) Bacteroidrsfigilis (C) Staphylococ~~~ aum (D) Enterococncs faccalLr Cada una de las afirmaciones siguientes sobre la fiebre maculosa de las Montaiias Rocosas es correcta EXCEPTO: (A) El microorganismo causal se puede identificar en cultivo en agar sangre (B) Las manifestaciones cuacterísticas de la enfermedad son dolor de cabeza, fiebre y exantema (C) La enfermedad se produce principaimente en el este del Mississipi (D) La enfermedad esta causada por una rickettsia Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Clostridium p.fi.rngm es correcta EXCEPTO: (A) Causa gangrena gaseosa (B) Causa intoxicaciones alirnentarias (C) Produce una exotoxina que degrada la lecitina y causa necrosis y hemólisis (D) Es un bacilo gramnegativo que no fermenta la lactosa Cada una de las siguientes afirmaciones sobre C h tridium tctani es correcta EXCEPTO: (A) Es un bacilo grampositivo formador de esporas (B) La patogenia es debida a la producción de una exotoxina que bloquea los neurotransmisores inhibidores (C) Es un microorganismo facultativo; crecerá en una placa de agar sangre en presencia de aire (D) Su hábitat natural principal es el suelo Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las espiroquetas es correcta EXCEPTO: (A) Las especies de Treponeína forman parte de la flora normal de la boca (B) Las especies de Bomlia causan una enfermedad uansmitida por garrapatas que se denomina fiebre recurrente (C) Las especies de Lcptospira que causan leptospirosis crecen principalmente en seres humanos y normalmente se transmiten por contacto humano-humano (D) Las especies de Trcponema causan sífilis y pian Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la gonorrea es correcta EXCEPTO: (A) La infección en hombres es más frecuentemente sintomáuca que en mujeres (B) Un diagnóstico presuntivo puede realizarse detectando diplococos gramnegativos en forma de riFión o judia, en el interior de los neutrófilos en una secreción uretra1 (C) El diagnóstico definitivo puede realizarse detectando al menos un aumento de 4 veces del título de anticuerpos contra Neisseria gonorrboeae (D) La conjuntivitis gonocócica del recién nacido ocurre raramente en Estados Unidos, porque

es muy común utilizar nitrato de plata y eritromicina como profilaxis $6. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Mycobacterium tuberculosis es correcta EXCEPTO: (A) Algunas cepas aisladas de individuos con casos previos de tuberculosis no tratada son resistentes a la isoniazida (B) M. cuberculosk contiene una pequefia cantidad de lípido en su pared celular, por eso se tiñe ddbilmente con la tinción de Gram (C) El microorganismo crece lentamente, normalmente requiere de 3-6 semanas para que aparezcan colonias (D) El antigeno utilizado en la prueba intraddrmica es una proteína extrdda del microorganismo 127. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la inmunización contra las enfermedades causadas por los clostridios es CORRECTA? (A) La antitoxina contra el tétanos también protege contra el botulismo, porque las dos toxinas comparten sitios antigdnicos (B) Las vacunas que contienen la toxina a (lecitinasa) son efectivas para proteger contra la gangrena gaseosa (C) El toxoide de la vacuna contra las infecciones por Clostridium dzficik debería ser administrada a los pacientes inmunodeprimidos (D) La inmunización con el toxoide del tdtanos induce una protección efectiva contra la toxina del tétanos 128. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las neisserias es correcta EXCEPTO: (A) Son diplococos gramnegativos (B) Producen la proteasa de la IgA como factor de virulencia (C) Son oxidasa positivas (D) Crecen mejor bajo condiciones anaerobias 129. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre Lcgonó l k pneumophila es CORRECTA? (A) Forma parte de la flora normal del colon (B) No puede crecer en medios de laboratorio (C) No presenta pared celular (D) Es una importante causa de neumonía en pacientes de trasplantes renales Cada una de las siguientes &rmaciones sobre las infecciones de las heridas causadas por Clostridium pqhngens es correcta EXCEPTO: (A) Una exotoxina tiene un papel en la patogenia (B) Se observan bacilos grarnnegativos en los exudados (C) El microorganismo sólo crece en cultivos de dlulas humanas (D) Debería realizarse un cultivo anaerobio del lugar de la herida 131. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la infección por Chkmydophiia psittaci es correcta EXCEPTO:

+

.

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1

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS (A) C. psittaci puede aislarse mediante crecimiento en cultivos celulares y no crecerá en agar sangre (B) El microorganismo aparece morada en las tinciones de Gram de los frotis de los esputos (C) La infección se diagnostica más rápidamente mediante pruebas serológicas que por aislamiento del microorganismo (D) La infección es más común que se adquiera de una fuente no humana que de otro ser humano 132. Las garrapatas son vectores de transmisión de cada una de las enfermedades siguientes EXCEPTO: (A) Fiebre maculosa de las Montañas Rocosas (B) T i h s epidtmico (C) Tularemia (D) . Enfermedad de Lvme 133. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre M y c o p h m pneumoniae es correcta EXCEPTO: (A) La enfermedad está asociada a un aumento en el titulo de crioaelutininas a (B) La enfermedad aparece principalmente en individuos inmunocom~etentes (C) La enfermedad es una de las neumonías uati~icas» (D) kl microorganismo no puede ser cultivado in vitro porque no tiene pared celular 134. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Neisseria meninktidis es correcta EXCEPTO: (A) Es un diplococo gramnegativo oxidasa positivo (B) Contiene endotoxina en su pared celular (C) Produce una exotoxina que estimula la adenilato ciclasa (D) Tiene una cápsula polisacárida que es antifa.. gocítica 135. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la fiebre Q es correcta EXCEPTO: (A) El exantema es un caracteristica importante (B) Se transmite por aerosoles respiratorios (C) Los animales de granja son un reservorio importante (D) Está causada por Coxielkz bumetii . Cada una de las siguientes afirmaciones sobre Mycobacterium &prae es correcta EXCEPTO: (A) En la lepra lepromatosa normalmente se observan numerosos microorganismos en las tinciones ácido-alcohol resistentes de los frotis (B) El microorganismo crecerá en medios bacteriológico~al cabo de 3-6 semanas (C) Para evitar la recurrencia es necesario prolongar la terapia (9 meses o más) (D) Las pruebas intraddrmicas para estudio de la hipersensibilidad retardada son útiles a la hora de establecer el diagnóstico r

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Respuestas (preguntas 52-136) 52 (B) 53 (D) 54 (B) 55 (D) 56 (B) 57 (C) 58(C) 59 (A) 60 (C) 61 (A) 62 (C) 63 (D) 64 (A) 65 (D) 66 (C) 67 (A) 68 (D)

69 (C) 70 (B) 71 (B) 72 (D) 73 (B) 74 (D) 75(A) 76 (B) 77 (B) 78 (C) 79 (A) 80 (B) 81 (C) 82 (B) 8 3 (D) 84 (D) 85 (A)

86 (C) 87 (B) 88 (D) 89 (B) 90 (A) 91 (D) 92 (A) 93 (B) 94 (C) 95 (C) 96 (A) 97 (A) 98 (D) 99 (C) 100 (A) 101 (A) 102 (B)

103 (A) 104(C) 105 (D) 106(B) 107 (C) 108(D) 109 (C) llO(A) 11 1 (D) 112(A) 113(D) 114(C) 115(D) 1 16 (A) 1 17 (D) 118(C) 119 (D)

120 (A) 121(A) 122 (D) 123(C) 124 (C) 125(C) 126 (B) 127(D) 128 (D) 129(D) 130(C) 131(B) 132(B) 133 (D) 134 (C) 135(A) 136 (B)

INSTRUCCIONES (preguntas 137-158): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta que está MAS relacionada con las afirmaciones numeradas. Cada respuesta alfabttica puede ser seleccionada una, más de una, o ninguna vez. Preguntas 137-140

D

'

1

137. 138. 139. 140.

(A) Mycobacterium avium (B) Treponemapallidum (C) Rickettsia prowazekii (D) Mycopkzsma pneumoniae Es un parásito intracelular obligado Se encuentra principalmente en el suelo No tiene pared celular Es un bacilo ácido-alcohol resistente

Preguntas 141-143 (A) Borrelia burgdorfLn (B) Helicobacterpylori (C) Pasteurelkz multocida (D) Brucelkz melitensis 141. Úlcera ptptica en un vendedor de 45 años 142. Celulitis de la mano desputs de una mordedura de gato 143. Exantema migratorio de la piel seguido de artritis en un niño de 6 años tras un viaje a un camping Preguntas 144- 147 (A) Corynebacterium dyphteriae (B) Listeria monocytogenes (C) Bacilh anthracis (D) . , Clostridium botulinum 144. Causa lesiones en la piel y neumonía severa 145. Causa ~arálisisflácida 146. Es necesaria la lisogenia por un profago para producir la toxina que inhibe la sfntesis proteica

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1 PARTE X

147. Causa meningitis en neonatos e inmunodeprimidos

154. Está asociado con la fiebre reumdtica

(A) Ercherichia cofi ( B ) IUebsiellapneumoniac (C) Salmonella enteritidiiz (D) fiotm mirabifis 148. Frecuentemente está implicado en infecciones nosocomides y es una importante causa de neumonía común en adultos 149. Es la causa más común de infecciones del tracto urinario 150. Patogenia asociada principalmente a infecciones del tracto urinario; produce ureasa

(A) BactmidesfMgfiiz ( B ) Haemophifw infuenzae (C) PsnuiOmonas aeruginosa ( D ) Chkzmydophkzpneumoniac

(A) Stapbylococcw aureus (B) Shcptococcw pyogenes (C) Entmcoccw facalis (D) Streptococcw penumoniae 151. Crece en cloruro de sodio 6.5% 152. Es soluble en la bilis 153. Produce enterotoxina

155. Bacilo gramnegacivo cocobacilar que es una causa importante de meningitis en niños 156. Bacilo gramnegativo oxidasa negativo que es una causa importante de infecciones de las heridas y quemaduras 157. Causa neumonía atípica en adultos inmunocompetentes 158. Bacilo gramnegativo anaerobio que es una irnportante causa de perítonitis Respuestas (preguntas 137-158) 137(C) 138(A) 139(D) 140 (A) 141(B)

142(C) 143(A) 144(C) 145 (D) 146(A)

147(B) 148(B) 149(A) 150 (D)

151(C) 152(D) 153(A) 154 (B)

155(B) 156(C) 157(D) 158 (A)

Virología básica INSTRUCCIONES (preguntas 159-192): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta MAS correcta en cada pregunta. 159. Los virus entran en las células por adsorción a lugares especificas en la membrana externa de las ctlulas. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre este proceso es correcta EXCEPTO: (A) La interacción determina los órganos diana específicos para la infección (B) La interacción determina si el genoma purificado de un virus es infeccioso (C) La interacción puede prevenirse mediante anticuerpos neutrilizantis (D) Si los sitios están ocupados, se produce interferencia con la infección virica 160. Muchos virus maduran Dor eemación a través de la membrana externa de la' ctlza hospedadora. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre estos virus es correcta EXCEPTO: (A) Algunos de estos virus causan la formación de ctl~lasgigantes rnultinucleadas (B) Algunos antigenos viricos nuevos aparecen en la superficie de la célula hospedadora (C) Algunos de estos virus contienen lipidos de la célula hospedadora

(D) Algunos de estos virus no tienen envoltura 161. El análisis bioquimico de un virus revela que el genoma está formado por ocho segmentos de RNA de cadena sencilla y de diferentes tamaños, cada uno es complementario al mRNA virico en las c4lulas infectadas. ¿Cuál de las siguientes &rmaciones es IMPROBABLE que sea correcta? (A) Cada segmento del genoma vírico codifica proteínas diferentes (B) La particula virica contiene una enzima codificada por el virus que puede copiar el genoma en su complementario (C) El RNA purificado extraído de las particulas viricas es infeccioso (D) El virus puede sufrir recombinación con alta frecuencia mediante el reordenamiento de sus segmentos de RNA 162. ¿La latencia es un resultado particularmente característico de cuál de los siguientes grupos de virus? (A) Poliovirus (B) Herpesvirus (C) Rinovirus (D) Virus de la gripe 163. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los serotipos viricos es correcta EXCEPTO:

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

(A) En los virus nucleocapsídicos desnudos, el ser o t i ~ onormalmente está determinado Dor las proteinas de la cápside externa (B) . , En los virus con envoltura, el seroti~onormalmente está determinado por las proteínas de la envoltura externa, especialmente las proteínas de las espiculas (C) Algunos virus presentan múltiples serotipos (D) Algunos virus tienen una polimerasa de RNA que determina el serotipo ,3164. La capacidad de un virus para producir enfermedad puede derivar de una variedad de mecanismos. ¿Cuál de los siguientes mecanismos es MENOS probable? (A) El efecto citopático en las dlulas infectadas (B) La transformación maligna de las ctlulas infectadas (C) La respuesta inmunitaria sobre los antígenos inducidos por el virus en la superficie de las cklulas infectadas 2 (D) La producción de una exotoxina que activa la adenilato ciclasa 165. ¿Cuál de las siguientes formas de inmunidad frente -a un virus sería MENOS probablemente de por vida? (A) Inmunidad pasiva (B) Inmunidad pasiva-activa (C) Inmunidad activa (D) Inmunidad celular 166. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los interferones es MENOS exacta? (A) Los interferones son proteinas que influyen en las defensas del hos~edadorde muchas maneras, una de ellas es la inducción de un estado antivírico. (B) Los interferones sólo se sintetizan por las d l u las infectadas por virus (C) Los interferones inhiben un amplio rango de virus, no sólo los virus que inducen el interferón (D) La síntesis de diversas enzimas del hospedador se ve inducida por el interferón en las ctlulas diana 167. Usted ha aislado un virus de las heces de un paciente con diarrea y observa que su genoma &tá formado por múltiples segmentos de RNA de doble cadena. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es IMPROBABLE que sea cierta? (A) Cada segmento de RNA codifica una proteína diferente (B) El virus codifica una polimerasa de RNA RNA-dependiente (C) El virión contiene una polimerasa de RNA (D) El genoma se integra en el cromosoma de la dlula hospedadora 168. Un bacteriófago temperado ha sido inducido de una cepa patógena nueva de EscheYichia coli que produce una toxina. ¿Cuál de los siguientes meca1

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1 547

nismos es el MAS convincente para mostrar que el fago codifica la toxina? (A) Llevar a cabo la conjugación de la cepa patógena con una cepa no patógena (B) Infectar a un animal de experimentación con el fago (C) Lisogenizar una cepa no patógena con el fago (D) Buscar elemento transponibles en el DNA del fago 169. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los retrovirus es correcta EXCEPTO: (A) La partícula vírica lleva una polimerasa de DNA RNA-dependiente codificada por el genoma virico (B) El genoma vírico consiste en tres segmentos de RNA de cadena doble (C) El virión tiene envoltura y entra en las dlulas por la interacción con receptores específicos de la célula hospedadora (D) Durante la infección, el virus sintetiza una copia de DNA de su RNA, y este DNA se integra de manera covalente en el DNA de la célula hospedadora 170. Por microscopía electrónica se ha visto que un stock de partículas víricas contiene 10"partículas/ mL, pero el análisis de caivas sólo revela lo5unidades formadotas de caivas/mL. La MEJOR interpretación de estos resultados es: (A) S610 una particula de cada 1000 es infecciosa (B) Se usó una línea celular no permisiva para el análisis de calvas (C) Hay varios tipos de virus presentes en el stock (D) El virus es un mutante sensible a la temperatura 171. Los mecanismos razonables para la persistencia virica en individuos infectados incluyen todos los siguientes EXCEPTO: (A) Generación de partículas defectivas interferentes (B) Inhibición de la síntesis del DNA del hospedador mediada por el virus (C) Integración de un provirus en el genoma del hospedador (D) Tolerancia del hospedador a los antígenos viriCOS

172. Cada una de las siguientes &rmaciones sobre las proteínas de superficie víricas es correcta EXCEPTO: (A) Inducen anticuerpos que neutralizan la infectividad del virus (B) Determinan la especificidad de especie de la interacción virus-ctlula (C) Participan en el transporte activo de nutrientes a travks de la envoltura membranosa del virus (D) Protegen el material genttico de las nucleasas 173. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre las vacunas viricas es correcta EXCEPTO:

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1

PARTE X

(A) En las vacunas vivas, atenuadas, el virus ha perdido su capacidad para causar enfermedad pero ha conservado su capacidad para inducir anticuerpos neutralizantes (B) En las vacunas vivas, atenuadas, la posibilidad de reversión a virulencia es preocupante (C) . Con las vacunas inactivadas. normalmente se induce inmunidad por IgA de las mucosas (D) . , Con las vacunas inactivadas. la inmunidad protectora se debe principalmente a la producción de IEG " La principal barrera para el control de las infecciones del tracto respiratorio superior por inmunización es (A) i,a pobre respuesta inmune local y sistémica frente a estos virus (B) El número y la diversidad antigénica de los virus (C) Los efectos secundarios de la vacuna (D) La incapacidad de los virus para crecer en cultivo celular La característica del genoma del virus de la gripe que M& contribuye a la variación antigénica del virus es (A) Un elevado contenido en G+C, que aumenta la unión de nucleoproteínas (B) Regiones con repeticiones inversas, que crean «extremos cohesivos* (C) Acido nucleico segrnentado (D) Bases metiladas únicas ¿Cuál es la MEJOR explicación para la acción selectiva del aciclovir (acicloguanosina) en las dlulas infectadas por el virus del herpes simple? (A) El aciclovir se une específicamente a los receptores del herpesvirus en la superficie celular IB) . , La fosfocinasa vírica fosforila el aciclovir más eficientemente de lo que lo hace la fosfocinasa celular (C) El aciclovir inhibe la polimerasa de RNA de la particula vírica (D) El aciclovir bloquea la proteína de la matriz del virus. im~idiendoDor lo tanto la entrada del virus'en 1: célula ' Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el interferón es correcta EXCEPTO: (A) El interferón inhibe el crecimiento tanto de los virus RNA como DNA (B) El interferón se induce por el RNA de cadena doble (C) El interferón producido por células de una especie actúa más eficientemente en las células de esta especie que en las céldas de otras especies (D) El interferón actúa impidiendo la entrada de los virus en la célula Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los virus que infectan seres humanos es correcta EXCEPTO:

(A) El ratio entre las partículas físicas y las partículas infecciosas es menor de uno (B) El ácido nucleico purificado de algunos virus es infeccioso, pero menos eficientemente que los viriones intactos (C) Algunos virus contienen envolturas lipoproteicas derivadas de la membrana ~lasmáticade la célula hospedadora (D) El ácido nucleico de algunos virus es DNA de cadena sencilla, y el de otros es RNA de cadena doble 179. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la estructura del virión es CORRECTA? (A) La mayoría de los virus adquieren las glicoproteínas de superficie mediante gemación a través de la membrana nuclear (B) Las nucleocápsides helicoidales se hallan principalmente en virus D N A (C) La simetría de las partículas víricas impide la incorporación de proteínas no estructurales, , como las enzima f (D) Los virus con envoltura usan una proteína de la matriz para mediar las interacciones entres las glicoproteínas víricas en la membrana plasmática y las proteínas estructurales en la nucleocápside 9 8 0 . Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los virus es correcta EXCEPTO: (A) Los virus sólo pueden pueden multiplicarse en el interior de las céldas (B) Las proteínas de la superficie de los virus rnedian la entrada del virus en las dlulas hospedadoras (C) Los anticuerpos neutralizantes se dirigen con. . tra las proteínas de la superficie del virus *(D) Los virus se multiplican por fisión binaria >181. Los virus son parásitos intracelulares obligados. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre este hecho es correcta EXCEPTO: (A) Los virus no pueden producir energía hera de las células (B) Los virus no pueden sintetizar proteínas fuera de las células . i C ) Los virus deben degradar el DNA de la célula hospedadora para obtener nucleótidos (D) . , Los virus con envoltura reauieren la mernbrana de la célula hospedadora para obtener sus envolturas 182. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la lisoeenia es correcta EXCEPTO: " 2 ( A ) Los genes víricos se replican independientemente de los genes bacterianos (B) Los genes víricos responsables de la lisis están reprimidos (C) El DNA vírico se integra en el DNA bacteriano (D) Algunos bacteriófagos lisogénicos codifican toxinas que causan enfermedad en los seres humanos

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

'A183. Cada uno de los siguientes virus posee una membrana externa lipoproteica EXCEPTO: (A) V i de la varicela-&ter ' (B) Papilomavirus (C) Virus de la gripe (D) Virus de la inmunodeficienciahumana 184. ¿Cuál de los siguientes virus posee un genoma de RNA de cadena sencilla que es infeccioso cuando se purifica? (A) Virus de la gripe (B) Rotavirus (C) .Virus del sarampión (D) Poliovirus -$85. Cada uno de los siguientes virus posee una polimerasa de RNA en el virión EXCEPTO: +(A) Virus de la hepatitis A (B) Virus de la viruela (C) Virus de la parotiditis (D) Rotavirus 4186. Cada uno de los siguientes virus posee una polimerasa de DNA en el virión EXCEPTO: (A) Virus de la inmunodeficienciahumana (B) Virus linfotrópico humano de células T %c) Virus de Epstein-Barr (D) Virus de la hepatitis B 187. Cada uno de los siguientes virus posee un ácido nudeico de cadena doble como genoma EXCEPTO: M)Coxsackievirus (B) Virus del herpes simple (C) Rotavirus (D) Adenovirus 188. Viroides (A) Son virus defectivos que carecen de DNA codificante para la proteina de la matriz (B) Consisten en RNA sin una capa externa proteica o lipoproteica (C) Causan tumores en animaies de experimentación (D) Requieren una polimerasa de RNA en la particula para que se produzca la replicación 189. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus del sarampión y de la rubdola es correcta EXCEPTO: (A) Son virus RNA con envoltura (B) Sus viriones contienen una polimerasa de RNA (C) Tienen un único tipo antigenico (D) Se transmiten por aerosoles respiratorios 190. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de la gripe y el virus de la rabia es correcta

.

S.,.?

EXCEPTO: (A) Son virus RNA con envoltura (B) Sus viriones contienen una polimerasa de RNA (C) La vacuna inactivada está disponible para arnbos virus (D) Cada uno tiene un único tipo antigdnico

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191. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el poliovirus y los rinovirus es correcta EXCEPTO: (A) Son virus RNA sin envoltura (B) Tienen múltiples tipos antigdnicos (C) Sus viriones contienen una polimerasa de RNA (D) No integran su genoma en el DNA de la c4lula hospedadora 192. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es correcta EXCEPTO: (A) El VIH es un virus RNA con envoltura (B) El virión contiene una polimerasa de DNA RNA-dependiente (C) Una copia DNA del genoma del VIH se integra en el DNA de la cklula hospedadora (D) El aciclovir inhibe la multiplicación del VIH Respuestas (preguntas 159- 192). 159 (B) 160 (D) 161 (C) 162 (B) 163(D) 164 (D) 165 (A)

166 (B) 167 (D) 168 (C) 169 (B) 170(A) 171 (B) 172 (C)

173 (C) 174 (B) 175 (C) 176 (B) 177(D) 178 (A) 179 (D)

180 (D) 181 (C) 182 (A) 183 (B) 184(D) 185 (A) 186 (C)

187 (A) 188 (B) 189 (B) 190 (D) 191(C) 192 (DI

INSTRUCCIONES (preguntas 193-2 11): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta que está MAS relacionada con las afirmaciones numeradas. Cada respuesta alfabdtica puede ser seleccionada una, más de una, o ninguna va. Preguntas 193- 196

193. 194. 195. 196.

(A) Virus DNA con envoltura (B) Virus DNA sin envoltura (C) Virus RNA con envoltura (D) Virus RNA sin envoltura (E) Viroides Virus del herpes simple Virus linfotrópico humano de cdlulas T Papilomavirus humano Rotavirus

Preguntas 197-201

197. 198. 199. 200. 20 1.

(A) Unión y penetración del virión (B) Sintesis del mRNA vírico (C) Sintesis de proteinas víricas (D) Sintesis del genoma DNA vírico (E) Ensamblaje y liberación de los virus progenie Principal sitio de acción del acidovir Principal sitio de acción de la amantadina Función de la polimerasa del virión del virus de la gripe Principal sitio de acción de los anticuerpos antiviricos Paso en el que se produce la gemación

550

1 PARTEX

Preguntas 202-206

(A) Poliovirus (B) Virus de Epstein-Barr (C) Agente de la encefdopatla espongiforme ovina y el kuru (D) Virus de la hepatitis B (E) Virus sincitid respiratorio 202. Parte del genoma DNA es sintetizado por la polimerasa del virión

violeta 205. Causa infecciones latentes de las células B 206. Lleva una proteina de fusión en la superficie de la envoltura del virión

P-tas

(C) Virus de la hepatitis C (D) Virus de la hepatitis D 207. Virus DNA con envoltura que se transmite por sangre 208. Virus RNA con envoltura que presenta un aa geno de superficie de otro virus 209. Virus RNA con envoltura que es la causa más mún de la hepatitis no-A no-B 210. virus RNA sin envoltura que se transmite por'

195 (B) 196 (D)

199 (B) 200 (A)

203 (A) 204 (C)

207 (B) 208 (D)

21 1 (B))

207-21 1 (A) Virus de la hepatitis A (B) Virus de la hepatitis B

INSTRUCCIONES (preguntas 21%275)r Seltccfone

UNA letra ue se corresponda con la respuesta MAS mr m ~ a e n ppngunta.

(D) Un adulto no inmunizado que viaje a subdesarrollados deberia recibir la vacu activada

212. ~Cudde los siguientes resultados cs A+f& eomdn tras una i n k i ó n primaria par el v h del herpes simple? (A) Erracii&ón completa d d &us y de las dlulas infkmdas por el vi^^ (E!) V i ashtomAtica persistente (C) Establecimiento de una hkcción k n t e (D)aficro citopático persistente ea. dlulas in-

vacuna inactivada (B) Administración oral de globulinas inm

1

(C)La vacuna viva, atenuada, contiene los tres sed p o s del poliovinis

(C) La vacuna induce anticuerpos que prMe la diseminación del virus neutralizándolo rante el estado virkmico

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

(D) . , La incidencia tanto de la rubkola infantil como del sindrome congknito de la rubkola ha disminuido significativamente desde el advenimiento de la vacuna 218. Cada una de las siguientes afirmaciones respecto a la vacuna de la rabia para uso en seres humanos es correcta EXCEPTO: (A) La vacuna contiene virus de la rabia vivo, atenuado (B) Si su paciente es mordido por un animal salvaje, como una mofeta, deberia administrársele la vacuna de la rabia (C) Cuando se usa la vacuna para la profilaxis postexposición deberian administrarse tambien las globulinas inmunes de la rabia (D) El virus de la vacuna se obtiene en cultivos celulares humanos, disminuyendo asi el riesgo de encefalomielitis alérgica 219. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la gripe es correcta EXCEPTO: (A) Las principales epidemias de la enfermedad están causadas por virus de la gripe A más que por virus de la gripe B y C (B) Las Fuentes más probables de nuevos antigenos para los virus de la gripe A son los virus que causan la gripe en animales (C) Se observan grandes cambios antigénicos en las proteínas de la superficie, principalmente en los virus de la gripe A más que en los virus de la g r i ~ B e vz C (D) Los cambios antigénicos que se producen en el cambio antigénico se deben al reordenamiento de múltiples segmentos del genoma del virus de la e r i ~ e 220. Cada una de las s&u;entes afirmaciones sobre la prevención y el tratamiento de la gripe es correcta EXCEPTO: (A) Al igual que con todas las vacunas vivas, la vacuna de la gripe no debería administrarse a muieres embarazadas (B) Se ;ecomiendan dosis de recuerdo de la vacuna porque la duración de la inmunidad es de sólo un año (C) La amantadina es un fármaco profiláctico efectivo sólo contra los virus de la gripe A (D) El principal antigeno de la vacuna es la hernaglutinina 4121.Un oiao de 6 mera desazrak rar psistenrey f~e\re. 73 examen Wsico y l o s r a y o s 3 su6eren neumonia. ¿Cuál de los siguientes microorganismos es MENOS probable que cause la infección? (A) Virus sincitial respiratorio (B) Adenovirus (C) Virus parainfluenza (D) Rotavirus 222. Un hombre de 45 años h e atacado por un lince y mordido repetidamente en la cara y el cuello. El animal Fue muerto de un disparo por un compa0

223.

ñero v llevado a las autoridades d e la Sanidad Pública. Una vez decide inmunizar contra el virus de la rabia, ¿cómo procederla? (A) Usando s61o suero hiperinmune (B) . , Usando s6lo inmunización activa (C) Usando suero hiperinmune e inmunización activa (D) Usando inmunización activa seguida de suero hi~erinmunesi no se obtienen titulos de anticuerpo adecuados en el suero del paciente Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la parotiditis es correcta EXCEPTO: (A) El virus de la parotiditis es un paramyxovirus y por lo tanto tiene un genoma de RNA de cadena sencilla (B) La meningitis es una complicación reconocida de la parotiditis (C) La orquitis por parotiditis en niños antes de la pubertad a menudo causa esterilidad (D) Durante la parotiditis, el virus se disemina a través de la sangre (viremia) a varios órganos internos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus sincitial respiratorio (VSR) es correcta EXCEPTO: (A) El VSR tiene un genoma RNA de cadena sencilla (B) El VSR induce la formación de células gigantes multinucleadas (C) El VSR causa neumonfa, principalmente en niños (D) Las infecciones por el VSR pueden tratarse eficientemente con aciclovir El ~ r i n c i ~ reservorio al de las variantes de cambio antigknico del virus de la gripe parece ser (A) Personas en comunidades aisladas como el Artico (B) Animales, especificamente cerdos, caballos y aves (C) El suelo, especialmente en los trópicos (D) Aguas residuales ¿El papel de un agente infeccioso en la patogenia del kuru Fue MEJOR demostrado por cuál de las siguientes observaciones? (A) Se observó un aumento de 16 veces en el titulo de anticuerpos contra el agente (B) El genoma virico se aisló de las neuronas in~

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0

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fecush '(C) l a s microFotogrJías electrónicas de los cerebros de los individuos infectados demostraron estructuras intracelulares similares a las nucleocápsides de los paramyxovirus (D) La enfermedad se transmitió de forma seriada en animales de experimentación 227. Un hombre d e 65 años con leucemia linfática crónica desarrolla un deterioro progresivo de la función mental y neuromuscular. La autopsia del cerebro muestra oligodendrocitos agrandados cuyo

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1 PARTEX núcleo contiene particulas viricas icosaédricas, sin envoltura. El diagnóstico MAS probables es: (A) Encefalitis por herpes (B) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (C) Panencefalitis esclerosante subaguda (D) Leucoencefalopatia multifocal progresiva (E) Rabia Un hombre de 20 años de edad, que durante muchos años ha recibido diariamente invecciones de la hormona del crecimiento preparada de glándulas ~ituitariashumanas. desarrolla ataxia. mala Dronunciación, y demencia. La autopsia del cerebro muestra una amplia degeneración neuronal, una apariencia esponjosa debida a las muchas vacuolas entre las dlulas. sin inflamación, v sin evidencias de ~articulas virkas. Ratones inilctados con tejido Lrebral homogeneizado desarrollan una enfermedad similar G meses despuh. El diagnóstico MAS probables es (A) Encefalitis por herpes (B) Enfermedad de Creunfeldt-Jakob (C) Panencefalitis esclerosante subaguda (D) Leucoencefalopatia multifocal progresiva (E) Rabia Una mujer de 24 años ha tenido fiebre y dolor de garganta durante la última semana. El examen fisic0 muestra faringitis moderadamente severa y linfoadenopatia cervical bilateral. ¿Cuál de los siguientes virus es MENOS probable que cause este . cuadro? (A) Virus de la varicela-zóster (B) Adenovirus (C) Coxsackievirus (D) Virus de Epstein-Bar La encefalopatia espongiforme ovina y el kuru poseen todas las caracteristicas siguientes EXCEPTO: (A) Un .- cuadro histológico de encefalopatia espongitorme (B) Transmisibilidad a animales asociada con un largo periodo de incubación (C) Deterioro lentamente progresivo de la función cerebral (D) Inclusiones intranucleares prominentes en los oligodendrocitos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la panencefalitis esclerosante subaguda es correcta EXCEPTO: (A) La inmunodepresión es un factor de predisposición frecuente (B) En las células infectadas se encuentran agregados de nucleodpsides helicoidales (C) En el liquido cefalorraquideo se detecta un titulo de anticuerpos contra el virus del saram~ i ó elevado n (D) Se produce un deterioro lentamente progresivo de la función cerebral La enfermedad virica lenta que MAS claramente tiene la inmunodepresión como un factor importante en su patogenia es

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(A) La leucoencefalopatfa multifocal progresiva (B) La panencefalitis esclerosante subaguda (C) La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (D) La encefalopatia espongiforme ovina Un hombre de 30 años desarrolla fiebre e ictericia. Consulta a un mkdico, que encuentra que la prueba sanguinea para el antigeno HBs y los anticuerpos anti-HBs son negativos. .Cuál de las siguientes pruebas adicionales es Mki útil para establecer que la hepatitis está efectivamente causada por el virus de la hepatitis B? (A) Antigeno HBe (B) Anticuerpos anti-HBc (C) Anticuerpos anti-HBe (D) Antigeno delta ¿Cuál de las siguientes es la explicación M& razonable para la capacidad del virus de la hepatitis B de causar infección crónica? (A) La infección no induce la producción de anticuerpos (B) El hígado es un sitio «inmunológicamente escondido~ (C) El DNA virico puede persistir en las células hospedadoras (D) Muchos seres humanos son inmunológicamente tolerantes al antigeno HBs El cribado de rutina de la sangre para transfusiones en busca del antigeno HBs no ha eliminado el pro- j blema de las hepatitis postranshión. ¿Para cuál de los siguientes virus el cribado ha eliminado un gran número de casos de hepatitis postransfusión? (A) Virus de la hepatitis A (B) Virus de la hepatitis C (C) Citomegalovirus (D) Virus de Epstein-Barr Un hombre de 35 años adicto a las drogas intravenosas ha sido portador del antigeno HBs durante 10 años. De repente desarrolla una hepatitis Mminante y muere en 10 dias. ¿Cuál de las siguientes pruebas de laboratorio podría contribuir MAS ai diagnóstico? (A) Anticuerpos anti-HBs (B) Antigeno HBe (C) Anticuerpos anti-HBc (D) Anticuerpos anti-virus delta ' ¿Cuál de las siguientes es la MEJOR evidencia en la que se basa el diagnóstico decisivo de la enfermedad aguda de la parotiditis? (A) Una prueba cutánea positiva (B) Un aumento de 4 veces en el titulo de anticuerpos frente al antigeno de superficie de la parotiditis (C) Un historial de exposición a un niño con parotiditis (D) Orquitis en un hombre adulto joven El virus de la varicela zóster y el virus del herpes simple comparten muchas Caracteristicas. ¿Cuál de ! las siguientes característica N O es compartida?

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

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(A) Enfermedad inaparente, sólo manifestada por

(D) Una vacuna viva, atenuada, compuesta por los

la excreción del virus (B) Persistencia del virus latente tras la recuperación de la enfermedad aguda (C) Exantema vesicular (D) Genoma DNA lineal, de cadena doble El virus del herpes simple y el citomegalovirus companen muchas características. ¿Cuál de las siguientes características es MENOS probable que compartan? (A) Causa importante de morbilidad y mortalidad en recidn nacidos (B) Anomalías congdnitas debidas al paso trans~lacentario (C) Causa importante de enfermedad grave en individuos inmunodeprimidos (D) Infección leve o inaparente La erradicación de la viruela estuvo facilitada Dor diversas características del virus. ¿Cuál de las siguientes contribuyó MENOS a la erradicación? (A) Tiene un tipo antigdnico (B) La infección inaparente es rara (C) La administración de la vacuna viva induce inmunidad rdpidamente (D) Se multiplica en el citoplasma de las cdlulas infectadas ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la mononucleosis infecciosa es MAS precisa? (A) Se h d a n cdlulas gigantes multinucleadas en las lesiones (B) En la sangre perifdrica son abundantes los linfocito~T infectados (C) El aislamiento del virus es necesario para confirmar el diagnóstico (D) La mononucleosis infecciosa se transmite por el virus en la saliva ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el herpes genital es MENOS precisa? (A) El aciclovir reduce el número de episodios recurrentes erradicando las células infectadas latentemente (B) El herpes genital puede transmitirse en ausencia de lesiones aoarentes (C) En las lesiones se obsewan cdiuias gigantes multinucleadas con inclusiones intranucleares (D) Los episodios iniciales de la enfermedad son generalmente más severos que los episodios recurrentes La vacuna de la gripe en uso actualmente en los Estados Unidos es (Al , , Una vacuna inactivada consistente en viriones de la gripe tratados con formaldehído, que induce.principalmente anticuerpos contra la he. . maglutinina (B) Una vacuna viva, atenuada, poparada a partir de la variante del virus de la gripe equino (C) Una vacuna consistente en fragmentos peptídicos purificados de las glicoproteinas hemaglutinina y neuraminidasa

aislados actuales de la gripe A, B y C 244. ¿Cuál de los siguientes es el patógeno del tracto respiratorio inferior MAS común en los niños? (A) Virus sincitial respiratorio (B) Adenovirus (C) Rinovirus (D) Coxsackievirus \245. ¿Cuál de las siguientes infecciones es MENOS probable que estd causada por un adenovirus? (A) Conjuntivitis (B) Neumonía (C) Faringitis - :(D) Glomerulonefritis 246. Respecto al diagnóstico serológico de la mononucleosis infecciosa, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es CORRECTA? (A) Se forman anticuerpos heterófilos que reaccionan con la proteina de la cápside del virus de Epstein-Barr (B) Se forman anticuerpos heterófilos que reaccionan con glóbulos rojos de oveja o caballo (C) Se forman antigenos heterófilos que reaccionan con cepas 0 x 19 de Protruc (D) Se forman antigenos heterófilos tras la infección por el citomegalovirus 247. El virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) es diferente del VHS-2 en varias características. ¿Cuál de las siguientes es la afirmación MENOS precisa? (A) El VHS-I causa lesiones por encima del ombligo más frecuentemente que el VHS-2 (B) La infección por el VHS-1 no está asociada con tumores en seres humanos (C) El antisuero contra el VHS-1 neutraliza el VHS-1 mucho mds eficientemente que el VHS-2 (D) El VHS- 1 causa recurrencias frecuentes, mientras que la infección por el VHS-2 raramente recurre 248. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el gen src y la proteína src del virus del sarcoma de Rous es INCORRECTA? (A) El gen src codifica una proteína con actividad de factor de crecimiento epiddrmico (B) La proteína src cataliza la fosfotransferencia desde el ATP a residuos de tirosina de proteínas (C) La proteína src es necesaria para mantener la transformación neoplásica de las celulas infectadas (D) El gen vírico src deriva de un gen celular que se encuentra en todas las especies de vertebrados. 249. Cada una de las siguientes afirmaciones apoya la idea de que los protooncogenes celulares participan en la carcinogdnesis humana EXCEPTO: (A) El gen e-ablse reordena en el cromosoma Filadelfia en las leucemias mieloides y codifica una proteína con actividad cinasa de tirosinas

554 1 PARTEX

(B) El gen N-myc se amplifica hasta 100 veces en

(C) La inmunización frente a los flavivirus con.

muchos casos avanzados de neuroblastoma (C) El receptor del fictor de crecimiento derivado de plaquetas es una protefna transmembrana que presenta actividad cinasa de tirosinas (D) El gen c-Ha-ras está mutado en codones especfficos en varios tipos de cánceres humanos 250. Cada una de las siguientes ahrnaciones sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es correcta EXCEPTO: (A) Los análisis de anticuerpos son útiles para prevenir la transmisión del VIH a través de las transfusiones de sanere (B) Las infecciones opoFtunistas observadas en el SIDA son el resultado ~rinci~aimente de la pdrdida de inmunidad & d a r ' (C) La zidovudina (azidotimidina) inhibe la poiimerasa de DNA RNA-dependiente (D) La presencia de anticuerpos circulantes que neutraiizan el VIH es una evidencia de que un individuo está protegido frente a la enfermedad inducida por el VIH 251. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la meningitis vfrica y a la encefalitis vfrica es CO-

siste en suero hiperinmune más una vacunad< subunidades que contiene la glicoprotefna dt superficie (D) La vacuna del virus de la gripe contiene vinu inactivado que induce anticuerpos neuuaii zantes dirigidos contra la hemaglutinina Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el vi. rus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la hepatitis D (VHD) es correcta EXCEPTO: (A) El VHC es una causa importante de hepatitir postransfusión (B) El virus 6 es un virus dekctivo con un genoma RNA y una dpside formada por antfgeno da superficie de la hepatitis B (C) El VHD se transmite principalmente por )a vía fecai-oral (D) La personas infectadas mente se vqelven por VHC y están predispues tocelular Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el rus del sarampión es correct (A) El virus del sarampión tura con genoma RNA (B) Una de las complicac del sarampión es la encefáiitis (C) El sitio iniciai de la multiplicación del sarampión es el tracto resp rior, desde el que se disemina po piel (D) La i&cción latente por el virus del saram puede explicarse por la integración del p rus en el DNA de la célula hospedadora Cada una de las siguientes afirmaciones sob vacuna del sarampión es correcta EXCEPTO (A) La vacuna contiene virus vivo, atenuado (B) La vacuna no deberia administrarse jm otras vacunas víricas porque puede p interferencia (C) El virus de la vacuna sólo contiene un (D) La vacuna no deberla administrarse los 15 meses de vida porque los anuc de la madre pueden prevenir una res inmune Cada una de las siguientes afirmaciones r u b l a es correcta EXCEPTO: (A) Las anomaiías congbnitas se producen paimente cuando una mujer emb infecta durante el primer trimestre (B) Las mujeres que afirman no haber nunca la rubéola pueden, a pesar de el1 anticuerpos neutraiiites en su suero (C) . , En un nifio de G años. la rubéola es medad leve, autolimimda, con pocas caciones (D) El acidovir es efectivo en el tratami sfndrome congdnito de la rubéola ,

254.

255.

RRECTA? (A) El virus del herpes simple de tipo 2 es la principai causa de meningitis vírica

(B) El virus del herpes simple de tipo 1 es una causa importante de encefáiitis vfrica

(C) Los niveles de protefna en el líquido cefalorraquídeo están normaimente disminuidos en la meningitis vírica (D) El diagnóstico de la meningitis vfrica puede establecerse u t i h d o la Unción con unta china en las muestras de liquido cefdorraquídeo 1 ,$252. Cada una de las siguientes afirmaciones es correcta EXCEPTO: (A) Los coxsackievirus son enterovirus y pueden multiplicarse tanto en el tracto resp&atorio como gastrointestinai (B) Los virus de la gripe tienen múltiples serotipos basados en las protefnas hemaglutinina y neuraminidasa localizadas en la superficie de la envoltura (C) Los flavivirus son virus RNA con envoltura que se multiplican en animales, asf como en seres humanos QD) Los adenovirus son virus RNA con envoltura que son una causa importante de enfermedad de transmisión sexual 253. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la prevención de la enfermedad vfrica es CORRECTA? (A) La vacuna de adenovirus contiene fibras penton purificadas y normalmente se administra a niños junto con la vacuna de la polio (Bl . , La vacuna de los coxsackievirus contiene virus vivo que induce IgA, lo que impide la reinfección por serotipos hornólogos

256.

257.

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS

258. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la ra-

259.

260.

261.

262.

bia y el virus de la rabia es correcta EXCEPTO: (A) El virus tiene una envoltura lipoproteica y un genoma RNA de cadena sencilla (B) El virus presenta un único tipo antigénico (serotipo) (C) En los Estados Unidos, los perros son el reservorio más habitual (D) El periodo de incubación es normalmente largo (varias semanas) más que corto (varios días') Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los arbovirus es correcta EXCEPTO: (A) La patogenia del síndrome del shock hemorrágico del dengue se asocia con la respuesta anamnéstica heterotípica (B) Las aves salvajes son el reseworio de los virus de la encefalitis pero no del virus de la fiebre amarilla (C) Las garrapatas son el principal modo de transmisión tanto de los virus de la encefalitis como del virus de la fiebre amarilla (D) Existe una vacuna viva, atenuada, que previene eficientemente de la fiebre amarilla Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los rinovirus es correcta EXCEPTO: (A) Los rinovirus son picornavirus, es decir, virus pequeños, sin envoltura con un genoma RNA (B) Los rinovirus son una causa im~ortantede infecciones del tracto respiratorio inferior, especialmente en ~acientescon enfermedad ~ u l monar obstructiva crónica (C) Los rinovirus no infectan el tracto gastrointestinal porque son inactivados por el pH ácido en el estómago " (D) No hay vacuna contra los rinovirus porque tienen demasiados tipos antigénicos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus del herpes simple de tipo 2 (VHS-2) es correcta EXCEPTO: (A) . , La infección natural ~ o elr VHS-2 sólo confiere inmunidad parcial contra una segunda infección primaria (B) El VHS-2 causa lesiones vesicdares, tipicamente en el área genital (C) El VHS-2 puede causar alteraciones especificas del virus en la membrana celular, ~ r o d u ciendo la fusión celular y la formació;i'de c6Idas gigantes mdtinucleadas (D) Los episodios recurrentes debidos a la reactivación del VHS-2 latente son normalmente más graves que los episodios primarios Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de Epstein-Barr es correcta EXCEPTO: (A) Muchas infecciones son leves o inaparentes (B) Cuanto antes se adquiera la infección primaria en la vida, más probable es que se manifieste el cuadro tipico de mononucleosis infecciosa

263.

264.

'265.

2 266.

267.

1 555

(C) Los linfocitos infectados de forma latente persisten de forma regular tras un episodio agudo de infección (D) La infección confiere inmunidad contra segundos episodios de mononucleosis infecciosa Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los rotavirus es correcta EXCEPTO: (A) La vacuna del rotavirus contiene polimerasa de RNA recombinante como inmunógeno (B) Los rotaviurs son la principal causa de diarrea en niños (C) Los rotavirus se transmiten principalmente por la via fecal-oral (D) Los rotavirus pertenecen a la familia reovirus, que tiene un genoma de RNA de cadena doble, segmentado Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la antigenicidad del virus de la gripe A es correcta EXCEPTO: (A) Los cambios antigénicos, que representan grandes cambios en la antigenicidad, ocurren con poca frecuencia y se deben a la recombinación (reordenamiento) de los segmentos del genoma virico (B) Los cambios antigénicos afectan tanto a la hemaglutinina como a la neuraminidasa (C) Las epidemias a nivel mundial causadas por el virus de la gripe A se deben a los cambios antidnicos proteha implicada en la deriva antigénica es (D) ~ r i n c i ~ d m e nla t eribonucleo~roteinainterna Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los adenovirus es correcta EXCEPTO: (A) Los adenovirus están formados por un genoma DNA de cadena doble y una cápside sin envoltura (B) Los adenovirus causan tanto dolor de garganta como neumonia (C) Los adenovirus sólo tienen un tipo serológico (D) Los adenovirus están implicados como causa de tumores en animales Dero no en humanos Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la prevención de la enfermedad virica del tracto respiratorio es correcta EXCEPTO: (A) Para prevenir la enfermedad causada por adenovirus, en militares se utiliza una vacuna viva con recubrimiento gastrorresistente que causa una infección entérica asintomática (B) Para prevenir la enfermedad causada por el virus de la gripe A está disponible una vacuna inactivada para la población civil (C) No hay vacuna disponible contra el virus sincitial res~iratorio (D) Para la enfermedad causada por las rinovirus se utiliza una vacuna que contiene proteínas de la cápside purificadas Cada una de las siguientes afirmaciones respecto a la latencia de los herpesvirus es correcta EXCEPTO:

556

1

PARTE X

(A) Los estímulos exógenos pueden causar la reac-

268.

269.

tivación de la infección latente, con la inducción de enfermedad asintomática (B) Durante la latencia no se detectan anticuerpos antiviricos en el suero de los individuos infectados (C) Los episodios de reactivación del herpesvirus son más frecuentes y más graves en aquellos pacientes con una inmunidad celular deteriorada (D) Los virus pueden recuperarse de las células infectadas latentemente por cocultivo con células susceptibles Cada una de las siguientes afirmaciones sobre los rinovirus es correcta EXCEPTO: (A) Los rinovirus son una de las causas más frecuentes de resfriado común (B) Los rinovirus crecen mejor a 33 "C que a 37 "C; por lo tanto, tienden a causar enfermedad en el tracto respiratorio superior más que en el tracto respiratorio inferior (C) Los rinovirus son miembros de la familia picornavirus y, por lo tanto, se parecen a los poliovirus en su estructura y multiplicación (D) La inmunidad proporcionada por la vacuna del rinovirus es excelente porque sólo hay un serotipo ¿Cuál de las siguientes afkmaciones sobre la infección Dor ~olioviruses CORRECTA? (A) La infección congtnita del feto es una complicación im~ortante (B) El virus se multiplica extensamente en el tracto gastrointestinal. (C) Hay una prueba cutánea disponible para determinar la ex~osiciónDrevia ai virus (D) La amancadina es un agente preventivo eficaz Cada una de las siguientes afirmaciones sobre la fiebre amarilla es correcta EXCEPTO: (A) . , El virus de la fiebre amarilla se transmite Dor el mosquito Aedes aegypti en la forma urbana de la fiebre amarilla (B) La infección por el virus de la fiebre amarilla causa un daño significativo a los hepatocitos (C) Los primates no humanos de la jungla son el principal reseworio del virus de la fiebre amarilla (D) El aciclovir es un tratamiento efectivo para la fiebre amarilla ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la parotiditis es CORRECTA? (A) Aunque las glándula salivales son el sitio más evidente de infección, también pueden estar implicados los testiculos, los ovarios y el páncreas (B) Puesto que no hay vacuna contra la parotiditis, la inmunización pasiva es el único modo de prevenir la enfermedad (C) El diagnóstico de la parotiditis se realiza en el campo clinico porque el virus no puede crecer 1

'

O

I

270.

'-

271.

en cultivo celular y las pruebas serológicas son inexactas (D) Pueden producirse segundos episodios de parotiditis porque hay dos serotipos del virus y la ~rotecciónes es~ecíficade t i ~ o Muchos de los retrovirus oncogénicos tienen oncogenes estrechamente relacionados con los genes celulares normales, denominados protooncogenes. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a los protooncogenes es INCORRECTA? (A) Se han hallado diversos protooncogenes en una forma mutante en cánceres humanos que no presentan evidencias de una etiologia virica (B) Varios oncogenes víricos y sus protooncogenes progenitores codifican proteínas cinasa específicas para la tirosina (C) Algunos protooncogenes codifican factores de crecimiento celulares y receptores para los factores de crecimiento (D) Los protooncogenes están estrechamente ligados a los transposones hallados en las bacterias Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de la inmunodeficiencia humana es correcta

EXCEPTO: (A) La proteína CD-4 de la superficie de la célula T es el receptor del virus (B) Hay una apreciable diversidad antigénica en la glicoproteina de la envoltura del virus

(C) Uno de los genes víricos codifica una proteína que aumenta la actividad transcripcional del promotor virico (D) El principal problema del análisis de anticuerpos frente al virus es la reactividad cruzada con el virus del linfoma humano de células T de tipo 1 Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de la inmunodeficiencia humana es correcta EXCEPTO: (A) Los pacientes infectados por el VIH forman tipicamente anticuerpos tanto contra las glicoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41) como contra el antigeno interno específim de grupo (B) El VIH probablemente surgió como un virus endógeno de los seres humanos porque el DNA ~roviricodel VIH se encuentra en el DNA de ciertas células humanas normales (C) La transmisión del VIH se produce principalmente por la transferencia de sangre o semen en adultos, y los neonatos pueden infectarse en el momento del parto (D) La prueba de Western blot es más específica para la infección por el VIH de lo que lo es el ELISA 275. Cada una de las siguientes afirmaciones sobre el virus de la hepatitis A es correcta EXCEPTO: (A) El sitio inicial de multiplicación virica es el tracto gastrointestinal.

-

'

USMLE. PREGUNTAS PRACTICAS (B) El virus de la hepatitis A normalmente causa infección asintomática en nifios (C) El diagnóstico se realiza normalmente aislando el virus en cultivo celular (D) Se utiliza y globulina para prevenir la enfermedad en personas expuestas Respuestas (preguntas 2 12-275) 212(C) 213 (B) 214 (B) 2 15 (D) 216 (C) 217 (B) 218 (A) 219 (D) 220 (A) 221 (D) 222 (C) 223 (C) 224 (D)

225(B) 226 (D) 227 (D) 228 (B) 229 (A) 230 (D) 231 (A) 232 (A) 233 (B) 234 (C) 235 (B) 236 (D) 237 (B)

238(A) 239 (B) 240 (D) 24 1 (D) 242 (A) 243 (A) 244 (A) 245 (DI 246 (B) 247 (D) 248 (A) 249 (C) 250 (DI

251(B) 252 (DI 253 (DI 254 (C) 255 (DI 256 (B) 257 (DI 258 (C) 259 (C) 260 (B) 261 (D) 262 (B) 263 (A)

264(D) 265 (C) 266 (DI 267 (B) 268 (DI 269 (B) 270 (DI 271 (A) 272 (D) 273 (DI 274 (B) 275 (C)

280. 281. 282. 283. 284.

1 557

(C) Faringitis (D) Herpes (E) Panencefaiitis esclerosante subaguda Adenovirus Virus del sarampión %rus sincitial respiratorio Coxsackievirus Virus de la varicela zóster

Preguntas 285-289

285. 286. 287. 288. 289.

(A) Adenovirus (B) Virus parainfluenza (C) Rinovirus (D) Coxsackievirus (E) Virus de Epstein-Barr Causa miocarditis y pleurodinia Crece mejor a 33 OC que a 37 OC Causa tumores en roedores de laboratorio Causa laringitis en nifios pequefios Causa mononucleosis infecciosa

Preguntas 290-294 INSTRUCCIONES (preguntas 276-294): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta que está MAS relacionada con las afirmaciones numeradas. Cada respuesta aifabetica puede ser seleccionada una, más de una, o ninguna vez. Preguntas 276-279

290.

(A) Virus de la fiebre amarilla (B) Virus de la rabia ', (C) Rotavirus i (D) Virus de la rubdola (E) Rinovirus : 276. Diarrea 4 277. Ictericia 278. Anomalías congdnitas 279. EnceMitis

291. 292.

Preguntas 280-284 (A) Bronquiolitis (B) Meningitis

INSTRUCCIONES (preguntas 295-317): Seleccione UNA letra que se corresponda con la respuesta UÁS correcta en cada pregunta. 295. ¿Cuál de los siguientes hongos es UÁS probable que se encuentre en el interior de dlulas mononucleares fagociticas?

293. 294.

(A) Virus de la hepatitis C (B) Citomegalovirus (C) Papilomavirus humano (D) Virus dengue (E) Virus de la encefaíitis de St. Louis Está implicado como causa de carcinoma del cuello del útero Las aves sdvajes son un reservorio importante Es una causa importante de neumonía en pacientes inmunodeprimidos La sangre donada que contenga anticuerpos contra este virus RNA no deberfa usarse en transfusiones Causa una fiebre hemorrágica que puede poner en riesgo la vida

Respuestas (preguntas 276-294) 276 (C) 277 (A) 278 (D) 279 (B)

280 (C) 281 (E) 282 (A) 283 (B)

284 (D) 285 (DI 286 (C) 287 (A)

288 (B) 289 (E) 290 (C) 291 (E)

292 (B) 293 (A) 294 (DI

(A) Histoplasma capsukatum (B) Candida albicans (C) Ctyptococcur ncofnnans (D) SporotbtXw scbmcKii 296. Su paciente es una mujer con una secreción vaginal. Usted sospecha, desde el punto de vista clí-

558

1 PARTEX

nico, que puede ser causada por Candida abicans. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es MENOS correcm o apropiada? (A) Una tinción de Gram de la secreción deberia revelar levaduras en eemación (B) Un cultivo de la s e c k ó n en agar Sabouraud deberia ~roducirun micelo blanco con conidios reos (C) Para identificar el microorganismo deberia determinarse si se producen tubos germinales (D) Deberia preguntarle a la paciente si está tomando antibióticos 297. Usted ha realizado un diagnóstico ciínico de meningitis en una mujer inmunodeprimida de 50 años. La prueba de aglutinación en látex de iíquido cefalorraqddeo para el andgeno polisacárido capsular es positiva. De los siguientes microorganismos, ¿cuáles la causa M& probable? (A) Histoplasma c a p s u h m (B) Cryptococcus neofi+rm~ns (C) ArpqiUusfimigatw (D) Candida abicam -298. Los hongos a menudo colonizan lesiones no causadas por ellos. ¿Cuál de los siguientes hongos es MENOS probable que sea un colonizador? (A) AspqP34-f (B) Mucor (C) SporothrrX (D) Ca& 299. Su paciente se queja de una uerupción urticante, en su abdomen. Cuando la examina, usted descubre que la lesión es roja, circular, con un borde vesiculado y un área central.cicatrizante. Usted sospecha que padece tifia del cuerpo (ucorporisn). De las siguientes opciones, d procedimiento de laboratorio MASapropiado para realizar el diagnóstico es (A) Una preparación en hidróxido potásico de una muestra cutánea (B) Una tinción Giemsa para observar celulas multinuclmdas gigantes (C) Una tinción con anticuerpos fluorescentes del fluido vesicdar (D) Un aumento del orden de 4 veces en el título de anticuerpos contra el microd@smo %OO. Las siguientes afirmaciones en relación con Cryptococcus mofirmanr son correctas EXCEPTO: (A) Su hábitat natural es el suelo, especiaimente asociado con heces de palomas (B) La patogenia suele relacionarse principalmente con la producción de exotoxina A (C) Se encuentran levaduras en gemación en las lesiones (D) El pulmón suele ser el lugar inicial en el que se produce la infección 301. Una mujer que se ha pinchado el dedo al podar unas rosas desarrolla una pústula locai que progresa hacia una úlcera. A continuación aparecen

o trayecto hvarios nódulos a l r e d c d o ~ d el Mtiw. El agente c a d probable es (A) Cryptococcus moformans (B) Candida albicans (C) SpororhrLw schmckii (D) A s p q i h f i m i g a t w *302. Varios hongos están asociados con enfermedades en pacien& inmunodeprimidos. ¿Cuál de los dguientes hongos suele estar asociado con MENOR frecuencia? (A) Cryptococcus mofirmanr (B) Arp"grü~~jFrmigatus (C) MaLzssceiafirfirr (D) Especies de Mucor 4303. Se observan dlulas de hongos que se reproducen por gemación en los tejidos infectados de pacienr$ con (A) Candidosis, criptocowsis y esporotricosis (B) Micetoma, candidosis y mucormicosis (C) Tifia del cuerpo, tifia ungueal y tiha versicolor (D) Esporotricosis, micetoma y aspergilosis ) 304. La infección por un dermatófito suele estar asynrbacm'umdiphteriae, 127 Nciseria meningitidri, 1 17 del virus de la gripe, 266 Aflatoxinas, 334,348 Agammaglobulinemia de Bruton, 476, 477t Agar bacteriol6gico, 62, 64t azul de metilenouxina, 64t, 65,526 biliesculina, 1 13 Bordet-Gengou, 64t carbón-extracto de levadura, 64t chocolate, 64t más factores X y V, 64t de Entcrobacteriaceac, 130- 13 1 , 134rc, 134t hierro triple azúcar, 64t. 65, 132 Uwenstein-Jensen, 64t MacConkey, 64t manitol sal, 108 sangre, 62,64t Skirrow, 65 telurito, 64t, 128 Thayer-Martin, 64t urea, 133 yema de huevo, 64t con campo eltctrico, 449450,452f difusión doble, 449,450f; 45 1f dihisión simple. 449 precipitación en, 449450,450f Sabouraud, 343 verde tornasolado de Eccherichia coíi sobre, 136 Agentes similares a virus, 192-193 transductores para oncogtnes, 305 retrovirus como, 305 Aglutinación de lectina, en la transformación maiigna, 304 A p b a c k u m , tumores causados por, 1 1

A%u?

potable contaminada, 36t infecciones de gusanos, 38 1 salada y cálida, como nscrvorio de entcrmedadesbaaerianas, 376 140 Albendazol para infecciones por cestodos, 372t por nematodos, 383t, 392 para Toxocara, 383t

Albuterol, para aliviar el asma, 461 Alcaligms, 130n, 183, 184t hcalis, para esterilizaci61-11 desinfecci6n, 98 Alcohol, para esterilización 1 desinfecci6n, 97 Alcoholismo hepatitis C y carcinoma hepatocelular con, 294 Alergia ai l i t a , 458 Alfavirus, 215,297,298~ Aloantígcnos, grupo sanguíneo ABO, 454 Aloinjerto, 440 fetal, 44 1 reacción, 440 acelerada, 440 aguda, 440 cClulasT en, 415,440 crónica, 440 hiperaguda, 440 inmunosupresión y, 440,442 primaria, 440 rechazo, %O upificación de HLA para, 440-442 Alotipos. de inmunoglobulinas, 429 Alveolitis altrgica, 463 Amamantar, 220t Amanitina, 334 Amantadina, 234 efectos secundarios, 234 estructura, 235t mecanismo de acción, 234 para la quimioprofdaxias, 239t resistencia a, 240 para el virus de la gripe A, 234,266t Amastigotos Lcishmunia. 366,367 T anosoma, 363,364,364f Am yomma, 185 Amebas, 351.351f Acanthanweba, 369 Entamoeba, 352-355 N q h i i z , 369 Amebiasis, 352-355 Ameboma, 353 Amikacina actividad clinica, 75t de utilidad, 75t para la infección por Psnrdomonas, 147 Amiloide, en tejido cerebral, 195 Aminofilina, p a n el aiivio del asma, 46 1 Arninoglu&ido(s), 74,75f actividad clínica, 75t carbenicilina y, 72t estructura, 75f para la infección por Bacteroidcrfigik, 147- 148 por CampylobacterintcstiMCis, 143 por Enterobacteriaceae, 132 por Ercherichia cok 136 por estreptococos. 1 14

a

por k2bsieUz-Entembacw-SerraM,

144 por htrus-providencia-Morganeh,

147 por Psdmonas, 72t, 147 por Stap&xococn*r tpidmnidlr, 109 inhibición de la sintesis proteica, 74t limitaciones, 74 mecanismo de acción,70t, 74,74,74t en la politerapia antituberculosa, 74,

163 resistencia a, 1 14. 147 mecanismos de, 84t mediada por el factor R. 85-86,

86J 86t mediada por plásmidos, 85-86 microorganismos que presentan,

85t ticarcilina y, 72t Amniocentesis, para la detección del virus de la rubéola, 274 Amoxicilina, 72t contra bacilos gramnegativos, 71 para la enfermedad de Lyme aguda,

172t para la profilaxis de la endocarditis,

114 para las úlceras por HeIicobactm pylori, 143 Amoxicilina-ácido clavulánico, para la infección por Stapbylococcus aumrr, 7 1 Ampicilina, 72t contra bacilos gramncgativos, 71 gentamicina y, 129 para la infección por Ercherichia cok, 136 por estreptococos, 114 por Wmoneh, 138 para Lis&& monocytogenes, 129 para quimioprofilaxis, 8 1 t, 1 14 resistencia de htrus-ProuidrnciaMorganeíkz a, 145 Amplificación, oncogenes y, 306 Ampollas febriles, 249, 25 1 Amprenavir, 235t Anaerobio(s), 17 facultativo, 17, 103t como flora normal, 27t, 28 obligado, 17, 103t Anafilatoxina, 444,446 en reacciones de transfusión, 456 Anafilaxis cutánea pasiva, 461 sisttmica, 458 Análisis directo de inmunofluorescencia, 45 1,

452f inmunoblot recombinante (RIBA), para la hepatitis C , 294 de inmunofluorescencia, 67.45 1, 4525 VCme tambihr Pruebas con anticuerpos fluorescentes indireaa, 45 1

de la luciferasa, 162 en placa, 218 de protección en ratones, 125, 525 de sondas de DNA para Blastomyces, 243 para Chhmyáia tmchomatis, 179 para Coccidioiaks, 335 para Cryptococcus, 335 pata Hhplarma, 335,343 para infecciones fingicas, 335 para infecciones gonocócicas, 120 pata Mycobactm'um tuberculosis,

162 para el virus del herpes simple, 252 Wcstern bht, 454,454f para la identificación de virus

HTLV, 278 VIH, 324 Ancylostoma, 383t, 392 brazikense, 392,522r caninum, 392, 522r ciclo de vida, 384t duo&, 385J 518r. VCme también Gusanos, uncinarias características, 5 18r hembra adulta, 385f huevo, 386f transmisión, 383t larva filatiforme, 387 pruebas diagnósticas, 387 Anemia aplhica, inducida por el parvovirus B 19,2 13,262,263 en la difilobotriasis, 374-376 falciforme infección por el parvovirus B19 y, 213,

262,263 por SaImoneh y, 60, 137 por Strrptococcuspneumoniacy,

115 osteomielitis en, 60, 137, 526 resistencia a la malatia en, 359 susceptibilidad a la infección en,

57t, 58,60, 115,136 hemolitica, 462,468t, 471 en las infecciones por los uncinatias,

387 en el Kala-azar, 366 megaloblástica, 374-376 neonatal, 456 perniciosa, 468t en el sindrome hemolitico-urtmico,

136 Anergia, 4 1 1,466,467f clonal, 466,467f Aneurisma abrrico, 60, 136 Salmoneika, 136 como sitios de abscesos metastásicos,

136 Anfotericina B, 332 para la aspergilosis, 348 para la candidosis, 346

para la coccidioidomicosis, 342,

511r para la criptococosis, 348 estructura, 79f flucitosina con, 78,348 para la histoplasmosis, 343 para la infección por Fusarium solani, 349 por Nacgkria, 369 por PeniciUium mam&i, 349 mecanismo de acción, 70t, 79 para la mucormicosis, 349 nefrotoxicidad, 79 toxicidad, 79 Angina de Vincent, 186 Angioedema deficiencia en el inhibidor de la estetasa C1 y, 446 hereditario, 477t, 478 en las reacciones de hipersensibilidad retardada, 459 Angiomatosis, bacilat, 183, 184 Angiostrongyh cantonensis, 392 Animal(es) bacilos &unnegativos de, 10 1 , 13 1 t,

154 Bruceh. 13 1 t Gampylobacter, 142 cáncer humano y, 309-3 1 1 domésticos, 37t. 39t, 142, 157, ( VCanse tambihr los animalrs espec$cos) como reservorio para Clostridium, 37t Ercherichia, 37t Lrr&, 37t Mycobacterium, 37t enfermedades lentas de, 316-317 Erchrrichia coli, 134 Fmnrisella, 13 1 t como hospedadores de la gripe, 265 infecciones bacterianas transmitidas por, 33,33t (VCanrc también íos animalcs cspecffios) infecciones víricas transmitidas por, 219,220t Pmtnrwikz, 13 1 t poxvitus en, 330-33 1 la rabia transmitida por, 247,275 Salmoneíkz, 136- 138 saivaje, 155 virus, 265 tumorales en. 31 1-3 12 Ymnia, 131t como zoonosis, 33 Anisakis, 383t. 393 cido de vida, 384t simpk, 393,522r Anisaquiasis, 383t, 393 Ano cáncer, papilomavh y, 262 prueba de la cinta adhesiva para el diagnóstico del oxihido, 386, 526

Anomalias congénims citomegdovim y, 254.524-526 caso dinico de, 524526 slfilis y, 172 v i m de la tubeola y, 274 Antibiótico(s). (V¿ame tumbiht los antibibticos cspccifieos) abuso y maluso, 88 actividad bactericida, 69,82 bacteriostática, 69,72t,82 amplio espectro, 69 antagonismo entre, 90,90f combinaciones, 89-92,90f concentración minima bactericida, 88,89f inhibitoria, 88,89f para Enterobacteriacae, 133 espectro restringido, 69 inactivación de klactamasa, 70,71f;

84,84t,87,89,105,109,148 interacciones, 90,90f antagonistas, 90 sinérgicas, 90 mecanismo de acción, 70t alteración de la membrana celular,

79-80 inhibición de la sfntesis de icidos nudeicos,

77-79 de la síntesis de la pated celular,

69-73 de la sintesis de proteinas, 72-77 p n n h dc sensibiidad,8&89,89f para quimioprofilaxis, 80-81, 81 t resistencia a, 84-90,132 bases no genéticas de, 88 bombas de resistencia multiMrmaco en. 846 85 exportación bacteriana de Mrmacos en, 84t,85 genktica de, 19,84-86 inactivación de &macos y, 84 mecanismos de, 84t,86-87 mediada por cromosomas, 85 plásmidos, 10,85-86 transposones, 22,86 moditicación de la diana del fármaco en, 84t permeabilidad y, 84,84t,87 sintesis de &idos nudeicos inhibida por, 77-79 Anticitocinas, factor transformador del crecimiento p, 423 y, hepatitis B, 265 Anticuetpo(s), 60,395J 425433. V¿m tambi¿n Inmunoglobulina(s) anticitoplasmade los neutrófdos, en la granulornatosis de Wegener,

472 antinudearcs, en el lupus eritematoso sistkmico, 472

bloqueantes, crecimiento tumoral y,

474 bloqueo, crecimiento tumoral y, 478 en el calostro / leche materna, 58,

40 1,403 capacidad cataiitica, 425,433 contra antígenos vúicos, 227-228 contra el VIH. 323 del core, hepatitis B. 290 diversidad, 430 en las enfermedades autoinmunes,

67 fetal, 40 1,403,426,435 fluorescente, 45 1. Viase tambih Pruebas con anucuerpos fluorescenrcs formación, 415417 Forssman, reacciones ccuzadas, 256 funciones, 425 en la identificación del antigeno,

67 en la inmunidad activa, 58 heterófilos, en la infección por el virus de Epstein-Barr, 256,523 hipermutación somitica y, 420 maduración de la &nidad, 420,434 monoclonales, 425 aplicaciones dlnicas, 427í.c,442t para la artritis reumatoide, 442t,

472 en el cáncer, 427rc,442t. 464j 475 en la citomettia de flujo, 437,454,

455f en la identificación del antígeno,

448 IgE, p.iel asma. 461 para la inmunosupresión asociada a los trasplantes, 430,442,442t producción, 425,426t.427f quimérico, 4 2 7 ~ en el recuento de ctlulas T,ctlulas B y subpoblacioncs, 437 neutralización de toxinas por, 394,

425 policlonales, 425 preformados, en la inmunidad pasiva, 228 producción, 4 154 17 de teacción c d a , en el sindrome de shock hemortágico, 301 en la síntesis de ozono, 433 slntesis, 435f Antígeno(s) A (grupo sanguíneo), 454456,455f;

456t asociados a tumores. 4 15.474 de la dpside vfrica (VCA),255 capsular (K),de Enterobaueriaceae,

130,133 protector, de la toxina del carbunco, 45 carcinoembrionario, 474

D, en la reacción Rh, 456 delta (6),295 adminisuaci6n, 434 asociado a tumores,474 cuantilicacibn, 448 dosificación, nita y periodicidad de, inmunogenicidad y, 403 dosis, 467 enfermedades autoinmunes y, 470 esttuctura, 467 grupo sanguineo D e , 359 independiente de las ctlulas T, 396,

415 interacciones de las ctlulas B, 411 múltiple, 434 particdado, 448 reacciones c~zadas,tolerancia y,

,

467 receptor, en la superficie de las céiulas T auxiliares, 396 reconocimiento, 395 virus de la gripe, 264 Duffy, en la malaria, 359 +manano. en A r p q i h s , 3 4 de los glóbulos rojos, teacciones antígcno-anticuerpo que implican, 454-457

H,131 de Enterobacteriaceac, 13 1 EcchrrKhia coü, 133 Skúmnek 136,138

gtupos sanguíneos A B O y, 455 e, hepatitis B, 265 independientesde las céiuiasT,

415 K de Enterobacteriaceae, 131, leucociticos humanos (HLA], 439f en enfermedada au 468469,472 tipificaci6n,440442,449t nudeat, v i m de Epstein-Barr, 0,lO.13 de Erchmchia coli, 133 de las Enterobaaeriaceac, 131r de 13otnrs, 145 de Salmoneka, 136 deShi &a, 139 de &o, 140 O (grupo sanguíneo), 45 455J 456t ~24,238,323 del HTLV, 277 del VIH,3 19f;323,324 p7, del VIH, 320t de la pated celular, 105,130 de reacción cruzada, 467 %(DI, 456-457 som4tico (O),1 3 1 de superficie céluia tumoral, 4 15 hepatitis B y, 289,28 T,307,307t de trasplante especifico da

I

3

3

v

vitus de la parotiditis, 270 de Y&niap&, 156 Vi (virukncia). 131 W, Ym'niapcsks, 156 Antihistaminas, para las reacciones anafilácticas, 461 Antimetabolitos, para las enfermedades autoinmunes, 473 Antioncogén, 306 Antisépticos, 97-98 Antitoxina(s), 41, 5 1. 128 botulinica, 95 diftérica, 94,128 Apendicitis, 28 Aplasia dmica (síndrome de DiGeorge), 476,477t APOBEC3G (enzima apolipoproteina B de edición del RNA), 226, 319,399~ Apoptosis, 228,405 en la deleción donai, 466 Ara-A. V¿mc Vidatabina Arabinogaiactano, inhibición por etambutol, 80 Arabinósido de adenina. V¿mc Vidarabina Arncbnia, 183, 184t Arbovitus, 297-301,506r-508r clasificación, 297,298t enfermedades en los Estados Unidos, 298-299, 298t fuera de los Estados Unidos, 300301,300t hospedadores terminales, 297 período de incubación exuínseco, 297 ARC (AIDS-rclatrd complac),323 Arcanobaetmum, 183, 184t heas urbanas fiebre amarilla en, 301 virus de la encefalitis de San Luis en, 299 Arena hidatidica, 375 Arenavitus, 2 14-217 características, 21 5t forma, 19 1f replicación,202t tamafio, 19 1f Arilsulfitasa, en las teacciones de hipersensibilidad inmediata (anafiiictica), 459 Arieona, 133t, 184t binsbawii, 183 Atroz, frito y redentado, W l u s c m transmitido por, 123 Artralgia en la enfermedad de Lyme, 174 del suero, 463 en la malaria, 360 Artritis, 107 caso dlniw, 524

en la enfirmedad de Lyme. 174,469t en la fiebre reumática, 113 gonocbcica, 524 en la hepatitis B, 265 en el lupus eritematoso sistémico, 472 parvovirus B 19 y, 263 reactiva. 47 1 reumatoide, 464,468t, 472 anticuerpos monodonales pan, 442t complemento en, 464 factores genkticos en, 472 séptica Neissrria gonmbocae, 1 19,524 Stapbbcoccus aumrs, 107 en el síndrome de Reiter, 472 Stap~bcoccus a u w p 107 qidmnidisy, 108 virus de la rubéola y, 274 Artmporas, 332,333f Ascariasis, 383t, 387 Ascaris, 383t cido de vida, 384t enfirmedades. V¿á.rc Ascariasis huevo, 386f lumbricoidrr, 387, 5 18r-520r hembra adulta, 385f Ascosporas, 332 Asma, 460t eosinofilia en, 421 interleucina 13 en, 423 tratamiento, 461 Aspergiloma. 309 Aspergilosis, 339t, 348 broncopulmonar aiktgica, 348 Arpngülw, 339,348 conidios, 334t cultivo, 349f fIavur, 348 fumigatus, 59t, 512r caracteristicas, 5 12r en la enfermedad grandomatosa crónica, 479 enfermedades, 5 12r hábitat, 334t hifas, 348,348f septadas, 348,348J 524 microconidios, 333f puetta de entrada, 334t transmisión, 348 Aspirina vara la artritis reumatoide, 472 para el lupus eritematoso sistkmico, 472 sindrome de Reye y, 253.266 Astrovirus, 328,329t Ataxia-telangiectasia, 478 Atazanivir, 235t A t e d e m i s , diabetes mellitus y, 58 Atopia, 460-462 Atovacuona, 354t Augmentine. V¿mc Amoxicilina

Autoclave, 99 Autoinfecllón, en la esmngiloidosis, 388 Autoinjerto, 440 Autotolerancia, 466 desarrollo, 405,408f Aves de corral contaminadas. 39t uansmisión de Campylobacm por, 142 SaImoncUa por, 37t, 136 Azatioprina para las enfermedades autoinmunes, -.para la prevención del rechazo del injerto, 442 Azidotimidina, 236-238 efectos secundarios, 238 en el embarazo, 239t estructura, 234f para la infección por el VIH, 238 mecanismo de acción,, 235t - para la quimioprofilaxis, 239t Azitromicina, 76,103 AZT. VkmcAzidotimidina Aztreonam estructura, 73f mecanismo de acción, 70t

Babnia cido de vida, etapas de importancia médica en, 370t mimti, 353t, 369,516r tmfozoítos en forma de ctuz d t e s a , 369 Babesiosis, 33,353t, 369 Bacilo(s) de Calmette-Guérin, vacuna, 94, 163,474 de Koch-Weeks, 186 espirales. V¿me Espiroquetas filamentosos, clasificación de. 25t forma de, 4,4$13 formadorcs de esporas, 103t clasificación de, 25t gramnegativos, 25t,72t, 131t, 184t, 487494r, 526 aerobios, 25t anaerobios, 25t, 130 dasificación de, 24,25t, 101 diarrea causada por, 130, 132t, 140,140t enfermedad relacionada con los aiimentos causada por, 37t exotoxinas de, 4 1 t factores de virulencia, 41t facultativos, 25t fermentadores, 130 de fuentes animales (bacterias zoonóticas), 101,102t, 130, 131t

de importancia médica, 25t infecciones causadas por, 131 t medios de agar para, 130-132, 134rc, 134t movilidad de, 131 no fermentadores, 130 relacionados con el tracto intestinal, 101, 13 1t, 132-148 antígenos de, 130 dasicación de, 25t del interior y del exterior, 132139 principalmente del interior, 139-143 S610 del exterior, 144-148 terapia antibiótica para, 133 con el tracto respiratorio. 101, 130, 131t, 149-153, 150t con el tracto urinario, 130, 131t, 132t sepsis por, 40t zoon6ticos, 25t, 39t, 101, 131t, 154-158 grampositivos, 25t, 72t, 121-129, 122t, 184t, 485r-488r dasificación de, 25t diarrea causada por, 132t, 140t enfermedad relacionada con los alimentos causada por, 37t exotoxinas de, 4 1 t, 42t factores de virulencia, 4 1 t formadores de esporas, 29,103, 103t, 121-127 de importancia médica, 25t no brmadores de esporas, 25t, 103, 1036 127-129 zoonosis, 39t no filamentosos. clasificación de, 25t no formadores de esporas, 103t clasificación de, 25t Ban'lluJ, 121-123 antbrnrls, 485r antIgeno capdar protector, 45,121 cápsula de ~glutamato,6, 121 características, 485r diagnóstico de laboratorio. 122 enfermedad, 121 esporas, 12,13t, 121 factor de videncia, 40t hábitat, 485r manifestaciones clínicas, 122 patogenia, 12 1- 122 prevención, 123 quimioprofilaxis, 123 tamafio, 5f toxina(& 42t, 44t, 45, 124t del edema, 45,121 letal, 45,121 transmisión, 39t, 12 1 , 124t tratamiento, 123 vacuna. 94,95t, 122t características importantes, 121 crmr~,123,485r

características, 48% diarrea, 37t exotoxina, 474t, 122t hábitat, 485r infección (intoxicaciones alimentarias), 122t, 123 enfermedades causadas por, 25t,12 1 , 122t esporas, 12, 13t, 122t exotoxinas, 122t morfología, 4f patogenia, 122t tinción de Gram, 102t Bacitracina, 73, 1 13 inhibición por Shvptococnrr jyogrncs, 1 10,526r mecanismo de acción, 70t Bacteria(s), 1 dcido-alcohol resistente. 7,25t adherencia, 33-35, 50. Vtasc tambiht Bacteria, adhesión adhesión, 12.14. V¿asetarnbitn Bacteria, adherencia anaerobia, 16-17, 101-104 características, 10 1- 103 catalasa en, 102 crecimiento, 102 facultativa, 17,101,103t como flora normal, 27t. 28 infección, 25t, 102-104 diagnóstico de laboratorio, 104 manifestaciones clínicas, 103 mixta, 103 tratamiento, 104 de interés médico, 2%. 103, 103t obligado, 17, 102, 103t superóxido dismutasa en, 16, 17, 102 cápsula, 5f;6t, 11,33 clasificación de, 25t colonización, 32 conjugación en, 20,20t, 23 diámetro, 2t encapsuladas, 11 fdrmacos antimicrobianos contra, 69-92 fermentación por, 17, 130, 132, 132t flageladas, 11 flexibles, pared delgada. V h e tarnbitn Espiroquetas gramnegativas bacilos, 25t, 131t, 487r-494r, 526 causantes de diarrea, 132t, 140. 140t clasificación de las, 24,25t, 10 1 dentro y fuera del tracto intestinal, 101, 130, 131t, 133139 de fuentes animales (bacterias zoonóticas), 101, 102t. 130, 131t Fuera del tracto intestinal, 100, 130, 1312 144-148

de importancia médica. 25t medios de agar para las, 130-131 , 134% 134t en el tracto intestinal. 100,130,131t, 139143 respiratorio, 100 cocos. 100, 102t, 117-120 de importancia médica, 25t grarnpositivas bacilos, 25t, 121-129, 122t, 485r487r formadores de esporas. 25t, 103, 103t, 121-126 de importancia médica, 25t no formadores de esporas, 25t, 103, 103t. 127-129 cocos, 100, 102t, 105-1 16, 526 no formadores de esporas, 103t hongos frente a, 2t, 333t material genético, 18 membrana celular, función de, alteración antimicrobiana de, 69-72,70t como parásitos facultativos, 31 pared celular, 4,5$6-7,7f resistencia química, 12 tiempo de duplicación, 16 Bacteriemia B a c i h antb&, 122 BactcroidrsjCagiiüs, 147 Carnpy~bbacterintcstinaíis, 142 Ncisseria nuningitidis, 1 18 SalrnoneUa, 136.138 Shvp~cocnrrpnnrrnoniar,1 1 5,116 Bacteriocinas, 1 1 Bacteriófigo ciclo Iítico, 205f CTX, 141 exotoxinas codificadas por, 43 intercambio de D N A lisogénico, 20,308 mutador, 19 replicación, 204,205f; 206f; 207, 207f cido lLogogtnico de, 20,204-206, 205f; 206f; 207f ciclo lltico de, 205f Bacteriuria, 65 B m i d e s , 25t, 28t. 102t, 131t, 147148 c o m h , 147 como flora normal, 26t. 27t &gilis, 101,147-148,491r bencilpenicilina contra, 72t cápsula poliicárida, 147 caracterisucas, 49 1r cultivo de absceso, 66 cultivo de herida, 66 enfermedades, 147 como flora normal, 27t, 28,28t, 29,147 hábitat, 491r requerimiento de oxígeno, 101,103t

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